ПАТЕНТНО-ТЕХ;:Н'^;ЕГНАЯБИБУ1ИОТЕКА Советский патент 1971 года по МПК C07D405/04 C07D209/96 C07D307/08 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СПИРО- 1,3-БЕНЗОДИОКСОЛ-2,3Изобретение относится к способу получения нового соединения спиро- 1,3-бензодиоксол2,3-пирролидина, которое может быть использовано в качестве лечебного препарата.

Известен способ дебензилирования третичных аминов, содержащих бензильную группу, газообразным водородом в присутствии катализатора.

Предлагаемый способ получения спиро- 1,3бензодиоксол-2,3-пирролидина заключается в дебензилировании 1-бензилсциро- 1,3-бензодиоксол-2,3-пирролидина газообразным водородом в присутствии катализатора, например палладия, в среде органического растворигеля, с выделением целевого продукта или его солей общеизвестными приемами.

Полученное соединение имеет основной характер и образует соли с различными органическими и неорганическими кислотами.

Пример. С пир ,3-бе нз о дио ксо л2,3-п ирролидин.

71 г Г-бензилспиро-1,3-бензодиоксол-2,3-пирролидина, растворенного в 150 мл этанола, гидрируют в присутствии 7 г палладиевого катализатора (10% на угле) при 5 атм. и 50°С. После поглощения водорода продукт отфильтПИРРОЛИДИНА

ровывают от катализатора, фильтрат Быиарцвают в вакууме и остаток дистиллируют в вакууме, причем названное в заглавии соединение получают при 89-91°С (0,25 мм Iig). Его гидрохлорид плавится при 245-246°С (после кристаллизации из этанола) простого .чфпра.

Изготовление исходных продуктов

а) Сложи ы и э т и л о в ы и э ф и р 2--:-, г о кс и к а р б о н и л-1,3-6 е н 3 о д и о к с о л-2 - i сусной кислоты.

Растворяют 124,3 с натрия в 3 л абсолюгпо го этанола и в течение 10 мин прибавляют, перемешивая, раствор 595 г пирокатехин;: и 800 мл абсолютного этанола, иричем получают серую суспензию, к ней по каплям прибавляют раствор 896 г сложного диэтилового эфира мезодибромянтарной кислоты в 2,2 л абсолютного этанола.

Перемешивают в течение 16 час при 100Х (температура ванны), дают о.хладиться, отфильтровывают от осадившегося бромпда натрия и фильтрат выпаривают в вакууме. Темнокоричневый остаток поглощают 1,5 л простого эфира и встряхивают 4 раза с 1 л воды и 4 раза с 1 л 2N натрового щелока.

Слой простого эфира сушат над сульфатом натрия. После фильтрации и выпаривания простого эфира получаемое соединение остается в виде желтого масла и его очищают дистилляцией при 130-137°С (0,15 мм Hg).

б)Слол ный метиловый эфир 2-м етоксикарбонил-1,3 -бензодиоксол-2уксусной кислоты.

К раствору 14,2 г сложного диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты и 11,0 г пирокатехина в 30 мл метанола прибавляют немного гидрида натрия, причем развивается бурная реакция. Охлаждением в ледяной ванне температуру смеси держат ниже 20°С. Оставляют стоять на ночь при комнатной температуре и после этого реакционную смесь дистиллируют, причем названное в заголовке соединение получают при давлении 0,5 мм Hg и 160-170°С в виде слегка л елтого масла.

в)2-(2-О ксиэти л)-2 - о кс и м ет и л-1,3бензодиоксо л.

Суспендируют 71 г алюминийгидрида лития в 2 тетрагидрофурана и при охлаждении прибавляют по каплям раствор 150 г сложного этилового эфира 2-этЬкснкарбонил-1,3-бензодиоксол-2-уксусной кислоты в 150 мл тетрагидрофурана. СмесБ разогревают в течение 18 час до 80°С (температуры ванны) и затем прибавляют по каплям воду; отфильтровывают от осадка и фильтрат выпаривают в вакууме, причем получают в виде остатка красное масло. Распределением между хлороформом и водой получают экстракт хлороформа, который сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, причем остается названное в заготовке соединение в виде желтого масла, дистилляцией в глубоком вакууме получают требуемое соединение в виде безцветного масла с т. кип. 163-167°С (0,2 мм Hg).

Вместо сложного этилового эфира 2-этоксикарбонил-1,3-бензодиоксол-2-уксусной кислоты как исходный продукт можно употреблять и сложпый метиловый эфир 2-метоксикарбонил-1,3-бензодиоксол-2-уксусной кислоты.

