СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-АМИНОЦЕФАЛОСПОРАНОВОЙКИСЛОТЫ Советский патент 1971 года по МПК C07D501/04 A61K31/545 C07D501/18 

Изобретение Относится к упрощению известного способа получения 7-аминоцефалоспорановой кислоты, который заключается в том, что производное цефалоспорина С общей формулы

Hal

Ig

У-СНЧСНгК-С К-р-/ ) ROoi Д/-СН,ОСОСНз

COOR где Y - аминогруппа, защищенная фталоильной, 2,4,6-тринитрофенильной группой, OR - эфирная группа, например бензилоксигруппа, подвергают обработке спиртом, например метанолом, полученный при этом эфир омыляют водой в присутствии кислого агента и выделяют известным способом целе.вой продукт. Предлагаемый способ получения 7-аминоцефалоспорановой кислоты заключается в том, что производное цефалоспорина С общей формулыY-CH-(CH2)3-C- N-r-Y J-NJ-CHjOCOCHj I ЖТ

где Y - аминогруппа, защищенная, наприМер, фталоильной, 2,4,6-тринитрофенильной, силильной группой.

5 OR - эфирная группа формулы

/R.

R

или -О-Sn-Rj

-O-Si-Ra R, R, где Ri, R2, Rs имеют одинаковое или различное значения - низший алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, аралкил, арил, Па1 - галоид, например, хлор, подвергают обработке спиртом, например, метанолом, полученный при этом эфир омыляют водой в кислой среде при рН. О-4, преимущественно при рН 2. Полученный продукт выделяют известным способом. Таким образом, предлагаемый способ отличается от известного тем, что в качестве исходного продукта применяют производное цефалоспорина С, имеющее станильную или силильную эфирную группу. Такое изменение не требует дополнительной стадии отщепления эфирной группы в 7-аминоцефалоспорановой кислоте и тем самым упрощает известный способ. Пример 1. 2,66 г (4,51 ммоль) N-фталоилцефалоспорина С, двойную натриевую соль (чистота 66%) замещают в колбе при пропускании азота 120 мл абсолютного метиленхлорида и вносят 1,39 мл (1,195 г, 11 жмоль} триметилхлорсилана. Реакционную смесь перемешивают при 40°С в течение 15 час в вибрационном смесителе, причем образуется суспензия мелкоразмельченного хлорида натрия в желтом растворе. Эту суспензию охлаждают путем продувки сухого азота до - 15°С и замещают 4,91 мг абсолютного пиридина. К реакционной массе немедленно добавляют 31,25 мг 10%-ного раствора фосфорпентахлорида в абсолютном метиленхлориде (3,125 г, 15 ммоль) так, чтобы температура не превышала - 10°С. Мутный раствор перемешивают при температуре от -10 до - 12°С в течение 30 мин, причем раствор постепенно окрашивается в темно-коричневый цвет. После охлаждения реакционной смеси до температуры ниже - 20°С быстро приливают 70 ЗЛА абсолютного метанола, перемешивают 30 M.UH при - 10°С и затем еще 1 час при 20°С. При этом вводят 10 мл 50%-ной муравьиной кислоты и 5 мл дистиллированной воды. Далее устанавливают величину рН до 2,0 путем добавления триэтиламина (примерно 1,2 мл}, перемешивают 45 мин при комнатной температуре выпадает 7-аминоцефалоспорановая кислота (7-АСА) и вносят еще примерно 6 мл триэтиламина до рН 3,5. Реакционную смесь выдерживают при низкой температуре 1,5 час. Основное количество 7-АСА выпадает в виде очень мелкого осадка. Осадок отфильтровывают, промывают основательно метанолом и метиленхлоридом и сушат. Продукт, имеющий слабо-кремовую окраску, не отличается по тонкослойной хроматограмме на силикагельных пластинах после их проявления тремя различными системами растворов (52А, 101В и 110) от подлинной 7-айиноцефалоспорановой кислоты. Полученный продукт без последующей очистки пригоден для ацилирования известным методом. Упаренный фильтрат содержит еще некоторое количество 7-АСА. Пример 2. 