СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ Советский патент 1972 года по МПК C07D307/79 C07D333/54 

Иредлагается способ получения новых соединений - сложных эфиров гетероциклических карбоновых кислот общей формулы I:

RI-C- СО

где RI - алкил с 1-6 атомами углерода; R2 - алкил с 1 -10 атомами углерода или циклоалкил с 5-7 атомами углерода;

X - атом кислорода или серы; Zi и Z2 - атом водорода, фтора, хлора или брома либо алкил- или алкоксигрупна с 1-2 атомами углерода.

Эти соединения обладают ценными фармакологическими свойствами.

В соединениях формулы I Zi занимает положение 4 или 6, а Z2 - положение 6 или 7. RI и Кг в качестве алкила означают, например, метил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вго/ -бутил, грег-бутил, нентил, 2-метилбутил, изопентил, 2,2-диметилпропил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, 1,2-диметилпропил, третпентил или гексил. R2 в качестве алкила может также означать гептил, октил, нонил или децил и в качестве циклоалкила - циклопентил, циклогексил или циклогептил.

Способ основан иа известной в органическом синтезе реакции получения соединений с этиловыми связями дезаминированием их аминопроизводных. Он заключается в том, что соединение общей формулы II:

CH2-AW-;2.1 Н

-сн-со-/ Р/и

J

RI

X COOR2

где Am - остаток вторичного органического

основания, а Ri, R2, X, Zi и 7. имеют вышеукаэтом Am может быть, например, диметиламиНО-, диэтиламино-1-пирролидинил-, пиперидиНО-, гексагидро-1Н-азепин-1-ил-или морфолиногруппой.

Реакцию можно вести при температуре 20-120°С, предпочтительно в присутствии каталитических количеств слабого основания в растворителе, содержащем гидроксильные группы. В качестве основания можно использовать, например, ацетат или бикарбонат натрия, лучше в ледяной уксусной кислоте или воде.

В ниже приведенных примерах описаны синтезы соединений формулы I и исходных соединений формулы II.

Пример 1.

а)К 33 г сырого гидрохлорида сложного метилового эфира 2,3-дигидро-5-(2-диметиламинометилбутирил)-6- метилбензофуран - 2карбоновой кислоты прибавляют 2 г безводного ацетата натрия и 200 мл ледяной уксусной кислоты. Полученную смесь кипятят 2 час при перемешивании с обратным холодильником и выпаривают ее в вакууме. Остаток перемешивают со 100 мл воды, полученную суспензию доводят до рН 2 конц. соляной кислотой и перемешивают 5 мин при 20°С. Сложный эфир карбоновой кислоты экстрагируют взбалтыванием со 150 мл простого эфира 3 раза. Эфирный раствор сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток дистиллируют в высоком вакууме. Сложный метиловый эфир -2,3-дигидро-5-(2-метиленбутирил)6-диметилбензофуран - 2-карбоновой кислоты кипит при 158-161°С/0,06 мм. Выход его 13,5 г (61% от теории).

Исходное соединение - гидрохлорид метилового эфира 2,3-дигидро-5-(2-диметиламинометилбутирил)-6-метилбензофуран - 2-карбоновой кислоты - получают следующим образом.

б)35 г 6-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты растворяют в насыщенном водном растворе бикарбоната натрия и раствор охлаждают до 5°С на ледяной бане. Прибавляют 500 г 5%-ной амальгамы натрия, реакционную смесь через 2 час удаляют из ледяной ванны и оставляют ее на 24 час при 20°С. Затем раствор отделяют от ртути, фильтруют и фильтрат доводят до рН 1 конц. соляной кислотой. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 300 мл воды и сушат. Полученная 2,3-дигидро-6-метилбензофуран - 2-карбоновая кислота плавится при 157°С и после перекристаллизации из метанола/воды - при 158°С.

в)17,8 г полученной, как указано выше, карбоновой кислоты растворяют в 100 иуг хлороформа. К раствору прибавляют избыток диазометана, растворенного в простом эфире. Раствор простого эфира - хлороформа выпаривают, и масляный остаток перекристаллизовывают из метанола/воды. Полученный сложный метиловый эфир 2,3-дигидро-6-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты плавится при 320°С. Его выход 17,3 г (90% от теории).

