СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 7-АМИНОЦЕФАЛОСПОРАНОВОЙ КИСЛОТЫ Советский патент 1974 года по МПК C07D501/04 A61K31/546 C07D501/34 C07D501/36 C07D501/46 

1

Изобретение относится к способам получения новых производных 7-аминоцефалоспорановой кислоты, обладающих фармакологической активностью, превышающей активность очень близких по структуре аналогичных соединений.

Предлагаемый способ получения производных 7-аминоцефалоспорановой кислоты общей формулы

l SHCHgCO-NH

iM J-CHgRj

г с 00 и

где RI - пятичленный гетероциклический остаток, содер йащий не менее двух гетероатомов - азот, серу или кислород, - который в положении 5 может быть незамещен или замещен меркаптогруппой, а в других положениях также может быть незамещен или замещен низшим алкилом и в котором атом углерода пятичленного кольца в положении 2 или 3, находящийся между двумя гетероатомами, связан с атомом серы меркаптоацетильной группы;

Кг - оксигруппа, свободная или этерифицированная карбоновой или тиокарбоновой кислотой в сложный эфир, N-замещенная

карбамоилоксигруппа, в которой атомы кислорода могут быть заменены атомами серы, или остаток четвертичной аммониевой соли,

основан на известной реакции меркаптана с галоидалкилами.

Способ заключается в том, что 7-галогенацетиламиноцефалоспорановую кислоту общей формулы

HalCHjCO-M-pV

0

с ООН

где R2 имеет указанные значения;

Hal - атом галогена, подвергают взаимодействию с меркаптосоединением формулы RjSH

где RI имеет указанные значения.

Процесс желательно проводить в инертном растворителе, таком как метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид, ацетонитрил, в присутствии связывающего кислоту агента, такого как слабое неорганическое основание, например карбонат, бикарбонат, ацетат щелочного металла или третичный амин, предпочтительно этилдиизопропиламин

(основание Гюнига).

Реакцию обычно осуществляют при комнатной температуре в течение нескольких часов. Можно проводить процесс и при более низкой или более высокой температуре.

Продукты выделяют известным способом в свободном виде или в виде соли щелочного или щелочноземельного металла. В случае, если R2 является оксигруппой, этерифицированной карбоновой или тиокарбоновой кислотой в сложный эфир, то эту группу известными приемами можно перевести в N-замещенную карбамоилоксигруппу, в которой атомы кислорода могут быть замещены атомами серы, или в четвертичную аммониевую соль.

Пример 1. 3,93 г (10 ммоль) бромацетил-7-аминоцефалоспорановой кислоты растворяют в 20 мл метиленхлорида, прибавляя 3,45 мл (20 ммоль) N-этилдиизопропиламина. Затем добавляют раствор 1,37 г (12 ммоль) 2-меркапто-1-метилимидазола в 20 мл метиленхлорида, дополнительно споласкивают 10 мл метиленхлорида.

Через 7 час удаляют растворитель в вакууме и к оставшемуся маслу прибавляют 10 мл метанола и 1,65 мл ледяной уксусной кислоты, после чего через короткое время выпадают кристаллы, их отфильтровывают на нутче, промывают метанолом, сущат и получают практически чистую 7- 1-метилимидазолил-(2) - меркаптоацетиламино цефалоспорановую кислоту, т. пл. 177-179°С (разложение) в запаянном капилляре.

Продукт переводят в кристаллическую соль натрия следующим образом. 2,9 г смешивают с 60 мл метанола и затем прибавляют 3,75 мл 3 М метанольного натрий-сс-этилгексаноата. При перемешивании и коротком нагревании на водяной бане, имеющей температуру 30°С, вначале идет растворение, а затем кристаллизация соли натрия. Смесь концентрируют в вакууме примерно до объема 15 мл, оставляют ее стоять 1 час при - 20°С, фильтруют на нутче, промывают смесью из тетрагидрофурана и метанола (1:1) и сушат в вакууме. Натриевая соль легко растворима в воде, + + 107 ± 1° (с 1; НгО).

