СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ7-АЦИЛАМИНОЦЕФАЛОСПОРАНОБОЙ КИСЛОТЫ Советский патент 1974 года по МПК C07D501/04 A61K31/546 C07D501/34 C07D501/46 

1

Изобретение относится к способу полу- чения новых производных цефалоспорановой кислоты, обладающих фармакологической ак, тивностью, превосходящей актнЬность известных аналогичных соединений.

Известен способ получения производных

7-аминоцефалоспорановой кислоты общей формулы

Ег° СНг С где й - имрщазопий- или имидааолил группа, которая может быть гидрирована и которая присоединена к ацетильной лфуппе атомом азота и может быть замещена одним или несколькими атомами галогена,, низшими алкилами, низшими коксилами, низшими алкилмеркаптогруппа- ми; JR - оксигруппа, свободная или этери фицированная карбоновой кислотой в слож ный эфир, в которой атомы кислорода мо- гут быть заменены на атомы серы, креме ацетоксигруппы, N -замещенная карбамо- илоксигруппа формулы -O CO-NHR , где - низший алкил, незамещенный или замещенный одной или несколькими ашсоксигруппами или атомами галогака, в которой атомы кислорода могут быть заменены на атом серы, четвертичная аминогруппа, преимущественно пиридиногруппа,. Способ заключается в том, что цёфалоспорин общей формулы, г-БН где f имеет вышеуказанные значения или ацетоксигруппа; 7, -галогенацетил или свободная или эте рифидированная карбоновой кислотой оксигруппа, в которой атомы кислорода сложн го эфира могут быть заменены на атомы серы, подвергают взаимодействию с гидрированным имидазолом или имидазолом. Процесс предпочтительно проводят в инертном растворителе, таком, как метиле хлорид, хлороформ, четырехбромистый угл род, тетрагидрофуран, диоксан, диметил- формамид, ацетонитрил, в присутствии аге та, связывающего кислоту, например слаб го неорганического основания, такого, как карбонат, бикарбонат или ацетат щелочного металла, или третичного амина, преимуществ венно - этилдиизопропиламина. Связьгоающим кислоту агентом может служить и избыток используемого имидазола или гидрированного имидазола. Рекация протекает при комнатной температуре в течение нескольких часов. Однако, если желательнОг ее можно проводить при более низкой или при i слегка повышенной температуре. Продукты вьщеляют известным способом в сЕГободном виде или в виде соли. Полученные производные 7-аминоцефалоспорановой кислоть, в которых Rp- ацетоксигруппа, переводят в- соединения, в которых R - свободная или другая сложноэфирная группа такая, как ацетоксигруппа, в которой атомы кислорода могут быть за- менены на атомы серы, или четвертичная аминогруппа, или соединения, в которых оксигруппа переводят в соединения. где Щ„ -Ц -замещенная карбамоилоксигрупП р Р5 м е р 1. Раствор 5,92 г (15 ммоль) бромааетип-7-аминоцефалоспо- раноБОй кислоты в 45 мл диметилформами- да прибавляют к. раствору 2,58 г (31,5 NjMoab) 1-мвтилимидазола в 27 мл метиленхлорида. Через 7 час приливают 1 мл ледЕной уксусной кислоты к затем 12,5 мл смеси метиленхлорид-тетрагидрофуран (4tl)c Далее отделяют смолистый осадок и к декантату прибавляют 75 мл той же смеси растворителей. Полученный смолистый ос.адС1К отделяют и растирают с 75 мл той же смеси растворителей, пока не получает сернистый продукт который отсасывают, промьгеают тетрагидрофураном и сушат в глубоком вакууме. Получают 4,92 г сырой .метилимидазолш1-(3)-ацетиламино -цефалоспорановой кислоты; прибавлением тетрагидрофурана к фильтрату можно получить еще 1.,6 г этой кислоты. Для перевода кислоты в соль натрия 2,5 г сырого продукта растворяют в 9,25мл метанола, после чего прибавляют 3,25 мл ЗМ метанрпьного раствора натрий-of-этилгексаната и затем 12,5 мл тетрагидрофурана. При стоянии на xqnoay выкристаллизовьшается соль натрия, которая легко расттворяется в воде. Соль содержит ион , находящийся, вероятно, у четвертичного аэота имидазольного кольца. После перекристаляизации продукт разлагается (без плав- ления) в запаянном капилляре при 178°С. o( с 1, в воле). Rf.,0,0i, R)oiAOi35УФ-сп ёктр в воде: Я26О мм ( 85ОО) и Р 34О ммк (с 35О). Пример 2, К Р4СТВФУ 5,92 г (15 ммоль) бромацетип-7-аминоцефалоспорансеой кислоты в 45 мл диметилформамида прибавляют раствор 3,37 г (49,5ммоль имидазола в 22,5 мл метиленхлсфида, после чего промьгеают 7,5 мл метиленхлорада, Для охлаждения реакционной смесв колбу на короткое время помещают в ледяную воду. Через 6 час приливают 1,17 мл ледяной уксусной кислоты. 