г)19,2 г полученного по примеру 1 в сложного эфира карбоновой кислоты прибавляют к 50 мл нитробензола, а затем вводят по порциям в течение 30 мин при перемешивании и

охлаждении 50 г. хлорида алюминия так, чтобы температура не превышала 10°С. При этой же температуре прикапывают в течение еще 30 ман 16 г бутирилхлорида. Далее реакционную смесь перемешивают 5 час с ледяной баней, после чего оставляют на 16 час при комнатной температуре, а затем нагревают еще 1 час до 40°С и выливают на 500 г льда. К полученной суспензии прибавляют 50 мл конц. соляной кислоты и после разложения комплекса хлорида алюминия реакционную смесь экстрагируют 3 раза по 150 мл простым эфиром.

Эфирные вытяжки сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток хроматографируют на колонне 900 г кизельгура (размер зерен 0,05-0,2 мм по методу элюирования. Как элюирующее средство применяют смесь хлороформа/гептана/сложного этилового эфира уксусной кислоты (10:10:1). Соединенные фракции сырого продукта выпаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из метанола/воды. Полученный сложный метиловый эфир 2,3-дигидро-5-бутирил-6-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты плавится при

38-39°С, выход 21,3 г (82% от теории).

д)21 г полученного по примеру 1 г сложного эфира, 4,1 г п-формальдегида и 8,2 г гидрохлорида диметиламина в 125 мл диоксана кипятят 4 час с обратным холодильником.

Затем реакционную смесь выпаривают в вакууме. Остаток нагревают 2 час при перемещивании до 100°С и получают 33 г сырого гидрохлорида метиловюго эфира 2,3-дигидро5-(2-диметиламинометилбутирил) - 6 - метилбензофуран-2-карбоновой кислоты. Пример 2.

а)Аналогично примеру 1, а из 37 г сырого гидрохлорида бутилового эфира 2,3-дигидро5- (2-диметиламинометилбутирил) - 6-метнлбензофуран-2-карбоновой кислоты с 21 г безводного ацетата натрия получают 17,7 г сложного бутилового эфира 2,3-дигидро-5-(2-метиленбутирил) - 6-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты с т. кип. 176-180°С/0,02 мм и

выходом 70% от теории в расчете на исходный материал, полученный по примеру 1, г.

Исходный гидрохлорид бутилового эфира 2,3-дигидро-5- (2-диметиламинометилбутирил) 6-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты получают следующим образом.

б)17,8 г 2,3-дигидро-6-метилбензофуран-2карбоновой кислоты растворяют в 62,5 г окса,лилхлорида. Раствор выпаривают в вакууме, к остатку прибавляют бензол и снова выпаривают в вакууме. Затем к остатку - сырому 2,3-дигидро-6 - метилбензофуран-2-карбонилхлориду - добавляют 50 мл бензола и 15 г бутанола и раствор охлаждают до 0°С. Далее при этой же температуре вводят по каплям

гревают 1 час до 50°С. Реакционную смесь охлаждают, выливают на лед и сырой продукт экстрагируют простым эфиром. Эфирный раствор промывают водой, 2 н. соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат его над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонне 300 г кизельгура (величина зерен 0,05-0,8 мм). Как элюирующее средство употребляют смесь бензола/ сложного этилового эфира уксусной кислоты (100:3). Фракции, содержащие продукт-сырец, выпаривают и остаток дистиллируют в высоком вакууме. Получают 14 г сложного бутилового эфира 2,3-дигидро-6-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты с т. кип. 96- 99°С/0,01 мм и выходом 60% от теории.

в)23,4 г полученного по примеру 2, б сложного эфира карбоновой кислоты подвергают взаимодействию аналогично примеру 1, г с 50 г хлорида алюминия и 16 г бутирилхлорида в 50 мл нитробензола. Получают 25,8 г сложного бутилового эфира 2,3-дигидро-5-бутирил6-метил-бензофуран-2-карбоновой кислоты с т. кип. 161°С/0,005 мм и выходом 84% от теории.

