1
Изобретение относится к способу полу- 1
чения производных 7-аминоцефалоспорановой кислоты, которые могут найти применение в медицине.
Основанный на известной реакции получения производных 7-аминоцефалоспорановой кислоты ацилированием 7-аминоцефалоспорановой кислоты, предлагаемый способ iii.лучения производных 7-аминоцефалоспорановой кислоты общей формулы 0 - i V-CHf-S-RgCOOH В которой RO имеет вышеуказанное зна чение, обрабатывают ацилирующим агентом например галоидангидридом кислоты, содер жащим ацил общей формулы ,s c--c-coвJ Но где R.j н J - как указано выше, с -последующим выделением продукта или обр боткой его альдегвдом или кетоном, напри мер альдегидом или кетоном алифатичеокого или ароматического характера, преим щественно в присутствии катализатора, такого, как ацетат аммония. В качестве ацилируюшего агента можно .применять галоидангидриды кислот, например хлорангидрид кислоты, смешанные .ангидриды, например сложный моноэфир угольной кислоты, или кислоты, например пивалиновую, трихлоруксусную, в присут ствии конденсирующего агента, такого, как карбодиимид, например дициклогексилкарбодиимид. Из альдегидов и кетонов могут быть использованы альдегиды и кетоны алифатического ряда, например формальдегид, ацетальдегид, ацетон, метилэтилкетон, этилбутилкетон, циклопентанон, циклогексанон, циклогептанон, альдегиды и кетоны аралифатического или ароматического хара тера максимум с двумя кольцами, которые могут быть замещены, например бензаль- дегид, п-хлорбензальдегид, п-ннтробензаль дегид, коричный, салициловый, анисовый альдегид, ванилин, ацетофенон, бензофенон п-оксиацетофенон. Из катализаторов реакций обмена с карбонильными соединениями можно назвать ацетаты аммония или аминов, напри мер ацетаты амиламина, пиперидина, три этиламмония и Dowex -3. Кроме того, в качестве катализатора могут быть испохшзованы соединения, которые одновременно содержат кислые и основные группы, например п-аминофенол. Радикалы R, и R предпочтительно обозначают водород, алкипиден или бензилиден, замешенный на галоид, j низший алкил, низшую алкокси- или нитро- группу, R, может представлять собой; водород, а низший алкил, фенил, низ- ; ший фенилалкил или остаток 5-6-членного ; гетероцикла, который может быть заме- . шён, как указано Из замещ ннь1х одновалентных гетероциклических остатков можно назвать остатки 5-6-Членных гетероциклов, содержащих до трех гетероатомов, преимущественно моноциклические 5-6-членные гетероциклические остатки ароматического характера с одним атомом серы, кислорода или азота, такие, как тиенил, фурил, пиридил, пиколил, пиррил, тенил, фурфурил и пИридил-(24-метил. Эти алифатические, ароматические. аралифатические или гетероциклические остатки могут быть замешены на одну или; несколько одинаковых или разных функциональных групп, таких, как гидроксильная, ; низшая алкокси- или алкилмеркаптогруппа, свободная или этерифицированная в сложный эфир карбоксильная группа, аминогруппа, цианогруппа или карбонильная группа, галоид, трифтормети л, низший алкил. Полученные соединения выделяют в чистом виде или в виде соли, например , в виде соли щелочных или щелочноземельных металлов, таких, как натрий, калий, аммоний, кальций, или в виде соли с оргаическими основаниями, такими как три : тиламин, {ч{ -этшшиперидин, дибенэилэтиле иамин, прокаин, днизопрошшамин, этаноламин Когда R имеет основной характер, могут образовываться внутренние соли,. Пример, К раствору О,94 г ) сухой циануксусной кислоты в 10 мл тетрагидрофурана, охлажденному при хоро- шем перемешивании до -50 С, в токеI азота прибавляют 1,5 мл триэтиламина и j 1,2 мл трихлорацетилхлорида, перемещива-ют 15 мин при -50°С, при этой темпера- туре прибавляют предварительно охлажденный раствор 1,5 г 7-амино-3-(2-метил- ; 1,3,4-тиадиазол-5-илтио )-метилцеф-3-е1 4-карбоновой кислоты и 2,5 мл триэтил/.