1
Изобретение относится к получению новых пронзводных цефалоспорина, обладающих фармакологической активностью.
Описывается основанный на известной реакции способ получения производных 7-аминоцефалоснорановой кислоты общей формулы I
П
RiHsCOCHN-j-Y .1-.Г
/CI-L K,
Т соон
где RI-тетразолилостаток, присоединенный атомом азота к цефалоспорановой кислоте;
Кз - водород, этерифицированная в простой или в сложный эфир оксигруииа, в которой атомы кислорода сложного эфира, кроме ацетоксигрупны, могут быть заменены атомами серы, N - замещенная карбамоилоксигруппа общей формулы -OCONHRs, в которой RS - незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галоида низщий алкил и в которой атомы кислорода также могут быть заменены атомами серы, четвертичная аминогруппа, в которой четвертичный атом азота является частью пиридинового, хинолинового, изохинолинового, пиримидинового, незамещенного или замещенного низшим алкилом, низщим алкоксикарбонилом, карбамоилом, карбоксилом или атомом галогена.
Сиособ заключается в том, что цефалоспорин общей формулы
ZHNn-(
}-1 )
f CHoRs
COGU
где R2 - ацетоксигрунпа или выщеуказанный радикал R2; Z - галоидацетилостаток, предпочтительно бромацетилостаток, подвергают взаимодействию с тетразолом. Полученное при этом соединение, в случае, если Ra - ацетоксигруппа, переводят известными приемами в соединение, содержащее радикал R2, значения которого приведены выще, т. е. в соединение, содержащее оксигруппу или содержащее атом водорода, или N-замещенную
карбамоилоксигруппу, или четвертичную аминогруппу.
Процесс рекомендуется вести в среде органического растворителя. Продукты выделяют известным способом в свободном виде или в виде соли.
Соли полученных соединений представляют собой соли щелочных или щелочноземельных металлов, таких, как натрий, калий, кальций, аммоний, соли органических оснований такого типа, как соли с триэтиламином, N-этилпиперидином, дибензиламином, N-бензил-р-фенетнламнном, М,Ы-дибензил-этилендиамином, прокаином, эфенамином. Если R2 в формуле I - остаток основного характера, то могут образовываться внутренние соли.
Реакцию ведут при комнатной, пониженной или повышенной температуре, предпочтительно при 20-40°С. Желательно присутствие агента, связывающего выделяющийся при реакции галогенводород. Таким агентом может быть слабое неорганическое основание, как карбонат, бикарбонат или ацетат щелочного металла или третичного амина, в частности три-низшего алкиламина, предпочтительно диизопропилэтиламина (основание Гюнига).
В тонкослойной хроматографии на плитках из силикагеля применяются следующие системы:
система 52 - н-бутанол : ледяная уксусная кислота : вода (75 : 7,5 : 21);
система 101А - н-бутанол : пиридин : ледяная уксусная кислота : вода (42 : 34 : 4 : 30).
Пример 1. 3,93 г 7-бромацетиламиноцефалоспорановой кислоты растворяют в 25 мл метиленхлорида и прибавляют 3,45 мл М,М-диизопронилэтиламина. К полученной смеси добавляют раствор, который был приготовлен растворением 0,84 г тетразола в 5 мл диметилформамида, с последующим разбавлением 10 мл метиленхлорида. Во избежание потерь сосуд ополаскивают 7 мл метиленхлорида. Через 30 час к реакционной смеси прибавляют 40 мл 10%-ного раствора дигидрофосфата калия и прибавлением небольшого количества раствора 2 н. карбоната натрия доводят рП водной фазы до 5,2. Смесь взбалтывают; затем она разделяется на две фазы. Водную фазу дважды экстрагируют 100 мл сложного эфира уксусной кислоты и соединенные органические растворы, дважды промытые
(по 20 мл) раствором - М фосфата в качестве буфера с рП 5, отбрасывают. Соединенные водные фазы расслаивают 500 мл сложного эфира уксусной кислоты, при взбалтывании доводят их н-соляной кислотой до рН 2,6 и насыщают их поваренной солью. После отделения органической фазы водный раствор экстрагируют 200, 100 и 100 мл сложного эфира уксусной Кислоты. Растворы сложного эфира уксусной кислоты промывают 40 мл насыщенного раствора поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме досуха. Получают 3,5 г желтоватой смолы, которую растворяют в 15 мл метанола, добавляют 4,0 мл 3 М метанольного раствора натрнй-Ы-этил-гексаноата и затем медленно добавляют простой эфир. После выдержки в течение 30 мин при 0°С отфильтровывают 3,6 г кристаллической натриевой соли 7- (тетразолил- (1) -ацетиламино)-цефалоспорановой кислоты. Кристаллическую кислоту получают повторной экстракцией эфиром уксусной кислоты при рН 2.