г)Аналогично примеру 1, (9 из 24,3 г полученного по примеру 2, в сложного эфира, 4,1 г п-формальдегида и 8,2 г гидрохлорида диметиламина получают 37 г сырого гидрохлорида сложного бутилового эфира 2,3-дигидро5-(2 - диметиламинометилбутирил) - 6 - метилбензофуран-2-карбоновой кислоты.

Пример 3.

а)Из 34 г сырого гидрохлорида сложною этилового эфира 2,3-дигидро-5-(2-диметиламинометилбутирил) -6 - метилбензофуран - 2карбоновой кислоты и 21 г безводного ацетата натрия аналогично примеру 1, а получают 16,8 г сложного этилового эфира 2,3-дигидро5-(2-метиленбутирил) - 6-метилбензофуран-2карбоновой кислоты с т. пл. 40-41°С и выходом 73% от теории.

Исходный гидрохлорид этилового эфира 2,3-дигидро-5 - (2 - диметиламинометилбутирил)-6-метилбензофуран - 2-карбоновой кислоты получают следующим образом.

б)Аналогично примеру 2, б на 17,8 г 2,3дигидро-6-метилбензофуран - 2 - карбоновой кислоты и 62,2 г оксалилхлорида получают 2,3-дигидро-6 -метилбензофуран-2 - карбонилхлорид, который подвергают взаимодействию с 9,2 г этанола и 13 г 1М,К-диизопропилэтиламина и получают сложный этиловый эфир 2,3-дигидро - 6-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты с т. пл. 57-58°С (из гексана) и выходом 15,9 г (77% от теории).

в)Из 20,6 г полученного по примеру 3, б сложного эфира карбоновой кислоты, 50 г хлорида алюминия и 16 г бутилхлорида в 50 мл нитробензола аналогично примеру 1, г получают сложный этиловый эфир 2,3-дигидро-5-бутирил - 6-метилбензофуран-2 -карбоновой кислоты с т. пл. 44°С (из метанола/воды) и выходом 24 S (87% от теории).

г) Аналогично примеру 1, (3 из 22,1 г полученного по примеру 3, в сложного эфира, 4,1 г га-формальдегида и 8,2 г гидрохлорида диметиламина получают 34 г сырого гидрохлорида этилового эфира 2,3-дигидро-5-(2-диметиламинометилбутирил - 6 - метилбензофуран2-карбоновой кислоты.

Пример 4.

а)Из 43 3 сырого гидрохлорида сложного децилового эфира 2,3-дигидро-5-(2-диметиламинометилбутирил)-6 - метилбензофуран - 2карбоновой кислоты и 21 г безводного ацетата натрия получают аналогично примеру 1, а 26 г сложного децилового эфира 2,3-дигидро5-(2-метиленбутирил)-6-метилбензофуран - 2карбоновой кислоты с т. кип. 227°С/0,05 мм и выходом 65% от теории в расчете на исходное вещество, полученное по примеру 1, г. Исходный гидрохлорид сложного децилового эфира 2,3-дигидро-5-(2-диметиламинометилбутирил)-6-метилбензофуран - 2-карбоновой кислоты получают следующим образом.

б)Аналогично примеру 2, б из 17,8 г 2,3дигидро-6- метилбензофуран - 2 - карбоновой

кислоты и 62,5 г оксалнлхлорида получают сырой 2,3-дигидро-6-метилбензофуран - 2-карбонилхлорид, который с 31,6 г деканола и 13 г М,Н-диизопропилэтиламина дает сложный дециловый эфир 2,3-дигидро-6-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты с т. пл. 42- 43°С (из метанола/воды) и выходом 27 г (85% от теории).

в)31,8 г полученного по примеру 4, б сложного децилового эфира аналогично примеру 1, г подвергают реакции обмена с 16 г бутирилхлорида и получают сложный дециловый эфир 2,3-дигидро-5-бутирил-6-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты с т. пл. 44-45°С (из метанола) и выходом 31,5 г (81% от теории).

