СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 7-АМИНОЦЕФАЛОСПОРАНОВОЙ КИСЛОТЫ Советский патент 1973 года по МПК C07D501/06 A61K31/546 C07D501/22 C07D501/34 C07D501/46 

1

Изобретение от1носится к опосо бу .получения новых производных 7-аминоце|фалоепорановой кислоты, обладающих товьгшенной биологической активностью по сравнению с известаЫМи аналогичными соединениями, применяемыми в фармацевтической промышленности.

Известна реакция ацилирования 7-амиНоцефалоспоранощой кислоты карбо«овой -кислотой или ее ,реакционноопособньш производньш, таким, как галоидангидрид, ангидрид, смешанный ангидрид этой кислоты.

Предлагается оонован«ый на известной реащии способ Получения производных 7-аминоцефалоспорановой кислоты общей формулы

5 R,-CH,-CO-HM-i/

I -NyLcH-iR,

соон

где RI -остаток тетразола, присоединенный атомом азота;

R2-водород или свободная, или этерифицированная в сложиый эфир карбоновой кислотой оксигруппа, кроме ацетоксигрупны, в которой атомы кислорода сложно-эфирной грутпы могут быть заменены атомами серы.

Ы-замещенная карбамоилоксигрутпа общей формулы -О-СО-NnRa, где Rs - незамещенный или замещенный одним или несколь)кими атомами галогена низший алкил, в коы. торой атоМы кислорода могут быть заменены

татома-ми серы, или четвертичная аминогруп,я па, где четвертичный атом азота является

1частью пиридинового, хинолилового, изохиноьлинового или пирим-идинового кольца, неза(.мещенного или замещенного низщим алки3лом, низшим алкоксикарбонило.м, карбамоилом, карбоксилом -или атомом галогена.

э- :и и ю а,

Сложно-эфирная оксигруппа, в которой атомы кислорода могут быть заменены атомами серы, Образована карбоновой кислотой и представляет собой, например, замещенную атомом галогена, Б частности атомом хлора,