Rf,,2 0.17;Rf,o,A 0,47;
о + 157 ± Г ( в воде, как натриевая соль). Ультрафиолетовый спектр в воде натриевой соли
макс 260 ММК (8 7900).
Ядерный спектр магнитного резонанса в дейтероокиси сернистого метила (100 мГц) : кроме характерных для 7 АСА сигналов имеются синглет у 6 5,35 РРМ, который может быть отнесен к -СН2-грунпе тетразолилацетнлостатка, и синглет у б 9,35 РРМ для
-СИ -групны в тетразолкольце. Пет замены 1Q20 g тетразолнлостатке.
8,8 г 7-(тетразолил-(1)-ацетиламино) - цефалоспорановой кислоты и 5,0 г тиоцианата калня суспендируют в 35 мл воды в атмосфере азота и растворяют нри интенсивном неремешивании нагреванием до 60°С. После этого нрибавляют 5,0 мл пиридина н еще перемешивают под азотом при 60°С в течение 6,5 час. Полученную реакционную смесь экстрагируют сначала 300, а затем 200 мл метилизобутилкетона. После этого следует шестикратная экстракция (по 120 мл) раствором Амберлит LA-1-ацетата в метилизобутилкетоне. Этот раствор получают путем смешивания 200 мл Амберлит LA-1, 24 мл ледяной уксусной кислоты и 600 мл метилизобутилкетона в течение 30 мин с 160 мл воды и отделения органической фазы. После этого реакционную смесь экстрагируют еще два раза, используя но 120 мл метилнзобутилкетона. Сначала водный раствор сгущают в вакууме (примерно 0,05 мм рт. ст.) до половины объема, затем к нему нрибавляют 70 мл диметилформамида и смесь вновь сгущают в
вакууме (примерно 0,05 мм рт. ст.) до половины объема. При этом получается осадок, который отсасывают на нутче и сушат в глубоком вакууме. 3-(Дезацетокснметил)-3-пнридинометил-7-(тетразолил-(1) - ацетнламино)цефалоснорановую кислоту можно перекристаллизовать, если ее растворить в небольшом количестве воды и оставить стоять при 0°С. N +40+1° (,92 в воде). Rfg2 0,01;
RfioiA Ol Ультрафиолетовый спектр: Хмако 256 ммк (е 13700).
Пример 2. 14,1 г 3-(дезацетоксиметил)-3бензоилтиометил-7-бромацетиламино - цефалоспорановой кислоты растворяют в 60 мл диметилформамида, прибавляя 10,5 мл Ы,Н-диизопропилэтиламина. К полученному раствору добавляют раствор 2,52 г тетразола в 10 мл диметилформамида. Сосуд ополаскивают 5 мл диметилформамида. После выдержки в течение 46 час при комнатной температуре в охлаждаемую льдом реакционную смесь прибавляют при интенсивном перемешивании
95 мл - н. соляной кислоты.
Выпадающий ю 12
при этом бурый хлопьевидный осадок отфильтровывают и отбрасывают. К фильтрату приливают, как описано выше, еш,е 505 мл
- н. соляной кислоты и отделяют почти бес12
цветный осадок фильтрацией и промыванием 20 мл воды. Этот сырой продукт чистят хроматографически на :колонне (диаметр 5 см), заполненной 340 г силикагеля, смесью хлороформа и ацетона. Элюаты с объемным соотношением между хлороформом и ацетоном от 3:1 до 1:1 выпаривают в вакууме досуха, растворяют полученные продукты в метаноле и переводят их натрий-Й-этилгексаноатом в чистую натриевую соль З-(дезацетоксиметил)3-бензоилтиометил-7-(тетразолил-(1) - ацетиламино) -цефалоспорановой кислоты.