УФ-спектр (в воде) показывает максимум при Я 256 ммк (е 12800), т. пл. 150-154°С (при разложении), Rfsa 0,04; RfipiX 0,35.

Пример 2. 3,93 г (10 ммоль) бромацетил-7-аминоцефалоспорановой кислоты растворяют в 15 мл метиленхлорида, прибавляя 3,45 мл (20 ммоль) Ы,Ы-диизопропилэтиламина. К нему добавляют раствор, изготовленный растворением 1,23 г (12 ммоль) 2-меркаптоимидазолина в 20 мл диметилформамида с 10 мл метиленхлорида. Дополнительно промывают 5 мл метиленхлорида.

Через 6 час удаляют метиленхлорид в вакууме, получаемом при помощи водоструйного насоса, затем отгоняют по возможности полнее диметилформамид под вакуумом примерно 0,3 мм рт. ст. и при температуре 30°С. В результате образуется 10,7 г густого масла.

Прибавлением 100 мл тетрагидрофурана получают вязкую массу, которую интенсивно перемешивают. Отфильтровывают и растирают остаток еще с 50 мл тетрагидрофурана, отсасывают и промывают небольшим количеством тетрагидрофурана и затем гексаном. После высушивания в вакууме получают 6,75 г желтоватого порошка. Растворяют 4,5 г этого сырого продукта в

13,5 мл диметилформамида и разбавляют 13,5 мл метанола. Раствор размешивают кончиком шпателя с активированным углем при комнатной температуре в течение 5 мин, затем фильтруют его через слой диатомовой

земли и фильтр промывают 6 мл смеси диметилформамида и метанола (1:1). Соединяют фильтрат и промывные воды и добавляют 165 мл тетрагидрофурана, при этом выпадает светло-желтый осадок. Оставляют его стоять

1 час при - 20°С. Затем отфильтровывают на нутче и хорошо промывают остаток подряд смесью метанола и тетрагидрофурана (1 : 4,5), тетрагидрофураном и, наконец, гексаном. После высушивания получают 7- имидазолиНИЛ-(2) - меркаптоацетиламино цефалоспорановую кислоту в виде почти бесцветного аморфного порошка, который однороден по данным тонкослойной хроматографии, Rf52 0,05; RfjoiA 025, т. пл. (запаянные капилляры)

213-216°С (разложение), а + 143 ± 2° (в воде, с 0,5).

Пример 3. 3,93 г бромацетил-7-аминоцефалоспорановой кислоты растворяют в

27 мл метиленхлорида, прибавляя 3,45 мл Ы,М-диизопропилэтиламина. Затем добавляют раствор, изготовленный растворением 1,43 г 2-меркаптотиазолина в 2 мл диметилформамида с последующим разбавлением 8 мл метиленхлорида. Дополнительно смывают 10 мл метиленхлорида.

Через 7 час удаляют растворитель сначала в получаемом при помощи водоструйного насоса вакууме и затем примерно при 0,3 мм

рт. ст. (в водяной бане при 30°С). Получают 7 г густого масла.

6,3 г этого сырого продукта поглощают 27 мл 10%-ного раствора дигидрофосфата калия. Прибавлением 0,3 мл 2 н. раствора соды

доводят рН до 5. Затем выливают раствор в делительную воронку и экстрагируют его 55 мл метиленхлорида и затем 90 мл этилацетата. Органические фазы промывают подряд два раза, используя по 45 мл фосфатного

буфера (рН 5), и выбрасывают их. Затем соединяют все водные фазы и разделяют их 180 мл этилацетата, после чего доводят рН прибавлением 11 мл 1 н. соляной кислоты до 2,9 и насыщают водную фазу поваренной солью. Смесь хорощо взбалтывают, разделяют фазы и экстрагируют водную фазу еще два раза, используя по 90 мл этилацетата. Органические фазы промывают подряд 45 мл насыщенного раствора поваренной соли, сущат

сульфатом натрия, . соединяют и выпаривают

их под вакуумом досуха. Аморфный остаток перекристаллизовывается из 6 мл смеси этилацетата и тетрагидрофурана (9:1) почти полностью.