К низшую алканоилоксигруппу, такую, как

, формилокси-, пропионило-кси-, бутирилокси-, апивалоилокси-, хлорацетоксигруппу или за3мещенную, например, низшим алкилом, низп- 0щим алкоксилом или низшими алкилмеркаптоостаткаМи, атомами галогена или нитроргруппой моно- или дициклическую арилкар0бонилокси- или тиокарбонилокси-, арилкарбопнилмеркашто- или тиокарбонилмеркантогруппу, iB частности бензоилмеркаптогруппу. Способ заключается в том, что соединение общей формулы где или R2-адетоксигруотпа, или силильное или станнильное производное этого соедиие«ия, подвергают ацилироваиию кислотой или ее реакционноспособным производным, содержащим группу RI-СНг-СО- в которой RI имеет указанные выше значения, и полученное соединение, если оно содержит станнильный «ли синильный остаток. подвергают гидролизу спиртом или водой, а 20 соединения, в которых R2 - ацетоксигруппа, переводят в соединения, где R2 - другая эфирная группа или атом водорода, или N-заМещеиная карбамоильная группа, -или четвертичная аминогруппа, значения которых 25 указаны выше, известными приемами с последующи-м выделением целевого продукта известным способом в свободном виде или в виде солей. В качестве реакционноспособного нроизвод- 30 ного кислоты, содержа1ще(Ро- группу R -СН2- СО-, предпочтительно использовать галоидангидрид, нанример хлорангидрид кислоты, азид или ангидрид кислоты, в частности смешан- 35 ный ангидрид, образованный этерифицированной в сложный моноэфир угольной, |пивалиновой или трихлоруксуаной кислотой. При этом в случае использования свободной кислоты реакцию проводят IB присутствии кон- 40 денсирую1щего агента, такого., как карбодиимид, например дидиклогексилкарбодимид. Соли новых соединений представляют собой соли фармацевтически применимых щелочных или щелочноземельньк металлов (та- 45 ких, как натрий, калий, кальций), аммония, или органических оснований, нанример триэтиламяна, N-этилпинеридина, дибензиламина, М-|бензил-;р-фенетиламина, N,N-дибeнзилэтилендиамина, прокаина, эфенамина. Если 50 групна R2 имеет основной характер, то тогда мо;гут образовываться внутреятие соли этих соединений. Исходные соединения могут быть получены известными способами. В приводимых ниже примерах в тонкослойной хроматографии на плитках из силикагеля применяют систему 52: я-бутанол-ледяная уксусная кислота--1вода (75:7,5:21) и систему 101 А: н-бутанол--:пиридин-ледяная 60 уксусная кислота-вода (42:43:4:30). Пример 1. Раствор 1,41 г 1-тетразолилуксусной КИСЛОТЫ и 1,5 мл триэтиламина в 20 мл тетрагидрофурана, находящийся в колбе емкостью 100 мл с мешалкой, охлаж- 65 5 10 15 55 дают-в атмосфере азота до -50°С, до баъляют к «ему 1,2 мл трихлорацетилхлорида и оставляют реагировать в течение 15 мин при той же тем1пературе и перемещивании. Затем быстро при интенсивном перемешивании и охлаждении добавляют холодный раствор (около -50°С) 1,4 г 3-(|3-,хлорэтилкарбамоилметил)-7-аминоцефалоспорановой кислоты и 2,5 мл триэтиламииа в 50 мл метиленхлорида и перемешивают еще 45 мин, после чего реакционную смесь выливают в 30 мл 5%-ного водного раствора дигидрофо сфата калия, взбалтывают и устанавливают рН 6,5. Далее отделяют слои и экстрагируют водную фазу сначала 30 мл метилеНХлорида, а затем 60 мл сложного уксусного эфира. Органические фазы промывают 0,1 М. фосфатным буфером с рН 6,7 (2X10 мл) и отделяют. Объединенные водные фазы покрывают 150 мл сложного уксусиого эфира, взбалтывают с 4 и. соляной кислотой, устанавливают рН 2,4 и фазы разделяют. После насыщения поварепной солью водную фазу экстрагируют сложным уксусным эфиром (2X100 мл), органические фазы .последовательно промывают насыщенным раствором поваренной соли (калщый раз но 20 мл), высушивают сульфатом натрля и фильтруют через колонКу из 20 г силикагеля (диаметр 27 мм, высота 70 мм). Затем колонку промывают 100 мл сложного уксусного эфира и фильтрат выпаривают в ва1кууме досуха. Аморфный иенистый осадок растворяют в метаноле и с помощью а-этилгексаната натрия переводят в сырой кристаллизат натриевой соли. Получают кристаллическую кислоту и чистую кристаллическую натриевую соль 0-дезацетилО-(р - хлорэтилкарбамоил) - 7 - тетразолил(1)-ацетиламино -дефалоспорановой кислоты. Исходный 1продукт можло получить следующим образом. К суспензии 0,916 г деза1цетил-7-аминОЦефа,лоспорановой кислоты в 60 мл абсолютного мет и лен хлор ид а добавляют 0,56 мл триэтиламина, а затем 1,02 мл бис-(трн-м-:бутилцинн)-оксида; при этом осадок растворяется почти полностью. Далее при интенсивном размешивании в течение 5 мин прикапывают 7,7 мл 10%-ного раствора (1:1) р-изоцианата хлористого этила в абсолютном метилеихлориде. По истечении 1 час реакции при комнатной температуре удаляют немного нерастворившегося осадка путем фильтрования на нутче с гифлофильтром. Затем осадок нромывают метиленхлоридом и к прозрачному фильтрату добавляют 2 мл воды. Добавлением муравьиной кислоты (,6 мл) уменьшают рН с 7,7 до 3,5. Полученную суспензию охлаждают в течение 1 час в ледяной бане. Слегка желтоватый продукт фильтруют на нутче, промывают метанолом, метиленхлоридом и эфиром и высушивают в вакууме, создаваемом водоструйным насосом. После высушивания в глубоком вакууме в течение ночи и получают 0,723 г мелкого, окращенного. в (бежевый цвет .порошка 3-(р-хлорэтилкарбамоилметил)- - аминацефалоопорановой кислоты, для которой 1ПО данным тонкослойной хроматографии «а целлюлоз-е в системе 93: w-бутанол.-метанол -вода (40 :20 : 40) с прогоном в 14 еж R( составляет 0,70; проявление смесью нин.гидрин - коллидии.

+99±Г (€ 1,023% в 0,1 и.

ЫаНСОз).