Ультрафиолетовый спектр в воде: Хмакс 243 ммк (8 15800) и 275 ммк (е 20100). Rf52 0,36; RfioiA 0,48.
Исходный продукт готовят, например, следующим образом.
Раствор 17,5 г 3-(дезацетоксиметил)-3-бензоилметил-7-аминоцефалоспорановой кислоты и 12,5 мл триэтиламина в 1 л диметилформамида прикапывают в течение 1 час при перемешивании в раствор 9,2 мл бромистого бромацетила в 100 мл метиленхлорида (атмосфера азота), который выдерживают при температуре минус 13 - минус 15°С. В течение 90 мин дают температуре подняться до 10° и выдерживают ее еще 30 мин. Затем наибольшую часть растворителей отгоняют в вакууме при 0,5-1 мм рт. ст. при охлаждении смесью сухой лед - ацетон. Маслянистый продукт выливают на фосфатный буфер рН 6 и взбалтывают с 1 л сложного эфира уксусной кислоты. На границе образующихся двух фаз возникает осадок, который отделяют фильтрованием или центрифугированием. Затем рН водной фазы доводят до 2, водную фазу насыщают поваренной солью н отделяют. Водную фазу дополнительно экстрагируют 600 и 400 мл сложного эфира уксусной кислоты. После промывания насыщенным раствором поваренной соли органические фазы сушат над сульфатом натрия и пропускают их через колонну, заполненную 100 мг силикагеля. Фильтраты упаривают в вакууме досуха, к полученному остатку добавляют 30 мл этанола и перекристаллизовывают его при температуре минус 20°С.
Получают 7,8 г 3-(дезацетоксиметил)-3бензоилтиометил-7 - бромацетиламиноцефалоспорановой кислоты с т. пл. 13/-138°С. Rf52 0.55.
Ультрафиолетовый спектр натриевой соли в воде: Лматг 243 ммк (s 16800) и 275 ммк (е 20600). а -47+1° (с 1; в смеси 0.1 М бикарбонат натрпя - ацетон 1 : 1).
Пример 3. 4.32 г натриевой соли 3-(дезацетоксиметил) - 3 - бензоилтиометил-7- (тетразолил-(1) - ацетиламино) - цефалоспорановой кислоты растворяют в 35 мл пиридина и прибавляют 35 мл диоксана. Затем приливают 20,9 мл 407о-ного раствора перхлората ртути и хорошо перемешивают при нагревании 45 мин в атмосфере азота. Полученную смесь охлаждают, прибавляют 11,1 мл тиобензойной кислоты и взбалтывают 5 мин. Растворители отгоняют в вакууме и раствор остатка в 140 мл волы фильтруют через «Celite. Фильтрат промывают два раза по 90 мл толуола, используя по 55 мл Амберлит LA-2 в 115 мл толуола, и два раза, используя по 90 мл толуола. Затем водную фазу фильтруют через колонну, заполненную слоями снизу вверх, 8,5 мл «Sephadex СМ-25 (Н+-форма), 34 мл «Alox. 8,5 мл «Leo-Karb 226 (П+-форма), 34 мл «Alox, 8,5 мл «Dowex-1 (ацетатная форма) и 8.5 мл «Sephadex СМ С-25 (Н+-форма). «Celite, органические и колонную фазы дополнительно экстрагируют два раза водой по 30 мл и еще раз элюпруют колонну 200 мл воды. Соединенные элюаты сгущают в вакууме, фильтрацией удаляют небольшое количество осадка и выпаривают досуха. Остаток дегерируют в 100 мл спирта и получают чистую 3-(дезацетоксиметил)-3пиридинометил-7-(тетразолил - () - ацетиламино)-цефалоспорановую кислоту.
4-68+1° (с 0,92 в воде).
Ультрафиолетовый спектр: „акс 257 ммк (10950). Rf52 0,01; Rfio, 0.11.
Пример 4. 10,2 г натриевой соли 7-(тетразолил -(1)-ацегиламино) -цефалоспорановой кислоты растворяют в 300 мл воды, нагревают до 37°С и при помощи 0,2 н. раствора едкого натра доводят рП раствора до 7.5. Затем взмучивают 240 мг ацетилэстеразы (из Bacillus subtilis АТСС 6633) примерно в 5 мл воды и образующуюся уксусную кислоту непрерывно нейтрализуют 0.2 н. раствором едкого натра (рН доводят до 7.5; температура 37°С). Через 5.5 час реакция окончена. Доводят рН до 6,5, фильтруют раствор через стеклянную фритту G4 и подвергают его лиофильной сушке.