Кристаллы (1,76 г) фильтруют на нутче и промывают этилацетатом, очищают их, растворяя в 15 мл тетрагидрофурана, размешивая кончиком шпателя с активированным углем при комнатной температуре и фильтруя через слой диатомовой земли. Фильтрат промывают 5 мл тетрагидрофурана, растворитель удаляют в вакууме и аморфный остаток кристаллизуют из 5 мл смеси этилацетата и тетрагидрофурана (9: 1). Кристаллы фильтруют на нутче, промывают их этилацетатом и сушат в высоком вакууме. Получают чистую 7- тиазолинил-(2) - меркаптоацетиламино цефалоспорановую кислоту, т. пл. (запаянные капилляры) 131 -138°С (разложение).

Для получения соли натрия суспендируют 1,6 г кислоты в 32 мл метанола и к суспензии прибавляют 2,1 мл ЗМ метанольного этилгексаната натрия. Полученный раствор концентрируют в вакууме до объема 8-10 мл и оставляют его стоять примерно 2,5 час при - 20°С. Затем фильтруют на нутче и промывают кристаллы соли натрия подряд 12 мл смеси метанола и этилацетата (1 : 1), 5 мл смеси этилацетата и гексана.

Соль натрия плавится при 185-189°С (при разложении), 4- 120 ± Г (в воде, с l),Rf52 0,26; Rfiou 0,55.

Пример 4. 3,93 г бромацетил-7-аминоцефалоспорановой кислоты растворяют в 20 мл метиленхлорида, прибавляя 3,45 мл диизопропилэтиламина. Затем вводят раствор, изготовленный растворением 1,22 г З-меркапто-1,2,4триазола в 10 мл диметилформамида и разбавлением 10 мл метиленхлорида. Промывают дополнительно 10 мл метиленхлорида.

Через 7 час отгоняют растворитель сначала в получаемом при помощи водоструйного насоса вакууме, а затем примерно при 0,2 мм рт. ст. (в водяной бане, имеющей температуру 30-40°С), в результате остается 10,5 г буроватого масла. Этот сырой продукт растворяют в 20 мл 10%-ного раствора дигидрофосфата калия. Прибавляя 0,9 мл 2 н. раствора соды, доводят рН до 5. Затем экстрагируют раствор в делительной воронке подряд 80 мл метиленхлорида и 30 мл этилацетата. Органические фазы промывают два раза, используя по 20 мл фосфатного буфера (рН 5). Соединенные водные фазы разделяют затем 300 мл этилацетата и рН доводят до 2,9, прибавляя 1,0 мл концентрированной соляной кислоты. В результате образуется бесцветная вязкая масса, которая заполняет обе фазы. Все содержимое делительной воронки фильтруют на нутче через стеклянный фильтр и дополнительно промывают остаток 100 мл этилацетата. Повторным растиранием этого осадка с тетрагидрофураном (примерно 150 мл) можно выделить из раствора почти чистую и кристаллизуюшуюся ,2,4-триазолил-(3)-меркаптоацетиламино цефалоспорановую кислоту. Разделяют содержащий обе фазы фильтрат и получают из него еще кристаллизат. 2,5 г объединенного сырого кристаллизата растворяют в 30 мл смеси тетрагидрофурана и метанола (1 : 1), размешивают раствор с активированным углем при комнатной температуре, фильтруют его через слой диатомовой

земли и дополнительно промывают фильтр 3 мл упомянутой смеси и 5 мл метанола. Затем сгущают фильтрат в вакууме примерно до объема 5 мл, причем из него сейчас же выпадают кристаллы после заражения кристаллом, т. пл. 149-151°С (при разложении).