7- Имидазолил-(1)-ацетиламино -цефалоспорановую кислоту вы деляют фракционным осаждением, для чего к реакционной смеси прибавляют 37,5 мл . 1 смеси из 4 об. ч. метиленхлорида и 1 об. ч. тетрагидрофурана. Образуется осадок, кото-г рый удаляют фильтрованием на нутче. К фильтрату прибавляют при перемешивании 30 мл метиленхлорида и 16О мл тетрагид.. рофурана. Образовавшийся при этом бесдвет ный осадок отфильтровывают на нутче и про мьгоают тетрагидрофураном. Поскольку веще ство содержит еще незначительное количертво диметилформамида, его растирают с 75 мл смеси метиленхлорид-тетрагидрофуран (4 :1), отфильтровьгоают на нутче и промывают еще раз тетрагидрофурансм. После сушки в п гбсжом вакууме получают 7- имидазолил-( 1 )-ацетиламино -цефалоспорановую кислоту в виде почти бесцвет;ного порошка. Цвет продукта при 131 °С и;зменяется на желтоватый; плавится кисло|та при 141-15О°С с разложением в за- паянном капилляре, pi -127± 1 ( с ;1,вводе). Rf 0,03 ;%,. 0,50. Пример 3. К раствору 393 мг (1,О ммоль) бромацетил-7-аминоцефалоспорановой кислоты в 2,5 мл диметклформам да прибавляют раствор 254 мг (3,2 ммоль) 2-метилимидазола в смеси из 1,5 мл ме- тиленхлррида и 0,5 мл диметилформамида, I после чего промьшают 6,5 мл метиленхлорида. Через 2ОО мин приливают О,О66 мл ледяной уксусной кислоты. 2-Метилимвдазолилацетил-7-аминоцефалосйорановую кислоту выделяют фракционным осаждением, для чегр к реакционной смеси ярибавляют 4,5 мп смеси из 4 об. ч. метипенхло|рида и 1 об. ч. тетрагидрофурана и образо;вавшийся хлопьевидный осадок отделяют фильтрованием. К фильтрату прибавляют при перемешивании 2О мл тетрагидрофурана и образовавшийся осадок отсасьшают на нуть. че. Поскольку последний содержит еще диметилформамид, то его тщательно растирают с 5 мл смеси метилен( 4:1 ), затем хлорид-тетрагидрофуран отфнр.тровывают на нутче и промьтают тетраридр1(эф;згр|ано1у1. После сушки в глубоком вакууме пбязрчвйкзт 7-|2-метилимидазолил-( 1)-ацетилам н -дефалоспорансеую кислоту в виде бесц1вет иого порошка При 145°С цвет вешества измейяется на коричневый; плавится вещество при 160170 0 с разложением в запаянных капиллярах, Ид 136±1° Сс 1, в вОА). Rts. Пример 4. К раствору 11,75 г 3-(дезацетоксиметил)-3-бензоилметил-7,-бромацетиламиноц ефалоспорановой кислоты .ь 45 мл диметилформамнда прибавляют соеi о раствор 5,25 г имидазола в 12 мл диметилформамида, после чего приливают 1,45 мл ледяной уксусной кислоты и оставляют стоять в темноте при комнатной ипо температуре. Через 23 час медленно приt- Jt-г-tбавляют при перемешивании и охлаждении В) ледяной воде 56 мл 1/12 н. соляной кислоты. Коричневый мазеобразный осадок отфильтровывают черюз тонкий слой . К фильтрату прибавляют еще 570 мл 1/12н. соляной кислоты при интенсивном перемешивании и охлаждении льдом, после чего продолжают перемешивать еще 1 час и охлаждают. Образовавшийся хлопьевидный осадок 3-(де здетоксиметил) -3-бензоилтиометил-7 -имидазолил-;( 1) -ацетиламиноТ -дефалоспорановой кислоты отделшот фильтрованием на нутче и промьгеают 10 мл воды. 52 . УФ-спектр в О,1 М растворе бикарбоната натрия: Д 243 нм ( 14 200) И 273 им (е 15600). Исходный продукт можно получить следующим образом. Раствор 17,5 г З-(дезацетоксиметил)- -3-Jбeнзoилтиoмeтил-7-aминoцeфaлocпopaнoвой кислоты и 12,5 мл триэтиламина в 1л диметилформамида в течение 1 час прикапы вают к перемешиваемому, вьщержанному при (-13) - ( раствору 9,2 мл бромацетилбромида в 10О мл метиленхлорида (атмосфера азота). Затем в течение 1,5 час раствор медленно нагревают до 10°С, поддерживая эту температуру в течение 30 мин. Далее ёоошшую часть раст ворителя отгоняют в вакууме при 0,5-1 м рт. ст. через