Получают 11.49 г желтоватой смолы натриевой соли 7-(тетразолил-(1)-ацетиламино) - 0дезапетилцефалоспорановой кислоты.
9,61 г этого сырого продукта суспендируют в 100 мл абсо,пютного диметилформамида и затем прибавляют 0,15 мл (Виз5п)2О (трибутилокись олова). Затем прибавляют по каплям в течение 15 мин раствор 10,6 мл |3-хлорэтил-изоцианата в 45 мл диметилформамида и перемешивают еще 1 час. Фильтруют реакционкую смесь и выпаривают фильтрат в высоком вакууме досуха. Смолообразный остаток трижды растирают (по 500 мл) с абсолютным простым эфиром (растворимую в простом эфире часть - 4,03 г масла - отбрасывают) и смешивают его с 250 мл 10%-1юго фосфатного буфера рН 6,7. Экстрагируют, последовательно употребляя 1,5 и 0,5 л сложного эфира уксусной кислоты. Органические фазы экстрагируют еще два раза, употребляя по 100 мл буфера рН 6,7, и затем отбрасывают их. Соединяют водные фазы, расслаивают их 1,5 л слолсного эфира уксусной кислоты, прибавлением 2 н. соляной кислоты и взбалтыванием доводят их до рН 2.4 и разделяют фазы. После насыщения поваренной солью водную фазу экстрагируют еще два раза, применяя по 1 л сложного эфира уксусной кислоты, промывают органические фазы два раза, употребляя по 200 мл насыщенного раствора поваренной соли, сугиат над сульфатом натрпя и выпаривают в вакууме досуха.
Получают 6,32 г аморфного остатка, из -которого можно получать натриевую соль (сырой продукт) с помощью натрий-Ы-этилгексаноата.
Подкислением и экстракцией сложным эфиром уксусной кислоты ее опять переводят в кристаллическую кислотную форму.
Описанным способом можно получать из него чистую кристаллическую натриевую соль О-дезацетил-О - (р-хлорэтилкарбамоил) - 7 тетразолил-(1)-ацетиламино - цефалоснорановой кислоты.
Ультрафиолетовый спектр: 1,макс 260 нм ().
Вращение плоскости поляризации --- +121 +1° ( в воде).
Тонкослойная хроматограмма па силикагеле: К,101д 0,5; R,-52 0,23
Пример 5. 9,15 г натриевой соли 7- тетразолил (1)-ацетиламино - цефалоснорановой кислоты растворяют в 270 мл воды и при 37°С переводят раствор при помощи 240 мг ацетилэстеразы в натриевую соль 7- тетразолил-(1)-ацетиламипо - О - дезацетил-цефалоспораповой кислоты (10,3 г), как было описано в примере 4. Этот сырой продукт суспендируют в 100 мл абсолютного диметилформамнда и к нему прибавляют 0,16 мл три-н-бутилокпси олова (Виз5п)2О. Затем в течегше 5 мин прибавляют по каплям при о.хлаждении раствор 8,1 г (10,8 мл) метилизоцианата в 45 мл диметилформамида и перемешивают еще 1 час. Фильтруют реакционную смесь и выпаривают фильтрат в высоком вакууме досуха. Смолообразный остаток растирают с абсолютным нростым эфиром три раза, используя его каждый раз по 500 мл (отделяют растворимую в простом эфире часть и отбрасывают ее), и затем растворяют в 250 мл 10%-ного фосфатного буфера рН 6,7. Экстрагируют сначала при помощи 1,5 л и затем
0,5 л сложного эфира уксусной кислоты. Органические фазы экстрагируют два раза, употребляя еще по 100 мл буфера рП 6,7, и затем отбрасывают их. Водные фазы соединяют, расслаивают их 1,5 л сложного эфира уксусной кислоты, прибавлением 5 н. соляной кислоты, взбалтывание.м доводят их рН до 2,4 и фазы разделяют. После насыщеппя поваренной солью водную фазу экстрагируют еще
три раза, используя каждый раз по 1 л сложного эфира уксусной кислоты. Органические фазы промывают еще два раза, употребляя по 200 мл насыщенного раствора поваренной соли, сущат их над сульфатом натрия и фильтруют через колонну (диаметр 4,5 см), заполненную 100 г силикагеля. Дополнительно промывают колонну 500 мл сложного эфира уксусной кислоты и выпаривают соединенные элюаты сложного эфира уксусной кислоты в
вакууме досуха.