Суспендируют 1,55 г кислоты в 50 мл метанола и прибавляют 1,85 мл ЗМ метанольного этилгексаната натрия. Прозрачный раствор сгущают В- вакууме примерно до 10-12 мл,

из которого медленно образуются кристаллы. Прибавляют еще 2,5 мл тетрагидрофурана и оставляют раствор стоять 2 час при - 20°С. Затем фильтруют на нутче и промывают остаток последовательно смесью метанола и тетрагидрофурана (1:1), тетрагидрофураном, этилацетатом и гексаном.

Чистая соль натрия плавится при 220- 230°С (при разложении); + ИЗ ± 1°; Rf520,21;Rfioi A. 0,5.

Пример 5. 39,3 мг бромацетил-7-аминоцефалоспорановой кислоты растворяют в 0,2 мл метиленхлорида, прибавляя 25.8 мг N,.N-диизoпpoпилэтилaминa. Затем вводят раствор, приготовленный растворением 17,4 мг

2-меркапто-4,5-диметилтиазола в 0.05 мл диметилформамида и разбавлением 0.15 мл метиленхлорида. Смывают дополнительно 0,05 мл метиленхлорида.

Через 7 час удаляют растворитель в вакууме при 0,3 мм рт. ст. (на водяной бане, имеющей температуру 30°С) и перерабатывают выделяющееся масло дальше, как описано в примере 3. Получают ,5-диметилтиазолил(2) - меркаптоацетиламино1пефалоспорановую кислоту, Rf52 0,35; RfIOIA . 0,6.

Пример 6. 393 мг (1,0 ммоль) броманетил-7-аминОцефалоспорановой кислоты растворяют в 2,0 мл метиленхлорида, прибавляя

258 мг .N,iN-диизoпpoпилэтилaминa. Затем добавляют раствор, изготовленный растворением 180 мг 2,5-димеркапто-1,3,4-тиадиазола в 0,5 мл диметилформамида с последующим разбавлением 2,2 мл метиленхлорида. Смывают дополнительно 1 мл метиленхлорида.

Через 6 час отгоняют растворитель сначала в получаемом при помощи водоструйного насоса вакууме, а затем примерно при 0.2 млт

рт. ст. (в водяной бане, имеющей температуру 30°С), остается примерно 1,1 г желтоватого масла. Этот сырой продукт поглощают 10 мл 10%-ного раствора дигидрофосфата калия и, прибавляя 0,3 мл 2 н. раствора соды.

доводят рН раствора до 5. Затем экстрагируют в делительной воронке последовательно 20 мл метиленхлорида и 30 мл этилацетата. Органические фазы промывают два раза, используя по 10 мл фосфатного буфера (рН 5). Затем соединяют водные фазы и разделяют их при помощи 40 мл этилацетата. Прибавлением 2,7 мл 1 н. соляной кислоты доводят рН до 2,9 и насыщают водную фазу поваренной солью. После сильного взбалтывания разделяют фазы и дополнительно экстрагируют водный раствор еще два раза, используя по 20 мл этилацетата. Промывают три органические фазы подряд 8 мл насыщенного раствора поваренной соли, затем сущат сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают в вакууме досуха. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата и тетрагирофурана (9: I). 7- 5-Меркапто-1,3,4-тиадиазолил - (2)-меркаптоацетиламино цефалоспорановая кислота плавится при 130-142С при разложении (запаянные капилляры), Rf52 0,36; Rfjoj 0,6.

Пример 7. 1,97 г бромацетил-7-аминоцефалоспорановой кислоты растворяют в 50 мл метиленхлорида, прибавляя 1,29 г (1,73 мл) N,N-диизoпDoпи.яятиляминa. Затем вводят раствор, который был изготовлен растворением 0,975 г 2-меркаптобензимидазола в 5 мл диметилформамида и разбавлением 10 мл метиленхлорида. Дополнительно споласкивают 5 мл метиленхлорида.