г)2-(2-Метансу л ьф он и л оке иэти л)2 - метансульфонилоксиметил-1,3 бензодиоксо л.

Растворяют 126 г 2-(2-оксиэтил)-2-оксиметил-1,3-бензодиоксола в 350 мл хлороформа, прибавляют раствор 130 г триэтиламина в

100мл хлороформа и при охлаждении прибавляют по каплям раствор 142 г метансульфонилхлорида в 150 жл хлороформа. К раствору прибавляют еще 400 мл хлороформа, перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем промывают 3 раза водой

по 500 мл каждый раз. Хлороформную фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат выпаривают досуха. Получаемое соединение остается как кристаллический остаток, который перекристаллизовывают из простого эфира (цетролейного эфира; т. п.

9 г 2-(2-оксиэтил)-2-оксиметил-1,3 - бензодиоксола растворяют в 50 мл абсолютного простого эфира. Медленно прибавляют по каплям 9,7 г фосфортрибромида в 50 мл того же растворителя, затем смесь перемешивают в течение 4/2 час при комнатной температуре и затем осторожно прибавляют 50 мл воды. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия и выпаривают; получаемое соединение остается в виде желтого масла и прямо перерабатывается дальше в виде сырого продукта без предварительной очистки.

е)1-Б е н 3 и л с п и р ,3 - бепзодиокс о л-2,3-п ирролидин.

159 г 2-(2-метансульфонилоксиэтил)-2-метансульфонилоксиметил-1,3-бензодиоксола разогревают вместе с 245 г бензиламина в течение 2 /2 час до 150°С (температура ванны). Еше горячий раствор выливают в 500 мл воды и полностью экстрагируют с хлороформом. Экстракт хлороформа сушат над сульфатом натрия, фильтруют, фильтрат выпаривают в вакууме и маслянистый остаток дистиллируют в вакууме, причем получаемое соединение выделяют при 159-163°С (0,25 мм Hg).

ж)Г-Б ензилспир ,3-6 ензодиокс о л-2,3-п ирролидин -2,5-д ион.

50 г сложного этилового эфира 2-этоксикарбонил-1,3-бензодиоксол-2-уксусной кислоты нагревают с 19,1 г бензиламина в автоклаве в течение 4 час до 220°С. После охлаждения прибавляют метанол и к образовавшемуся раствору прибавляют простой эфир до начала кристаллизации. Получают 1-бензилспиро- 1,3-бензодиоксол-2,3 - пирролидин -2, 5дион в виде кристаллов, т. п. 136-138°С. Вместо сложного этилового эфира 2-этоксикарбонил-1,3-бензодиоксол-2-уксусной кислоты как исходный продукт можно употреблять и сложный метиловый эфир 2-метоксикарбонил-1,3-бензодиоксол-2-уксусной кислоты.

з)1-Б е нз и л с п и р ,3 - бензодиокс о л-2,3-п ирролидин.

К суспензии 8 г алюминийгидрида лития в 100 мл бензола сначала прибавляют 100 мл простого эфира и затем по каплям и охлаждая, раствор 15 г 1-бензилспиро- 1,3-бензодиоксол-2,3-пирролидин -2, 5-диона в 150 мл бензола. Смесь перемешивают в течение 24 час при 40°С (температура ванны), затем прибавляют по каплям немного воды и фильтруют; фильтрат сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остающееся как остаток масло поглощают в метаноле и прибавляют раствор 2,5 г малеиновой кислоты в небольшом количестве метанола. К полученному раствору прибавляют до начала кристаллизации простой эфир, причем осаждается гидрогенмалеинат названного в заголовке соединения и его отфильтровывают; т. пл. 152-153°С.

и) Г-Б е н 3 и л с п и р ,3 - бензодиокс о л-2,3-н ирролидин.

реакционную смесь встряхивают с водой и хлороформом. Слой хлороформа отделяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают в вакууме. Остающееся масло дистиллируют в вакууме, причем названное в заголовке соединение выделяют при 159- 163°С (0,25 мм Hg), его гидрогенмалеинат плавится после кристаллизации из станола при 152-153°С.

Предмет изобретения

Способ получения спиро- 1,3-бензодиоксол2,3-пирролидина формулы

отличающийся тем, что Г-бензилспиро- 1,3бензодиоксол-2,3-пирролидин подвергают дебензилированию газообразным водородом в присутствии катализатора, например палладия, в среде органического растворителя, с выделением целевого продукта или его солей общеизвестными приемами.