Получают аморфный остаток (4,7 г), .к которому добавляют 20 мл ацетона; в ацетоне больщая его часть растворяется. При прибавлении 80 мл хлороформа образуется светлобурый осадок, который отделяют фильтрацией и подвергают еще раз обработке смесью ацетона с хлороформом. Выпадающий при этом осадок (1,2 г) заливают 40 мл метанола и прибавлением 1,7 мл метанольного раствора натрий-а-этилгексаноата (3 М) доводят его до растворения. Активированным углем, взятым на кончик шпателя «Norit, и последующей фильтрацией через «Celite раствор обесцвечивают и затем сгущают до объема
примерно 10 мл.
Выпадает кристаллическая натриевая соль, которую отфильтровывают и промывают ацетоном. Получающиеся при описанной обработке
смесью ацетона с хлороформом фильтраты загружают последовательно в колонну, заполненную 100 г силикагеля (диаметр 3 см; высота 27,5 см). Хроматографируют медленным повышением содержания ацетона в элюенте.
При объемном соотпощении ацетона к хлороформу 1 :3 элюируют желаемое вещество. Описанным выще способом переводят его в кристаллическую натриевую соль. Соединенные фракции натриевой соли (чистотой примерно 90%) переводят для дальнейи: й очистки еы1,е раз в кислотную форму. С целью их растворяют в 30 мл воды, расслаипают 300 мл сложного эфира уксусной кислот . прибавлением разбавленной соляной кислоты доводят их рН до 2,4 и насыщают поваренной солью. После разделения фаз дополнительно экстрагируют водную фазу 200 и 100 мл сложного эфира уксусной кислоты. Соединенные органические фазы промывают
насыщенным раствором поваренной соли, сущат их над сульфатом натрия, фильтруют через колонну, заполненную 10 г силикагеля, и выпаривают в вакууме досуха. С помощью ЗМ метанольного раствора натрий-а-этилгексапоата остаток переводят в кристаллическую натриевую соль О-дезацетил-0-метил-карбамоил-7-(тетразолил-(1)-ацетиламино) - цефалоспорановой кислоты, которую получают в чистом виде. Ультрафиолетовый спектр: Хмакс 262 км (е 8450). Вращение плоскости поляризации: +127+ 1°. Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: Rf52 0,17; 0,40. Пример 6. 9,15 г натриевой соли 7- тетразолил-(1)-ацетиламино - цефалоспорановой кислоты растЕОряют в 270 мл воды и при температуре 37°С переводят раствор с номощью 240 мг ацетилэстеразы описанным в примере 4 методом в натриевую соль 7- тетразолил-(1)-ацетиламино -О - дезацетил - цефалоспорановой кислоты (10,3 г). Этот сырой продукт суспендируют в 100 мл абсолютного диметилформамида и к нему прибавляют 0,16мл три-н-бутилокиси олова. Затем при охлаждении в течение 5 мин прикапывают суспензию в раствор 11,2 мл этилизоцианата в 45 мл диметилформамида и перемешивают еще 1 час. Реакционную смесь фильтруют и выпаривают фильтрат в высоком вакууме досуха. Смолообразный остаток ростирают три раза абсолютным простым эфиром, используя его каждый раз по 500 мл, отделяют растворимую в простом эфире часть и отбрасывают ее, затем смешивают его с 250 мл 10%-него фосфатного буфера рН 6,7. Экстрагируют сначала нри помощи 1,5 л и затем 0,5 л сложного эфира уксусной кислоты. Органические фазы экстрагируют еще два раза, используя по 100 мл буфера рН 6,7, и отбрасывают их. Соединяют водные фазы, расслаивают их 1,5 л сложного эфира уксусной кислоты, прибавлением 5 н. соляной кислоты и взбалтыванием доводят их до рН 2,4 и разделяют фазы. После насыщения поваренной солью водную фазу экстрагируют еще три раза, употребляя по 1 л сложного эфира уксусной кислоты. Органические фазы промывают два раза подряд, используя каждый раз по 200 мл насыщенного раствора поваренной соли; сушат их над сульфатом натрия и фильтруют через колонну (диаметр 4,5 см), заполненную 100 г