г)Аналогично примеру 1, д из 31,2 г полученного по примеру 4, в сложного эфира, 4,1 г п-формальдегида и 8,2 г гидрохлорида диметиламина получают 43 г сырого гидрохлорида

децилового сложного эфира 2,3-дигидро-5-(2диметиламинометилбутирил) - 6 - метилбензофуран-2-карбоновой кислоты. Пример 5.

а)Аналогично примеру 1, а 39 г сырого гидрохлорида сложного циклогексилового эфира

2,3-дигидро - 5 - (2 - диметиламинометилбутирил) - 6-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты с 21 г безводного ацетата натрия дают 18,5 г 2,3-дигидро-5-(2-метиленбутирил) - 6-метилбензофуран - 2 - циклогексилового эфира карбоновой кислоты с т. кип. 187-190,5°С/ /0,05. мм и выходом 68% от теории в расчете на исходный продукт по примеру 1, д.

Исходный гидрохлорид циклогексилового

сложного эфира 2,3-дигидро-5-(2-диметиламинометилбутирил) - 6-метилбензофуран - 2-карбоновой кислоты получают следующим образом.

б)Аналогично примеру 2, б из 17,8 г 2,3дигидро-6- метилбензофуран - 2 - карбоновой

кислоты и 62,5 г оксалилхлорида получают сырой 2,3-дигидро-6-метилбензофуран - 2-карбонилхлорид, который с 20 г циклогексана и 13 г М,М-диизопропилэтиламина дает сложный циклогексиловый эфир 2,3-дигидро-6-метилбензофуран - 2-карбоновой кислоты с т. пл. 49-50°С (из метанола/воды) и выходом 23,7 г (91 % от теории).

в)26 г полученного по примеру 5, б сложного эфира карбоновой кислоты аналогично примеру 1, г подвергают реакции -обмена с 16 г бутирилхлорида. Получают 30 г сложного циклогексилового эфира 2,3-дигидро - 5- бутирил - 6-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты с т. пл. 102-103°С (из метанола) и выходом 90% от теории.

г)Аналогично примеру 1, г 26,4 г полученного по примеру 5, в сложного эфира, 4,1 г п-формальдегида и 8,2 г гидрохлорида диметиламина переводят в 39 г сырого гидрохлорида циклогексилового сложного эфира 2,3-дигидро - 5 - (2-диметиламинометилбутирил)-6-метилбензофуран - 2-карбоновой кислоты.

Пример 6.

а)Аналогично примеру 1, а из 34 г сырого гидрохлорида сложного метилового эфира 2,3дигидро-5-(2-диметиламинометил - 3-метилбутирил) - 6-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты и 21 г безводного ацетата натрия получают 16,5 г сложного метилового эфира 2,3дигидро-5-(2-метилен-3-метилбутирил) - 6-метилбензофуран - 2 - карбоновой кислоты с т. кип, 145-147°С/0,005 жж и выходом 72% от теории в расчете на исходный продукт, полученный по примеру 1, е.

Исходный гидрохлорид сложного метилового эфира 2,3-дигидро-5-(2-диметиламинометил3-бутирил)-6-метилбензофуран - 2-карбоновой кислоты получают следующим образом.

б)Аналогично примеру 1, г из 19,2 г сложного метилового эфира 2,3-дигидро-6-метилбензофуран - 2-карбоновой кислоты и 18 г 3-метилбутирнлхлорида получают сложный метиловый эфир 2,3-дигидро-5-(3-метилбутирил) - 6-метнлбензофуран-2-карбоноБОЙ кислоты с т. кип. 147-151°С/0,01 мм. и выходом 21,5 г (78% от теории).

в)Аналогично примеру 1, д из 22,1 г полученного по примеру 6, б сложного эфира, 4,1 г я-формальдегида и 8,2 г гидрохлорида диметиламина получают 34 г сырого гидрохлорида сложного метилового эфира 2,3-дигндро-5-(2диметиламинометил - 3-метилбутирил) - 6-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты.

Пример 7.