- вминав 25 мл абсолютного метиленхлорида, перемешивают 15 Мин при -5О°С и ЗО мин при - 20°С под азотом и взбалтывают реакционный раствор с 2О мл 10%-ного j водного раствора дигидрофосфата калия. I
Водную фазу экстрагируют 5О мл этилацетата, органическую фазу промывают 2 X 50 мл 1 М. фосфатногог буфера с рН 5. Объединенные водные фазы наслаивают 150 мл этилацетата, подкцсляют разбавленной соляной кислотой до рН 2,5, отделяют нижнюю фазу, насыщают ее поваренной солью и экстрагируют последовательно 100 и 50 мл этилацетата. Органические фазы промывают 2 х 5 мл насыщенного раств,ора прваренной соли, сущат сульфатом натрия,фильтруют через колонну (d 20 мм) с 8 г силикагеля и упаривают Остаток растирают с небольшим количеством этилацетата, фильтруют на нутче, добавляют к осадку О -этилгексаноат И выделяют кристаллы натриевой соли 7-цианацетиламино-З- (2-метил-1,3,4тиадиазол-5-илтио )-метилцеф-3-ем-4карбоновой кислоты.
Для синтеза исходной 7-амино-3-(2метип-1,3,4-тиадиазол-5-илтио )-метилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в растворе 6,42 г натриевой соли 7-(D-5- лминоадипоиламино)-Цефалоспорановой кислоты в 112 мл фосфатного буфера с рН 6,4 суспендируют 2,4 г 2-метил-1,3, 4 -тиадиазолин-5-тиона, при интенсивном перемешивании прибавляют 2 н.раствор карбоната натрия до рН 6,6 и в атмосфере азота нагревают 6 час до 6О С. Охлаждают, фильтруют через стеклянную фриттуG 4, при хорошем перемешивании прибавляют к фильтрату 1,25л ацетона -и выдерживают несколько часов при -15 С. Отфильтровывают осадок на нутче, промывают его ацетоном и получают 7- (D -5- аминоадипоила шно )-3- (2-метил-1,3,4тиадиазол-5-илтио)-метилцеф-3-ем-4-карбоновую кислоту, не имеющую четкой тек пературы плавления. При 185°С она становится бурой, при спекается и разлагается.
f lOlAV (цепорин, 0,28).
i .
I 6,21 г полученной и хорощо высушенной кислоты суспендируют в 366 мл абсолютного метиленхлорида, прибавляют
4,86 мл абсолютного пиридина и 11,2 MJ
: триметилхлорсилана, перемешивают 2 час при 30 в атмосфере азота, прибавляют 12,2 мл пиридина, охлаждают до -20°С : и порциями прибавляют 10О мл 870-ного раствора пентахлорида фосфора в метиден- хлориде, поддерживая температуру не
выше -10°С. Перемешивают мутный растiBop 40 мин при -12°С, охлаждают до | -2О С, прибавляют. 146 мл абсолютного
;, метанола, наблюдая повышение темпера- туры до -10°С, выдерживают 30 мин при этой температуре и ЗО мин при
25°С.:
Для гидролиза прибавляют 1о,25 мл .
. 50°о-ной водной муравьиной кислоты, прибавлением триэтиламина (И мл) доводят рН до 2,0,перемешивают 45 мин при комнатной температуре, наблюдая образо- вание осадка, прибавляют триэтиламин до | 4,О и выдерживают реакционную смесь. 2 час в ледяной бане. Отфильтровывают осадок на нутче, промывают его последовательно небольшим количеством воды, метанолом и эфиром и получают 7-амино- i 3-( 2 метш1-1,3,4-тиадиазол-5-.ш1тир )-м&- ; тшщеф-3- м -карбоновую кислоту, не J & еющую Четкой тe шepaтy,;Ы плавления. При 18О она окрашиваеп -Я в бурый цвет rv 220°С разлагается
,0,35; ,18
k..