силикагеля. Дополнительно иромывают колонну 500 мл свежего сложного эфира уксусной кислоты и выпаривают соединенные элюаты сложного эфира уксусной кислоты в вакууме досуха. Получают аморфный остаток 5,49 г. Последний заливают 20 мл ацетона, в котором он частично растворяется. При прибавлении 80 мл хлороформа образуется светлопурый осадок, который отделяют фильтрацигй и подвергают затем еще раз обработке смесью ацетона с хлороформом. Образующийся при этом остаток (2,8 г) заливают 80 мл метанола и прибавлением 3,6 мл метанольного натрнй-сс-этилгексаноата (3 М) растворяют его. Активированным углем, взятым на кончик шпателя «Norit, фильтрацией через «Celite фильтрат обесцвечивают и сгущают до объема примерно 5 мл. Выпадает кристаллическая натриевая соль, которую отфильтровывают и промывают хлороформом. Получающиеся при описашюй обработке смесью ацетона с хлороформом фильтраты загружают последовательпо в колонну, заполненную 100 г силикагеля (диаметр 3 см; высота 27,5 см). Хроматографируют медленным повышением содержания ацетона в элюеите. При объемном отношении ацетона к хлороформу 1 :3 элюируют требуемое вещество. Описанным выше способом переводят его в кристаллическую натриевую соль. Соединенные фракции натриевой соли (содержание примерно 90%) переводят для дальнейшей очистки еще раз в кислотную форму. С этой целью их растворяют в 35 мл воды, расслаивают 350 мл сложного эфира уксусной кислоты, разбавленной соляной кислотой доводят рН до 2,4 и насыщают поваренной солью. После разделения фаз водную фазу донолнительно экстрагируют при помощи 250 и 150мл эфира уксусной кислоты. Соединенные органические фазы промывают насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют через колонну, заполненную 15 г силикагеля, и выпаривают в вакууме досуха. Остаток переводят 3 М метанольным раствором натрий-а-этилгексаноата в кристаллическую натриевую соль 0-дезацетил - О - этилкарбамоил - 7- тетразолил-(1)-ацетиламино -цефалоспорановой кислоты, которую получают в чистом виде. Ультрафиолетовый спектр: 1макс 261 нм (8 8550). Вращение плоскости поляризации: +124 + Г (с 0,98 в воде). Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: Rf52 0,21; 0,44. Предмет изобретения Способ получения производных 7-амнноцефалоспорановой кислоты общей формулы Б,и,ссси; -п-Г CHoRo соон где RI-тетразолилостаток, присоединенный атомом азота к цефалоспорановой кислоте, R2 - водород, этернфицированная в нростой или сложный эфир оксигруниа, кроме ацетоксигрунпы, в которой атомы кислорода сложного эфира могут быть заменены атомами серы, N-замещенная карбамоилоксигруппа обш,ей формулы -ОСО-NHRa, где Ra - незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галоида низший алкил, в котором также атомы кислорода могут быть заменены атомами серы, четвертич 4327II ная аминогруппа, в которой четвертичный атом азота является частью пиридинового, хинолинового, изохинолинового, незамещенпого или замещенного низщим алкилом, низшим алкоксикарбонилом, «арбамоилом, карбоксилом или атомом галоида пиримидинового кольца, отличающийся тем, что цефалоспорип общей формулы j 7-u|ji/ 1 ч,, „I 2 3 12 где R2 - ацетоксигруппа или радикал R2, имеющий указанные значения, Z - галоидацетил, например бромацетил, подвергают взаимодействию с тетразолом и в случае, если в полученном продукте R2 - ацетоксигруппа, последнюю известными приемами заменяют па оксигруппу или на атом водорода, или N-замещенную карбамоилоксигруппу, пли на четвертичную аминогруппу, с последующим выделением продуктов известным способом в свободном виде или в виде соли. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в среде органического растворителя.