а) Аналогично примеру 1, а из 34 г сырого гидрохлорида сложного метилового эфира 2,3 -дигидро - 5 - (2 - диметиламинометилбутирил)-6,7 - диметилбензофуран - 2-карбоновой кислоты и 21 г безводного ацетата натрия получают 19 г сложного метилового эфира 2,3дигидро-5-(2-метиленбутирил) - 6,7-диметилбензофуран-2-карбоновой кнслоты с т. пл. 50°С

(из метанола/воды) и выходом 83% от теории в расчете на исходный продукт.

Исходный гидрохлорид сложного метилового эфира 2,3-дигидро-5-(2-диметиламинометилбутирил) - 6,7-диметилбензофуран-2-карбоновой кислоты получают следующим образом.

б)45 г 2,3-диметилфенола н 50 г яблочной кислоты растирают до получения порощка и интенсивно перемешивают, к смеси прибавляют 100 мл конц. серной кислоты и медленно нагревают при перемещнвании так, чтобы температура через 30 мин равнялась 130°С. Раствор выдерживают при этой же температуре еще 30 мин, затем выливают его на 1 кг льда

и полученную суспензию перемешивают 30 мин. Выпавшие кристаллы фильтруют на нутч-фильтре и перекристаллизовывают из этанола. Получают 7,8-диметилкумарин с т. пл. 128-130°С и выходом 36,3 г (56% от

теории).

в)34,8 г полученного по примеру 7, б кумарина растворяют в 60 мл хлороформа. К этому раствору прибавляют по каплям при перемешивании и охлаждении льдом раствор 3,5 г

брома в 20 мл хлороформа так, чтобы температура не превышала 20-25°С. Смесь продолжают перемешивать еще 20 мин при комнатной температуре и затем хлороформ выпаривают в вакууме. Остаток прибавляют по порциям к смеси 90 г двуокиси калия с 300 мл этанола и температуру поддерживают между 30 и 40°С охлаждением льдом, смесь перемешивают 30 мин при 40°С н 30 мин при 80°С, а затем выливают на 2 ./г ледяной воды. Водный щелочной раствор 2 раза промывают по 400 мл простого эфира и доводят до рН 2-3 конц. соляной кислотой. Полученную суспензию перемешивают 0,5 час при комнатной температуре. Выпавшие кристаллы фильтруют

на путч-фильтре и пееркристаллизовывают из этанола. Получают 6,7-диметилбензофуран-2карбоновую кислоту с т. пл. 237-239°С.

г)Аналогично примеру 1, б 38 г полученной по примеру 7, в карбоновой кислоты восстанавливают 500 г 5%-ной амальгамы натрия и получают 34 г 2,3-дигндро-6,7-диметилбензофуран-2-карбоновой кислоты с т. пл. 182°С (из этанола) и выходом 89% от теории.

д)Из 19,2 г полученной по примеру 7, г карбоновой кислоты аналогично примеру 1, в,

действуя диазометаном, получают 18,3 г сложного метилового эфира 2,3-дигидро-6,7-диметилбензофуран-2-карбоновой кислоты с т. пл. 49-50°С и выходом 95% от теории.

е) Аналогично примеру 1, з из 20,6 г полученного по примеру 7, д сложного эфира карбоновой кислоты и 16 г бутирилхлорида получают 22 г сложного метилового эфира 2,3дигидро-5 - бутирил-6,7 - диметилбензофуран2-карбоновой кислоты с т. пл. 39°С (из метапола/ воды) и выходом 80% от теории.

ж) Аналогично примеру 1, 5 из 22,1 г полученного по примеру 7, е сложного эфира, 4,1 г «-формальдегида и 8,2 г гидрохлорида дирида сложного метилового эфира 2,3-дигидро5-(2-диметиламинометилбутирил) - 6,7-диметилбензофуран - 2-карбоновой кислоты. Пример 8.

а)Аналогично иримеру 1, а из 36 г сырого гидрохлорида сложного метилового эфира 2,3дигидро-5 - (2 - диметиламинометилбутирил)6-хлор-7 - метилбензофуран-2-карбоноБОЙ кислоты и 21 г безводного ацетата натрия нолучают 21 г сложного метилового эфира 2,3-дигидро-5-(2-метиленбутирил) - 6-хлор-7-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты с т. пл. 57-61°С (из метанола/воды) с выходом 85% от теории в расчете на исходный продукт.