5,5 г (0,0072 моль) 72%-ного Ы,Ы-фталоилцефалоспорина С суспендируют в 150 жл абсолютного метиленхлорида и замещают при перемешивании и поглощении влаги с 4,1 г (0,02 моль) бистриметилсилилацетамида. Суспендированный продукг быстро растворяется, и через 15 мин при перемешивании и при 30-35°С получают светлый золотисто-желтый раствор. После охлаждения раствора до температуры - 20°С добавляют 16,14 мл пиридина (15,84 г, 0,20 моль и затем порциями - 104,2 мл 10%-ного раствора фосфорпентахлорида в абсолютном метилхлориде (10,42 г, 0,05 моль} для получения реакционной смеси. При этом следят за тем, чтобы температура не превышала - 10°С. Раствор перемешиваю 40 мин при температуре от - 10 до 13°С, причем он окрашивается в темно-коричневый цвет. Далее к реакционной массе приливают 100 мл абсолютного метанола и перемешивают 30 мин при температуре - 10°С, затем чистый красно-коричневый раствор нагревают на водяной бане до комнатной температуры и выдерживают 45 мин, после чего вносят 12 мл воды, и величину рП раствора устанавливают до 2,0 с помощью триэтиламина. Через 1,5 час перемешивания при комнатной температуре величину рП с помощью триэтиламина доводят до 3,4-3,5. Мутный раствор охлаждают в течение 30 мин на ледяной бане и фильтруют. Для удаления солей пиридина-аммония и триэтиламмония - осадок, имеющий слабожелтую окраску, тщательно промывают метанолом и метиленхлоридом. На фильтре остается достаточно много чистого 7-АСА (по тонкослойной хр омотограмме), который сушат в вакууме при комнатной температуре. Пример 3. 8,31 г 86%-кого цефалоспорина С (свободная кислота) в 700 мл абсолютного метиленхлорида замещают 9,67 мл (0,12 моль} абсолютного пиридина и 18,45 мл (0,146 моль) триметилхлорсилана. В течение нескольких минут появляется чистый светложелтый раствор, который через 2 час при температуре 30°С реагирует, как и в примере , с 21,74 мл (0,27 моль) абсолютного пиридина и 14,2 г (68 ммоль) фосфорпентахлорида. При хорошем охлаждении осторожно добавляют 250 мл абсолютного метанола. Реакционную смесь выдерживают 30 мин при температуре - 10°С и в течение 30 мин при 25°С, затем замещают 40 мл 25%-ного водного раствора муравьиной кислоты. Величина рН реакционной смеси сразу же увеличивается с помощью триэтиламина до 2,0, причем выделяется мелкоразмельченный осадок. Через 45 мин при комнатной температуре лутем дополнительной подачи триэтиламина (40,3 мл) доводят значение рН до 3,3. После 90 мин охлаждения на ледяной бане фильтруют прежде всего верхний слой почти светлого раствора. Оставшийся шламоподобный и окрашенный в коричневый цвет осадок можно затем отфильтровать на нутче. В результате многократной промывки метанолом, метиленхлоридом и эфиром получают продукт, имеющий светло-кремовую окраску, который в течение 2 час сушат в сильном вакууме: количество продукта 3,90 г. Из промытого метанолом раствора выделяют еще некоторое количество почти бесцветного 7-АСА. Пример 4. 3,28 г N-фталилцефалоспориа С взмучивают в 200 мл абсолютного метиенхлорида и замещают 1,59 мл абсолютного иридина. Первоначально клейкую массу ратворяют при перемешивании в вибросмеситее в течение примерно 10 мин. Образуется читый светло-желтый раствор. К раствору доавляют 2,59 мл триметилхлорсилана, и реакционную смесь выдерживают в течение 15 час при комнатной темнературе в атмосфере азота. Затем приливают 6,04 мл абсолютного пиридина и 39,3 мл 10%-ного раствора фосфорпентахлорида в абсолютном метиленхлориде при - 20°С и выдерживают 40 мин при температуре от - 12 до - 13°С. После охлаждения до температуры ниже - 20°С вносят 115 мл абсолютного метанола и выдерживают 30 мин при - 10°С и 1 час при комнатной температуре, причем получают золотисто-желтый раствор.

Далее вводят 10 мл 50%-ного водного раствора муравьиной кислоты, и величину рН с помощью 3,1 мл триэтиламина доводят примерно до 0,5-2,0, в результате чего начинает выпадать мелкий осадок. Раствор перемешивают 45 мин при комнатной температуре, устанавливают величину рН до 3,35, примерно 11 мл триэтиламина, причем образуется сильноразмельченный осадок. После перемешивания в течение 1,5 час при охлаждении до ледяной температуры раствор фильтруют через стеклянный фильтр нутча № 4. Светло-кремовый осадок промывают на нутче метиленхлоридом и эфиром и быстро сушат в вакуумном эксикаторе. Полученное таким образом вещество 7-АСА показывает в спекторе иУ:7. () в 0,1 н. МаНСОз, при стандарте 8500, что соответствует чистоте 98,3%. Выход 1,354 г 98,3%-ного продукта (88% от теории).