Через 5 час отгоняют растворитель сначала в получаемом при помощи водоструйного насоса вакууме и затем примерно при 0,2 мм рт. ст. (водяная баня имеет температуру 30°С). Выделяющееся светло-бурое масло поглощают 10 мл 10%-ного раствора дигидрофосфата калия и, прибавляя 0,5 мл 2 н. раствора соды, доводят рН до 5. Затем экстрагируют два раза в делительной воронке, используя по 100 мл этилацетата, и промывают экстракты два раза, применяя по 5 мл фосфатного буфера (рН 5). Соединяют водные фазы, разделяя их 250 мл этилацетата и, прибавляя 9 мл 1 н. соляной кислоты, доводят рН до 2,5. При этом образуется смолистая тягучая масса, большая часть которой состоит из желаемого продукта. Разделяют и смещивают его с гексаном, из полученного при этом твердого остатка экстрагируют 7-Гбензимидазолил-(2) - меркаптоацетиламино цефалоспорановую кислоту с помощью тетрагидрофурана,. Полученный после разделения вязкой массы двухфазный фильтрат насыщают хлоридом натрия. После сильного взбалтывания разделяют органическую фазу, экстрагируют водный раствор еще два раза, используя по 100 мл этилацетата, и промывают три водные фазы подряд 10 мл насыщенного раствора поваренной соли, сущат сульфатом натрия, фильтруют и сгущают соединенные органические растворы в вакууме до объема примерно 10 мл. причем кристаллизуется большая часть 7- бензимидазолил-(2)-меркаптоацетиламино цефалоспорановой кислоты.

т. пл. 135-145°С (при разложении), Rf52 0,35; RfjoM 0,6.

Пример 8. 11,75 г З-(дезацетоксиметил)3-бензоилтиометил - 7- бромацетиламиноцефалоспорановой кислоты растворяют в 75 мл диметилформамида, прибавляя 9,75 мл N-этилдиизопропиламина. Затем вводят раствор 3,58 г 2-меркаптотиазолина в 25 мл диметилформамида и при отсутствии света оставляют его стоять при комнатной температуре. Через 20 час отгоняют больщую часть растворителя в вакууме (0,5-1 мм рт. ст.) и поглощают выделяющийся масляный остаток 250 мл фосфатного буфера (рН 6) и 250 мл сложного уксусного эфира. Затем доводят рН водной фазы до 6 и разделяют фазы. Выбрасывают органическую фазу, рН водной доводят соляной кислотой до 2,3 и насыщают ее поваренной солью. Экстрагируют подряд при помощи 1000, 250 и 250 мл сложного уксусного эфира. Экстракты сложного уксусного эфира промывают насыщенным раствором поваренной соли, сущат сульфатом натрия и фильтруют через колонку с 75 г силикагеля. Из соединенных фильтратов получается 11 г сухого остатка. Последний хроматографируют на колонке с 520 г силикагеля при помощи хлороформа и смесей хлороформа и ацетона. Для хлороформа-ацетона (9:1) элюаты дают 7,6 г аморфной 3-(дезацетоксиметил)-3-бензоилтиометил-7- тиазолинил - (2)-меркаптоацетиламино цефалоспорановой кислоты, которую можно перевести в кристаллическую соль натрия со структурой

л

З-СНгСО-ин

bNxA

cHgScoceHg ioONa

при помощи натрий-а-этилгексаната, Rf52 0,50, Я 240 нм (е 19200) и Я 274 нм (е 20000).

Применяемую как исходный продукт 3-(дезацетоксиметил)-3-бензоилтиометил - 7-бромацетиламиноцефалоспорановую кислоту можно изготовить следующим образом. Раствор 17,5 г 3-(дезацетоксиметил)-3-бензоилтиометил)-7-аминоцефалоспорановой кислоты (сравни бельгийский патент № 650444) и 12,5 мл триэтиламина в 1 л диметилформамида прикапывают в течение 1 час в хорощо перемещанный и имеющий температуру минус 13 -минус 15°С раствор 9,2 мл бромистого бромацетила в 100 мл метиленхлорида в атмосфере азота.