Исходный гидрохлорид сложного метилового эфира 2,3-дигидро-5-(2-диметиламинометилбутирил) - 6-хлор-7-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты получают следующим образом.

б)30 г 2-метил-З-хлорфенола, 28,6 г яблочной кислоты и 57 мл конц. серной кислоты нагревают при перемешивании до 90-100°С, после окончания выделения двуокиси углерода реакционную смесь выливают над лед и продукт - сырец экстрагируют простым эфиром. Эфирный раствор выпаривают и остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают 7-хлор-8-метилкумарин с т. пл. 143°С и выходом 19,3 г.

в)17,2 г полученного по примеру 8, б кумарина суспендируют 35 мл хлороформа. К этой суспензии прибавляют по каплям в течение 20 мин при 25°С 4,7 мл брома в 10 мл хлороформа. Реакционную смесь продолжают перемешивать 30 мин и выпаривают в вакууме. Остающееся масло при перемешивании прибавляют к раствору 39,5 г двуокиси калия в 120 М.Л этанола так, чтобы температура не превышала 40°С. Перемешивание продолжают еще 30 лшм при 25°С и 30 мин при 80°С. Затем суспензию выливают на лед. Полученный раствор доводят до рН 74 н. серной кислотой, промывают простым эфиром и добавляют конц. соляную кислоту до кислой реакции по конго. Выпавшую карбоновую кислоту экстрагируют простым эфиром, эфирный раствор сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток кристаллизуют из сложного этилового эфира циклогексануксусной кислоты и получают 6-хлор-7-метилбензофуран-2карбоновую кислоту с т. пл. 225°С.

г)Аналогично примеру 1, б 41,5 г полученной по примеру 8, 8 карбоновой кислоты восстанавливают 500 г 5%-ной амальгамы натрия до 39,6 г 2,3-дигидро-6-хлор-7-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты с т. нл. 133°С (из сложного этилового эфира циклогексануксусной кислоты) и выходом 93% от теории.

д)21,3 г полученной по примеру 8, г карбоновой кислоты этерифицируют аналогично примеру 1, 0 диазометаном до нолучения 19,2 г сложного метилового эфира 2,3-дигидро6-хлор - 7-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты с т. пл. 52-55°С (из метанола/воды) и выходом 85% от теории.

е)Аналогично примеру 1, г 22,2 г полученного по примеру 8, д сложного эфира карбоновой кислоты с 16 г бутирилхлорида дают 26 г сложного метилового эфира 2,2-ди-гидро5-бутирил-6-хлорметилбензофуран - 2 - карбоновой кислоты с т. пл. 50-51°С (из метанола/ воды) и выходом 87% от теории.

ж)Аналогично примеру 1, д 23,7 г полученного по примеру 8, е сложного эфира переводят действием 4,1 г я-формальдегида и 8,2 г гидрохлорида диметиламина в 36 г сырого гидрохлорида сложного метилового эфира 2,3- дигидро - 5 - (2 - диметиламинометилбутирил)-6-хлор-7-метилбензофуран - 2-карбоновой

кислоты.

Пример 9.

а)Аналогично примеру 1, а из 27 г сырого гидрохлорида сложного эфира 2,3-дигидро-5(2-диметиламинометилбутирил) - 6-этоксибензо- & -тиофен - 2-карбоновой кислоты и 21 г безводного ацетата натрия получают 19 г сложного метилового эфира 2,3-дигидро-5(2-метиленбутирил) - 6 - этоксибензо- 6 - тиофен-2-карбоновой кислоты с т. пл. 36-39°С

(из метанола/воды) и выходом 74% от теории в расчете на исходный продукт, полученный по примеру 1, д.

Исходный гидрохлорид сложного метилового эфира 2,3-дигидро-5-(2-диметиламинометилбутирил)-6-этоксибензо- Ь - тиофен-2-карбоновой кислоты получают следующим образом.

б)Аналогично примеру 1, б 44 г 6-этоксибензо- 6 -тиофен - 2-карбоновой кислоты восстанавливают 5%-ной амальгамой натрия до получения 35 г 2,3-дигидро-6-этоксибензо- Ь тиофен-2-карбоновой кислоты с т. пл. 112- 114°С и выходом 79% от теории.