Пример 5. 2,57 г (4,1 моль) тринитрофенилцефалоспорина С (примерно 80%-ного) взмучивают в 200 мл абсолютного метиленхлорида и замещают 3,3 мл абсолютного пиридина и 5,44 мл триметилхлорсилана. Чистый, окрещенный в темно-оранжевый цвет раствор размешивают 2 час при 30°С, вносят 4,47 мл абсолютного пиридина, и раствор охлаждают до температуры ниже - . Далее приливают 29,1 мл 10%-ного раствора фосфорпентахлорида в абсолютном метиленхлориде. Реакцию осуществляют в течение 40 мин примерно при - 12°С при слабом перемешивании.

Сильноокращенный раствор снова охлаждают до температуры ниже -20°С и добавляют порциями 65 мл абсолютного метанола, причем температура повышается до - ЮС. Реакцию ведут 30 мин при комнатной температуре, для гидролиза вводят 8 мл 50%-ного водного раствора муравьиной кислоты и сразу добавляют 2,4 мл триэтиламина, чтобы повысить величину рН до значения 2,0. Через 45 мин величину рН устанавливают до 3,35 введением в сильномутный раствор 10,7 мл триэтиламина. Реакционную смесь охлаждают в течение 90 мин на ледяной бане. Осадок фильтруют с помощью стеклянного фильтра нутча № 4, промывают метиленхлоридом и эфиром и сушат в эксикаторе.

Получают 0,675 г вещества 7-АСА с чистотой 98,2%. В спектре UV: в 0,1 н. NaHCOa Ямакс 264 ммк (8 8150); ммк

(е 4700); R, (52А) 0,10; Rf (101В) 0,033; R( (110) 0,18.

Пример 6. Суспензию 8,31 г 86,5%-ного цефалоспорина С в 700 мл абсолютного метиленхлорида смещивают с 9,67 мл абсолютного пиридина и 18,45 мл триметилхлорсилана. В течение нескольких минут получают чистый светло-желтый раствор, который реагирует с выделением влаги в течение 2 час при 30°С.

Перевод в хлористое соединение имида осуществляют путем добавления 21,74 мл абсолютного пиридина и после охлаждения реакционной массы до температуры ниже приливают 142 мл 10%-ного раствора фосфорпентахлорида в абсолютном метиленхлориде. Реакцию проводят в течение 40 мин при примерно - 12°С. Золотисто-желтый раствор хлористого соединения имида охлаждают до температуры ниже - 20°С, осторожно добавляют 250 мл абсолютного метанола, и реакцию ведут 30 мин при - 10°С и далее 30 мин при комнатной температуре, после чего приливают 40 мл 25%-ного водного раствора муравьиной кислоты. Величину рН реакционной смеси немедленно повышают до 2,0, добавляя примерно 18 мл триэтиламина. Тотчас отделяется осадок вещества 7-АСА. Суспензию перемешивают 45 мин при комнатной температуре, затем устанавливают величину рН до 3,3, внося 40,3 мл триэтиламина и охлаждают 90 мин на ледяной бане. Плотный осадок постепенно осаждается, его промывают на стеклянном фильтре несколько раз метанолом до тех пор, пока не получат бесцветный промытый раствор. Осадок, имеющий светло-кремовую окраску, основательно промывают метиленхлоридом и эфиром и в течение 2 час сущат в сильном вакууме (3,99 г). Полученное вещество 7-АСА согласно спектру UV имеет чистоту 90%; Ямакс 264 ммк (); Лмнн 226 ммк (е 5000).

Пример 7. 4,375 г обезвоженного цефалоспорина С, соль натрия (10,0 ммоль) взмучивают в 300 мл абсолютного метиленхлорида и добавляют 4,02 мл абсолютного пиридина и 9,25 мл триметилхлорсилана. Суспензию интенсивно перемешивают при пропускании сухого азота в течение 2 час при температуре 30°С.