охладитель из смеси сухой лед - ацетон. Маслянистый продукт вылива ют на фосфатный буфер (рН б) и встряхива ют с 1 л этилового эфира уксусной кислоты. На границе обеих фаз образуется осадо который отделяют фильтрованием или центр фугирсеанием. Затем водную фазу доводят до рН 2, насыщают ее поваренной солью и отделяют органическую фазу. Водную фазу дополнительно экстрагируют 6ОО и 4ОО мл этиловогоэфира; уксусной кислоты После высушивания насыщенным раствором поваренной соли органические фазы сушат над сульфатом натрия и фильтруют друг за другом через колонку со 100 мг силикаге ля. Фильтраты концентрируют в вакууме до суха. К остатку прибавляют 30 мл этанола и перекристаллизовывают при -2О°С. Полу чают 7,8 г 3-(дезацетоксиметцл)-3-бен- зоилтиометил-7-бромацетиламиноцефалоспорановой кислоты, т. пл,-137-138 С. ,55. В УФ-спектре в воде соль натрия пока- зывает: Л243 нм ( 16800) и 275 нм (620600). И 47 :. 10(с 1, в О,1 моль смеси бикарбонат натрия-ацетон, 1:1). Пример 5. К раствору 5,13 г 3-{дезацетоксиметил) -3-бензоилтиометил-7 - имидазолил-( 1) -адетиламинЬ -цефалоспорановой кислоты в 45 мл пиридина прибавляют 45 мл диоксана, а затем приливают 26 мл 40%-ного раствора перхлората ртути и дают прореагировать при 45°С и сильном перемешивании в течение 45 мин (атмосфера азота). Далее смесь охлаждают, прибавляют 13,8 мл тиобензойной кислоты и встряхивают в течение 5 мин. Растворители отгоняют в вакууме и оставший ся раствор в 200 мл воды фильтруют чере Cetite . Фильтрат по очереди промываю НО мл толуола, 2 раза по 68 мл AmberliteifrXB 140 мл толуола и 2 раза по НО мл толуола. Затем водную фазу фильтруют через колонку, содержащую снизу вверх 1О мл Sephadex СМ С-25 (Н -форма), 42 мл Alox , 1О,5 мл Zeo-Karb 226 (Н -форма), 42 мл АЮх , 10,5 мл Dowex -1 (ацетат-ч})орма) и 10 мл Sephadex СМ С-25 (Н -форма). Celite , opганические формы и колонку дополнительно экстрагируют 2 раза по ЗО мл воды. 8 Кроме того, колонку элюируют еще 300мл. воды. Соединеннее элюаты концентрируют : Б вакууме, удаляют небольшое количество рсадка и выпаривают досуха. Остаток ди- герируют 10 мл спирта. Получают чистую 3-( дезацетоксиметил) -3-пиридинометил- j -7-Гимидазолил-(1)-ацетиламино1 -цефалоспоран№ую кипло;ту, aj +76±l Чс 1, в воде).Й D. УФ-спектр в воде: Д257 нм (11650). Пример 6. Раствор 1,97 г 7- { имидазолил-(1)-ацетиламиьо|-цефалоспр рановой кислоты в 100 мл воды нагревают до 37ОС и прибавлением 57,5 мл 0,1н, едкого натра дснводят рН раствора до 3,5. Затем прибавляют суспензию 50 мг ацетилэстеоазы (Ba tllus subtUis АТСС 6633 в 2 мл воды и постоянно нейтрализуют ооразующуюся уксусную кислоту до нейтральной реакции при помощи автоматического титратора с 0,1 н. едким натром (доводят до рН 7,3). Через 4 час реакция прекращается. Далее доводят рН , среды до 6,5, фильтруют раствор через спекшиеся частицы стекла О 4 и подвергают лиофильной сушке. Получакуг 2,62 г желтоватойсмолил соли натрия 7- имида- золил-( 1) -ацетиламино -О-дезацетилцефалоспорановой кислоты. Полученный сырой продукт растворяют .в смеби из 22 мл абсолютного диметилформамида и 6,15 мл триэтиламина, прибавляю к нему 3,7 мл 3 -хлорэтилизоцианата и перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Затем удаляют в глубоком вакууме растворитель и растирают смолообраз- ный коричневатый остаток несколько раз со 100 мл абсолютного эфира. Нераствори-мый в эфире остаток растворжоот в 60 мл воды и экстрагируют сначала два раза по ЗОО мл, а затем два раза по 150 мл этилового эфира уксусной кислоты. Органические фазы дополнительно промьшают два раза по 15 мд. воды. Водную фазу фильтруют через колонку диаметром 2,1 см и длиной 9 см из SepHadex СМ С-25 (Н -форма) и допол1штельно промывают водой. Первые 80 мл элюата содержат побочный продукт, а следующие 150 мл состоят из желтоватого раствора исходного продукта. Раствор фильтруют через тонкий слой Celtte и подвергают лиофильной сушке. Получают хорошо очищенную О-де- : задетил -O4JS - хлорэтилкарбамоил)-: -7 -имидазолил - (1 )-ацетш1аминоЗ