в)22,4 г полученной по примеру 9, б карбомовой кислоты аналогично примеру 1, в этерифицируют диазометаном и получают 22,8 г сложного метилового эфира 2,3-дигидро-6этоксибензо- Ь -тиофен - 2-карбоновой кислоты с т. пл. 45°С (из метанола/воды) и выходом 95% от теории.

г)Аналогичио примеру 1, г 23,8 г полученного по примеру 9, в сложного эфира с 16 г бутирилхлорида дают 20,4 г сложного метилового эфира 2,3-дигидро-5-бутирил-6-этоксибензо- 1)1-тиофен - 2-карбоновой кислоты с т. пл. 98-100°С (из циклогексана) и выходом 66% от теории.

д)Аналогичио примеру 1, (3 из 24,6 г полученного по примеру 9, г сложного эфира, 4,1 г

«-формальдегида и 8,2 г гидрохлорида диметиламина получают 27 г сырого гидрохлорида сложного метилового эфира 2,3-дигидро-5(2-диметиламинометилбутирил) - 6-этоксибензо- & -тиофен-2-карбоновой кислоты.

Пример 10.

а) Аиалогично примеру 1, а из 34 г гидрохлорида сложного метилового эфира 2,3-дигидро-5-(2-диметиламино - метилбутирил) - 6метилбензо- Ь -тиофен-2- карбоновой кислоты го метилового эфира 2,3-дигидро-5-(2-метиленбутирил) - 6-метилбензо- 6 -тиофен - 2-карбоновой кислоты с т. пл. 52°С (из метанола/воды) и выходом 77% от теории в расчете на исходный продукт, полученный по нрнмеРУ 1, д. Исходный гидрохлорид сложного метилового эфира 2,3-дигидро-5-(2-диметиламинометилбутирил)-б-метилбензо - 6 -тиофен-2 - карбоновой кислоты получают следующим образом. б)Аналогично примеру 1, б 38 г 6-метилбензо- й -тиофен - 2-карбоновой кислоты восстанавливают 500 г 5%-ной амальгамы натрия до получения 30 г 2,3-дигидро-6-метилбензо- Ь -тиофен-2-карбоновой кислоты с т. пл. 158°С (из циклогексана) и выходом 85% от теории. в)19,4 г полученной по примеру 10, б карбоновой кислоты аналогично примеру 1, в этерифицируют диазометаном до получения 20 г сложного метилового эфира 2,3-дигидро6-метилбензо- 6 -тиофен - 2-карбоновой кислоты с т. пл. 67-68°С (из метанола/воды) и выходом 96% от теории, г)Аналогично примеру 1, г из 20,8 г полученного по примеру 10, б сложного эфира и 16 г бутирилхлорида получают 23 г сложного метилового эфира 2,3-дигидро-5-бутирил-6-метилбензо- 6 - тиофен-2-карбоновой кислоты с т. пл. 54-56°С и выходом 83 %от теории. д)Аналогично примеру 1, д из 22,2 г полученного по примеру 10, г сложного эфира, 4,1 г rt-формальдегида и 8,2 г гидрохлорида диметиламина получают 34 г сырого гидрохлорида сложного метилового эфира 2,3-дигидро-5 - (2 - диметиламинометилбутирил) - 6метилбензо- Ь -тиофен-2-карбоновой кислоты. редмет изобретения получения сложных эфиров гетероих карбоновых кислот общей форII//) я,-с-со ,. . I I - алкил с 1-6 атомами углерода; z - алкил с 1-10 атомами углерода или циклоалкил с 5-7 атомами углерода; - атом кислорода или серы; s - атом водорода, фтора, хлора или брома либо алкил или алкоксигруппа с 1-2 атомами углерода, отличающийся тем, что соединение общей формулы И: СН2-Ат. Н,-СН-СО-У -j H , Л остаток вторичного органического , а Ri, Ra, X, 2 и Zj имеют выщее значения, дезаминируют и выдеевой продукт обычными приемами.