Почти белый реакционный раствор охлаждают после внесения 10,1 мл абсолютного пиридина до температуры ниже - 20°С и приливают порциями 65,6 мл 10%-ного раствора фосфорпентахлорида в метиленхлориде, причем температура массы не должна превышать -10°С.

Раствор молочного цвета перемещивают 40 лшн при температуре примерно - 12°С. После охлаждения до температуры -20°С вносят порциями 120 мл абсолютного метанола, при этом температура повышается до - 10°С. Смесь выдерживают 30 мин при температуре 25°С.

Для гидролиза приливают 15 мл 50%-ного водного раствора муравьиной кислоты, и величину рН суспензии повышают примерно от 0,2 до 2,0, добавляя триэтиламин (9 мл).

Затем перемешивают реакционную массу в течение 45 мин при комнатной температуре, причем образуется осадок мелкого почти белого продукта. Внося 19,6 мл триэтиламина, устанавливают значение рН до 3,35. Реакционную смесь выдерживают 90 мин на ледяной бане, при этом осаждается мелкий осадок, который фильтруют на фильтре нутча и промывают метиленхлоридом, несколько раз водой, затем метанолом и, наконец, эфиром и сушат в вакуум-эксикаторе (1,98 г}. Веш,ество 7-АСА имеет чистоту 90,5% .макс 263 (б 7500).

Пример 8. 6,0 максимально 38%-ного выпавшего продукта цефалоспорина С - соли триэтиламмония UV: Ямакс 257 ммк (е 3300) в 0,1 н. ЫаНСОз суспендируют в 700 мл абсолютного метиленхлорида и после внесения 9,35 мл абсолютного пиридина и 17,1 мл триметилхлорсилана выдерживают 2 час при температуре 30°С. После охлаждения примерно до -20°С добавляют 15,8 мл абсолютного пиридина и 103 мл 10%-ного раствора фосфорпентахлорида в абсолютном метиленхлориде.

Чистый темно-желтый раствор выдерживают 40 мин при -12°С, повторно охлаждают до температуры ниже -20°С, добавляют 162 мл абсолютного метанола. Реакционную смесь перемешивают 30 мин при температуре -10°С и 30 мин при комнатной температуре. Затем приливают 30 мл 25%-ного водного раствора муравьиной кислоты и устанавливают значение рН до 2,0 с помощью 16 мл триэтиламина. Величину рН суспензии повышают до 3,3 после перемешивания в течение 45 мин при комнатной температуре, добавляя 33 мл триэтиламина.

Далее реакционную массу охлаждают в течение 90 мин на ледяной бане, осадок фильтруют и последовательно промывают водой, метанолом, метиленхлоридом и эфиром, после чего сушат в сильном вакууме над фосфорпентоксидом. Получают почти бесцветную 7-аминоцефалоспорановую кислоту, которая на основе UV-экстинкции имеет чистоту 74%- Содержащиеся в этом продукте в качестве примесей неорганические соли удаляют, в то время как сырьевое вещество 7-АСА суспендируют в небольшом количестве воды, фильтруют на фильтре нутча, промывают вначале небольшим количеством воды, затем метанолом и эфиром и сушат в вакууме. Полученный таким образом продукт имеет в спектре UV в 0,1н. NaHCOs Я„а„с 264 .мж/с (); ммк ().

Пример 9. 4,04 г примерно 91,5%-ного фталилцефалоспорина С суспендируют в 200 мл абсолютного метиленхлорида и замещают 3,94 мл абсолютного пиридина и 3,12 мл диметилдихлорсилана (п 1,404). После перемещивг.ния в течение 2 час при температуре 30°С чистый жёлто-лимонный раствбр охлаждают до температуры -20°С и приливают 8,16 мл абсолютного пиридина, затем 65,5 мл 8%-ного раствора фосфорпентахлорида в абсолютном метиленхлориде. Реакционную массу выдерживают в течение 40 мин при -12°С, раствор снова охлаждают до температуры примерно -20°С. После этого вносят 90 мл абсолютного метанола, причем температура не превышает -10°С.

0 Золотисто-желтый раствор перемешивают 30 мин при -10°С и 30 мин при комнатной температуре, после чего вводят 20 мл 25%-ного водного раствора муравьиной кислоты и устанавливают значение рН от 1,35 до 2,0, добавляя 3,4 мл триэтиламина. При этом происходит сильное взмучивание. Суспензию перемешивают 45 мин при комнатной температуре, после этого значение рН повышают до 3,35, приливая 15,7 мл триэтиламина.