Температуре дают в течение 90 мин медленно подняться до 10°С и поддерживают ее еще

30 мин. Затем отгоняют большую часть растворителя в вакууме при 0,5-1 мм рт. ст. при помощи охладителя - сухого льда и ацетона. Масляный продукт наливают на фосфатный буфер (рН 6) и смешивают его с 1 л сложного уксусного эфира. На границе обеих фаз

образуется вязкая масса, которую отделяют путем фильтрования и центрифугирования. Затем доводят рН водной фазы до 2, насыщают последнюю поваренной солью и разделяют органическую фазу. Водную фазу экстрагируют дополнительно 600 и 400 мл сложного уксусного эфира. После промывания насыщенным раствором поваренной соли сущат органические фазы над сульфатом натрия и фильтруют их последовательно через колонну с 100 мл силикагеля. Фильтраты сгущают в вакууме досуха, к остатку прибавляют 30 мл этанола и перекристаллизовывают его при -20°С. Получают 7,8 г 3-(дезацетоксиметил)-3 - бензоилтиометил-7-бромацетиламиноцефалоспорановой кислоты, т. пл. 137-138°С, Rf52 0,55.

Соль натрия в УФ-спектре в воде: Ямакс 243 им (е 16800) и Я,„акс 275 нм (е 20600), 47 ± 1° с 1, в 0,1М растворе бикарбоната натрия- ацетона (1 : 1).

Пример 9. 4,73 г З-(дезацетоксиметил)3 - бензоилтиометил-7- тиазолинил - (2) - меркаптоацетиламино цефалоспорановой кислоты (соль натрия) растворяют в 35 мл пиридина и затем прибавляют 35 мл диоксана. Далее вводят 20,9 мл 40%-ного раствора перхлората ртути и дают раствору прореагировать, сильно перемещивая его 45 мин при 45°С (в атмосфере азота). Охлаждают, прибавляют 11,1 мл тиобензойной кислоты и взбалтывают 5 мин. Отгоняют растворитель в вакууме и взбалтывают раствор остатка в 140 мл воды с активированным углем. Фильтрат промывают подряд 90 мл толуола два раза, используя по 55 мл Arnberlit LA-2 в 115 мл толуола, и два раза, применяя по 90 мл толуола. Затем фильтруют водную фазу через колонку, которая содержит снизу вверх 8,5 мл Sephadex СМ С-25 (Н+-форма), 34 мл Alox, 8,5 мл Zeo-Karb 226 (Н+-форма), 34 мл Alox, 8,5 мл Dowex-1 (ацетатная форма) и 8,5 мл Sephadex СМ С-25 (Н+-форма). Celite, органические фазы и колонку экстрагируют дополнительно два раза, используя по 30 мл воды, колонку элюируют, кроме того, еще 200 мл воды. Сгущают соединенные элюаты в вакууме, удаляют небольшое количество вязкой массыфильтрацией и выпаривают досуха. Остаток дигерируют 10 мл спирта и получают чистую 3-(дезацетоксиметил)-3-пиридинометил-7- тиазолинил - (2)-меркаптоацетиламино цефалоспорановую кислоту, -j-41 ± + 1° (, в водей; УФ-спектр в воде; 1макс 257 ммк (е 13000), К,(,,д 0,18.

Пример 10. 2,95 г соли натрия 7- тиазолинил-(2) - меркаптоацетиламино цефалоспорановой кислоты (сравни пример 3) растворяют в 150 мл воды. Раствор нагревают до 37°С и 0,7 мл 0,1 н. натрового щелока доводят его до рН 7,5. Затем смешивают с 60 мг ацетилэстеразы (из Bacillus subtilis АТСС 6633, сравни английский патент № 1 080 904) в 2 мл воды и автоматическим титратором LA

непрерывно нейтрализуют образовавшуюся уксусную кислоту при помощи 0,1 н. натрового щелока (доводят рН до 7,3). Через 4 час реакция окончена. Доводят рН до 6,5, фильтруют раствор через стеклянный фильтр G 4 и подвергают лиофильной сушке. Получают 3,18 г желтоватой смолы соли натрия 7- тиазолинил-(2) - меркаптоацетиламино - О - дезацетилцефалоспорановой кислоты.