Пример 2. Раствор 1,41 г 1-тетразолилуксусной кислоты и 1,5 лгл триэтиламИНа в 20 мл тетрагидрофурана, находящийся в колбе емкостью 100 мл с мешал-кой, охлаждают в атмосфере азота до -50°С, добавляют к нему 1,2 мл трихлорацетилхлорида и оставляют реагировать в течение 15 мин при той же температуре и перемашиваиин. Затем быстро при интенсивном перемешивание и охлаждении добавляют холодный раствор (приблизительно -50°С) 1,25 г 3-(метил|карбамоилметил) -7-аминоцефалоспорано.вой кислоты и 2,5 мл триэтилаМ-ииа в 50 мл метилен-хлорида .и перемешивают еще 45 мин, после чего реакционную смесь выливают в 30 мл 5%-него водного раствора дигидрофосфата калия, взбалтывают и устанавливают рН 6,5. Далее отделяют слои и экстрагируют водную фазу сначала 30 мл метиленхлорида, а затем 60 мл сложного уксусногго эфира. Органические фазы промывают 0,1 М фосфатным буфером с рН 6,7 (2X10 л-л) -и отделяют. Объединенные водные фазы покрывают 150 мл сложного уксуоно1Го эфира, взбалтывают с 4 н. соляной кислотой, устанавливают рН 2,4 и фазы разделяют. После насыщения поваренной солью водную фазу еще дважды экстрагируют сложным уксусным эфиром (каждый раз по 20 мл}, органические фазы последовательно промывают 2 раза насыщенным раствором поваренной соли (каждый раз по 20 жл), высушивают сульфатом натрия и упаривают досуха в вакууме. Затем 1 (вес. ч. аморфного пенисто.го остатка растворяют в 10 об. ч. ацетона, смешивают с 30 об. ч. хлороформа и пропускают через колонку с 50 г силикагеля (диаметр 24 мм, высота 22 с/и). Элюируют смесью ацетон-хлороформ (1:3). В первых фракциях элюата получают небольшое количество побочного продукта, а затем желаемый продукт. Далее элюат упарйщают в вакууме до образования пены, поглощают 10 мл метанола и с помощью 3 М метанольного раствора сс-этилгетсаната натрия переводят в кристаллическую натриевую соль, которую выделяют фильтрованием и промыванием ацетоном. Для повторной очистки соль еще раз переводят в кислоту. Таким образом получают чистую кристаллическую натриевую соль О-дезацетил-О-(метилкарбамоил)-7- тетразолил-(1)-адетиламино - цефалоопорановой кислоты.

Исходный продукт может быть получен следующим образом.

iK суспензии 1,83 г дезацетИЛ-7-аминоцефалоспорановой кислоты в 120 мл абсолютного

метиленхлорида добавляют 1,12 мЛ Триэтиламина, а затем 2,04 мл бис-(три-н-бутилцинн)-оксида; при этом осадок растворяется почти полностью. Далее при интенсиином раз..ивании в течение 5 мин прикапывают 8,3 мл 10%-ного раствора (1 : 1) метилизоцианата в абсолютном метиленхлориде. По истечении 1 час реакции при комнатной температуре удаляют немного нерасгворившегося

осадка путем фильтрования на нутче с гифлофильтром. Затем осадок промывают метиленхлоридом и к прозрачному фильтрату добавляют 4 мл воды. Добавлениеммуравьинойкислоть,

( 1,2 мл снижают рН с 7,7 до 3,5. Полученную суспензию охла1ждают в течение 1 час в ледяной бане. Слегка желтоватый продукт фильтруют на нутче, промывают метанолом, метиленхлоридом и эфиром и высушивают в

вакууме, создаваемом водоструйным насосом. После высушивания в глубоком вакууме в течение ночи получают 3-метиленкарбамоилметил-7-аминО-цефалоспорановую кислоту в виде мельчайшего порошка бежевого цвета,

для которой по данным тонкослойной хроматопрафии на целлюлозе в системе 93: н-бутанол-метанол-вода (40 : 20 : 40) с прогоном в 14 еж Rf составляет 0,62; проявление смесью .нингидрин-коллидин.

УФ-спектр (в 0,1 н. NaHCOa): Ямакс 261 нм (88-100).

Аналогично получают О-дезацетил-О-этилкарбамоил-7- тетразолил-(1) - ацетиламино цефалоспорановую кислоту.

Предмет изобретения

Способ получения производных 7-аминоцефалоспорановой кислоты общей формулы

.j-CH -CO-HK

.R СООН

где RI -остаток тетразола, присоединенный атомом азота;

RS -водород или свободная, или этерифицированная в сложный эфир карбоновой кислотой оксигруппа, кроме ацетоксигруопы, в которой атомы кислорода сложного эфира могут быть заменены атомами серы, N-заме

щенная карбамоилоксигруппа общей формулы -О-CONHRs, где Rs - незам-еЩ|енный или замещенный одним или несколькими атомами галогена низший алкил, в которой атомы кислорода могут быть заменены атомами серы, или четвертичная аминогруппа, где четвертичный атом азота Я1вляется частью пиридинового, хинолинового, изохинолинового или пиримидинового кольца, незамеаценного или .замещенного низшим алкилом, низшим алкоксикар бонилом, карбамоилом, карбоксилом или атомом галогена, отличающийся тем, что соединение общей формулы

СООН

где «ли R2-ащетоксигрушпа, или силильное или станнильное производное этого соединения подвергают ацилированию кислотой или ее реакционноспособным производным, содержащим группу

R,-СНг-со-,

в которой RI имеет указаины-е выше значения, и полученное соединение, если оно содержит станнильный или силильный остаток, подвергают гидролизу, а соединения, в которы.х R2-ащетоксигрутпа, переводят в соединения, где Кг - другая эфирная rpyiuna или атом водорода, или Ы-замеще-няая карбамоильная группа, или четвертичаая аминогруппа, значения которые указаны .выше, известны ми приемами с последующем выделением целевого продукта известным способом в свободном виде или (в виде солей.