0 Далее реакционную массу охлаждают в течение 90 мин на ледяной бане, осадок фильтруют на фильтре нутча и промывают на фильтровальной пластине метиленхлоридом, метанолом и эфиром. После сушки в вакуумном эксикаторе получают 1,442 г белого продукта, который согласно UV-экстинкции при 263 ;иж/с имеет чистоту 99,5%. UV : макс 2Q3, ммк (); ;. лшк (8 48000 в 0,1 н. МаНСОз).

0 пример 10. 2,40 г примерно 73%-ного цефалоспорина С - соли цинка суспендируют в 250 мл абсолютного метиленхлорида, затем добавляют 2,42 мл абсолютного пиридина и 5,28 мл триметилхлорсилана и перемешивают

5 2 час при 30°С, причем получают бесцветный, почти чистый раствор. В этот раствор прибавляют 5,44 мл абсолютного пиридина, охлаждают до температуры ниже - 20°С, затем прикапывают 56 мл абсолютного метанола. Реак0 Цйю проводят в течение 30 мин при температуре - 10°С и еще 30 мин при комнатной температуре.

Мутный раствор фильтруют после внесения 12 мл 25%-ного водного раствора муравьиной

5 кислоты, и величину рН повышают с 1,3 до 2,0, добавляя 5,6 мл триэтиламина. Желтоватую суспензию перемешивают 45 мин при комнатной температуре, затем с помощью триэтиламина (8,5 мл) устанавливают значение рН

0 3,25. Реакционную смесь охлаждают в течение 90 мин на ледяной бане и фильтруют. Почти бесцветный Осадок промывают метанолом, метиленхлоридом и эфиром, затем сушат в вакууме. Получают 0,75 г вещества 7-АСА с

5 чиcтбtoй 94%. В спектре UV (в 0,1н. NaHCOa) Яиакс 264 Ммк (); . ммк ().

Пример 11. 2,75 г максимально чистого 91,5%-ного фталилцефалоспорина С UV:

60 Хмакс -263 ММК (8 7600) в 95%-ном этаноле взмучивают в 150 мл хлороформа, и после непродолжительного перемешивания вводят в раствор 1,26 мл абсолютного пиридина. Далее добавлйют 4,42 мл три-н-бутилцинк65 хлорида, раствор, окрашенный в светло-желтый цвет, выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Затем смесь охлаждают до температуры ниже -20°С и вносят 5,43 мл абсолютного пиридина, 44,3 мл 8%-ного раствора фосфорпента- 5 хлорида в абсолютном метиленхлориде, перемешивают в течение 40 мин при температуре -12°С. После повторного охлаждения до температуры ниже -20°С в течение нескольких минут приливают 60,6 мл абсолютного ме- 10 танола. Реакцию ведут в течение 30 мин при -10°С и 30 мин при комнатной температуре. Получают чистый золотисто-желтый раствор. Для гидролиза добавляют 10 мл 25%-ного 15 водного раствора муравьиной кислоты, и величину рН повышают от 1,6 до 2,0, внося 1,4 мл триэтиламина. Реакционную массу перемешивают примерно 20 мин при комнатной температуре, при этом начинает выделяться 20 мелкий осадок. Через 2,5 час величину рН суспензии повышают до 3,3, дополнительно вводя 9 мл триэтиламина, затем выдерживают 90 мин на ледяной бане. Осадок отфильтровывают и промывают метанолом, метилен- 25 хлоридом и эфиром и сушат в сильном вакууме. Получают бесцветный продукт 7-АСА, который (в 0,1 н. МаНСОз) имеет экстинкцию при 263 ммк, равную 8450, и по тонкослойной хроматографии не отличается от натуральной 30 7-АСА. 10 Предмет изобретения Способ получения 7-аминоцефалоспорановой кислоты путем обработки производного цефалоспорина С спиртом с последуюшим омылением полученного при этом эфира водой в кислой среде и выделением продуктов известным способом, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве производного цефалоспорина С применяют соединение общей формулы Y-CH-(CH2)3-C N-|-tS ROOC0 r CHgOCOCHj COOR где Y - аминогруппа, защищенная, например, фталоильной, 2,4,6-тринитрофенильной силильной группой, OR - эфирная группа формулы /RI/Hi О - S1 -Rs или -О - Sn -R-s где Ri, R2, Ra имеют одинаковые или различные значения - низщий алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, аралкил, арил, Hal - галоид, например хлор.