Этот сырой продукт растворяют непосредственно в смеси 30 мл абсолютного диметилформамида и 8,5 мл триэтиламина, прибавляют к нему 5,05 мл р-хлорэтилизоцианата и перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Затем удаляют растворитель в высоком вакууме и растирают смолистый буроватый остаток три раза, используя по 150 мл абсолютного простого эфира. Перастворимый в простом эфире остаток поглощают 75 мл

10%-ного фосфатного буфера (рН 6,7) и отделяют его 500 мл сложного уксусного эфира. Прибавлением 30 мл 2 н. соляной кислоты доводят рН водной фазы до 2,5. После сильного взбалтывания разделяют фазы и дополнительно экстрагируют затем водную фазу еще раз 300 и 200 мл сложного уксусного эфира. Органические фазы промывают два раза, используя по 50 мл насыщенного раствора поваренной соли, сушат сульфатом натрия и выпаривают их в вакууме досуха. Полученная смола кристаллизуется после прибавления небольшого количества ацетона. Фильтруют на нутче и промывают кристаллы смесью из равных частей ацетона и простого эфира. Сырой кристаллизат можно чистить дальше, прибавляя 1,2 мл 3 н. метанольного раствора натрий-аэтилгексаната к суспензии в 18 мл метанола, осветляя смесь при помощи небольшого количества диатомовой земли, сгущая в вакууме

примерно до 8 мл и перекристаллизовывая чистую соль натрия О-дезацетил-0- (ip-хлорэтилкарбамоил)-7- тиазолинил - (2)-меркаптоацетиламино цефалоспорановой кислоты при- 15°С. Она имеет в УФ-спектре Ямакс

255 нм (,е 10850, в воде), а +99+ 1°. С помощью тонкослойной хроматографии получают следующие данные: для системы Rhz 0,35, для системы Rfioj 0,55 и для системы сложный уксусный эфир - пиридин - ледяная уксусная кислота - вода (62 : 21 : 6 : 11) Rf 034.

Предмет изобретения

1. Способ получения производных 7-амипоцефалоспорановой кислоты общей формулы

RiSHCHgCO-NH

60

CH,R

.

С ООН

где RI - пятичленный гетероциклический ос65 таток, содержащий не менее двух гетероатоП

MOB - азот, кислород или серу, - который в положении 5 может быть незамещен или замещен меркаптогрунпой, а в других положениях может быть незамещен или замещен низщим алкилом и в котором атом углерода пятичленного кольца в положении 2 или 3, находящийся между двумя гетероатомами, связан с атомом серы меркаптоацетильной группы;

R2 - оксигруппа, свободная или этерифицированная карбоновой или тиокарбоновой кислотой в сложный эфир, iN-замещенная карбамоилоксигруппа, в которой атомы кислорода могут быть заменены атомами серы, или остаток четвертичной аммониевой соли,

отличающийся тем, что 7-галогенацетиламиноцефалоспорановую кислоту общей формулы

NHi

CH,R

Ч/2 2

J .:ioH

12

где R2 имеет указанные значения;

Hal - атом галогена,

подвергают взаимодействию с меркаптосоединением формулы RiSH, где RI имеет указанные значения,

с последующим выделением известным способом продуктов в свободном виде или в виде соли щелочного или щелочноземельного металла или в случае, если R2 - оксигруппа, этерифицированная карбоновой или тиокарбоновой кислотой в сложный эфир, известными приемами переводят эту группу в N-замещенную карбамоилоксигруппу, в которой атомы кислорода могут быть замещены атомами серы, или в четвертичную аммониевую соль.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что процесс ведут в среде инертного растворителя.

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что процесс осуществляют в присутствии связывающего кислоту агента.

4. Способ по пп. 1, 2 и 3, отличающийс я тем, что процесс ведут при температуре окружающей среды.