1О1А
2А
(цепорин, 0,О9). 40,
Аналогично получают производные 7аминоцефалоспорановой кислоты, перечисленные в таблице.
11150 /-22, 0.54 268 . (,99)
)
274 135ОО - - О,45 274 105ОО -°-- 0,38
268
13150 0,47 27О
99ОО -0,45 267
(.00)
11150 ,54 268
(,99)
лО,28 ОД9 0,76
0,47 0,37 0,84
7Q+ 1
О,4О О,ЗО 0,7 8
(,95)
R7 + 1
0,27 0,18 0,65
(.90)
О,31 О,21 О,68 (,04)
О,31 О,1О О,57
0,28 0,19 0,76
О,44 О,33
Продолжение таблицы
7-( СИ чФенил- 0( -цианацетэ1йа йино )-3-(2-метил-1,3,4-тиадиазол-5- птио )- метилцеф-3-е -4ткарбоновая кислота
( -.Тиенил-(2)-о| -цианацетиламинф 3-(1-метнлтетра1зол-б-илтио )-метилцеф-3 1 4-карбоноваякислота
7-(d -tt-ХлорфенилQ( - цианацетиламиио)-3-(1-метилтетразол -З-илтио )-метилцеф-3-ем-4-карбоювая кисло
7-(Of -Цианпропионил амино}-3-(2-мети1ь-1,3 4-тиадиазол-5-илтио ), -метилце4 -3-ем-4-ка{ . боковая кислота « Для 7-бромацетнлцефалоспорановой кислот 0,36 соответственно. г,;..- -. П р и м е р 2. 1,О г 7-цианацетиламино-3-{1-метилтетразол-5-илтио)-метил. цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты и 22О мг безводного ацетата аммония растворяют : в смеси 2О мл ацетона и 14 мл диметилформамида, вьщерживают 20 час при .гг в темноте, упаривают в высоком вакууме до густоты сиропа, растворяют остаток в г ЗО мл 1О 1/-ного фосфатного буфера (рН 6,3) и экстрагируют последовательно ЮО и 5О мл уксусного эфира. Затем экстракты экстрагируют 2 х 2О мл буфера, объеди- . пенные водные фазы наслаивают 15О мл уксусного эфира, подкисляют 2 н. соляной кислотой до рН 2,4, насыщают водную фазу поваренной солью и экстрагирзтот 2 X 60 мл уксусного эфира. Органическую фазу промывают 2 х 1О мл поваренной соли, сушат сульфатом натрия, выпаривают в вакууме досуха. Хроматографируют остаток (1,О7 г) на 25-кратном количестве силикагеля, элюируя смесями хлороформ - ацетон {9§ : 2 и 95 : 5)Г ;
|4)t
0,490,2 5
0,30
0,42
О,40
0,47
0,15
0.38 R| а указанных системах О,41 и .:. /. : . . -. , выделяют 7-4 -цнано-Д -.диметилакрилL5 ° )-3- (1-метилтетразол-5-.илтио)| метилцеф-3-екь4- вр§оновую кислоту, которую кристаллизуют из смеси метанолЭфир. Т.пл.170 С (разл.); ft| „ 0,34; JK в i/- ел D г оо / f-fviA 0,55, Hf О,23 (этилацетат-ледя«лл /ч ч о ная уксусная кислота, 9:1). Водорастворимую натриевую соль можно получить в кристаллическом чистом виде с помощью : d -этилгексаноата натрия после перекристаллизации из смеси метанол-ацетон. . , Предмет из об р е т е н и я ;1. Способ получения производных 1;- аминоцефалоспорановой кислоты обшей ; формулы NSC-C- СО-МН-|-f с /CH2 S R,,
