СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ МОНОСАХАРИДОВ Советский патент 1972 года по МПК C07G3/00 

Изобретение относится к способу получения новых производных моносахаридов, которые обладают ценными фармакологическими свойствами.

Известен способ нолучения сложных эфиров моносахаридов с замещенными бензойными кислотами, основанный на реакции бензоилирования Сахаров, когда моносахарид, в котором гидроксильные группы, не участвующие в реакции, заблокированы соответствующими защитами, подвергают взаимодействию с реакционноспособиым производным бензойной кислоты.

В предлагаемом способе используют замещенные бензойные кислоты, что позволяет получать повые соединения, обладающие физиологической активностью, которые могут найти применение в медицине.

Согласно данному изобретению онисывается способ получения сложных эфиров моносахаридов с замещеииыми в соответствующем случае 2-R-О-бензойными кислотами, причем такие эфиры имеют но меньшей мере одну гидроксильную группу сахара, замещенную 2-R-О-бензоилостатком, где R - водород, замещенный в соответствующем случае углеводородный или ацильный остаток органической кислоты, и по меньшей мере одну этерпфицированную в простой эфир гидроксильную группу сахара, где остальные группы моносахарида могут быть свобод 1ыми, этерифицированнымн в простой эфир замещенными углеводородными остатками или этерифицированными в сложный эфир ацильным остатком органнческой кнслоты, или солей соединений такого рода, которые имеют образующие соль группы.

Способ состоит во взаимодействии моносахарида, имеющего но крайней мере одну свободную или реакционноспособно этерифицированную в сложный эфир гидроксильную группу, а остальные гидроксильные группы могут быть этерифнцнрованы в простой эфнр замещенным углеводородным остатком или в сложный эфир ацильным остатком органической кислоты, или где две гидроксильные грунпы вместе могут образовывать ацеталь НЛП кеталь с заменд,енным в соответствующем случае углеводородным остатком, с реакционноснособным производным замещенной 2-R- О-бензойной кнслоты. В полученном соединении, где две гидроксильные группы вместе образуют ацеталь или кеталь с замещенным илиденуглеводородным остатком, отщепляют последний. Далее в полученном соединении, которое не имеет одной этерифицнроваиной в простой эфир замещенным в соответствующем случае углеводородным остатком гидроксильной грунпы сахара, образуют такую группу. Переводят соединение в другое или переводят

соль в свободное соединение, или в другую соль. Далее переводят соединение с образующей соль групиой в соль или полученную смесь изомеров разделяют на отдельные изомеры.

В качестве исходных моносахаридов используют альдозы или кетозы с 4-7, предночтительно 5 или 6, углеродными атомами в цепи.

Пример 1. Раствор 56 г 1,2-0-изонронилиден-3-О-н-пропил - 5-0- (4-хлорбензил) -6 - О(О-ацетилсалицилоил) -a-D-глюкофураиозы в 1200 мл 1 п. раствора хлороводорода оставляют стоять в течение 16 час при комнатной температуре, охлаждают потом до и нейтрализуют при помощи 10 н. водного раствора гидроокиси натрия. Главное количество этанола дистиллируют под умеиьщеиным давлением, остаток экстрагируют диэтилэфиром. Эфирный экстракт промывают насыщенным раствором бисульфата натрия (водным) и водой, сущат над сульфатом натрия и выпаривают под уменьшенным давлением. Обезгаженный в высоком вакууме остаток-(чистый этил З-О-проннл-5-О- (4-хлорбеизил) -6-0-салицилоил-О-глюкофуранозид формулы

ОН О

с-оC1VOС1

пи

в виде желтоватого масла , - 13 ± Р, С 1,267 (в хлороформе).

Раствор 82 г 1,2-О-изопропилидсн-З-О-аллил-а-В-глюкофураноза в 800 мл этанола гидрируют в присутствии 1 г 10%-ного Рс1-катализатора.

Катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают и остаток обезгаживают в высоком вакууме; таким образом получают 1,2-Оизоиропилиден - З-О-н-нропил-а-О-глюкофура озу; ajg -49°±1°, С 1 (в хлороформе).

К раствору 206 г 1,2-0- |30проиилидеи-3-нпропил-а-О-глюкофурапозы в 500 мл абсолютного пиридина прибавляют раствор 240 г тритилхлорида в 800 мл абсолютного пиридина; реакционную смесь оставляют стоять в течение трех дней и отфильтровывают осадок.

К фильтрату прибавляют воду до получения слабой мути и через 15 мин его выливают в 8000 мл ледяиой воды. Избыточную жидкость декантируют от резинообразного остатка, его перемещивают еще раз ледяной водой по 2000 мл и поглощается потом 1500 мл хлороформа. Промывают 10%-ной водной уксусной кислотой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия н водой до нейтральной реакции, сущат иад сульфатом натрия, выпаривают под умеиьщенным давлением и

обезгаживают в высоком вакууме. Остаток содержит 1,2-0-нзог1ропилиден-3-О-н-пронил-60-трнтил-сх.-0-глюкофурапозу, который иде)1тифицируют как 1,2-О-изоиронилиден-З-О-нпроннл-5-О-ацетнл - б-О-тритил-a-D - глюкофуранозу, т. нл. a g -41°± ± 1° (С 1 в хлороформе), который получают путем обработки раствора пиридина 1,2-Оизонропилиден-3-О - н-пропил-6-0-тритил-а-Вглюкофуранозы с ангидридом уксусной кислоты.

Раствор 280 г 1,2-0-изонропилиде 1-3-0-ннропил-6-О - тритил-a-D - глюкофуранозы в

400 мл диметилсульфоксида прибавляют по канлям к суснензии 51 г порощкообразной гидроокиси калия в 150 лгл диметилформамида и к реакционной смеси, которую нагревают до 55-60°С, нрибавляют в течение 5 час

смесь 130 г 4-хлорбеизилхлорида и 20 мл диметилсульфокснда (прибавление проводят по канлям). По охлаждении выливают в 500 мл ледяной воды н экстрагируют хлороформом. Органическую фазу промывают водой до нейтральной реакцин и выпаривают досуха при уменьшешюм давлении иад сульфатом натрия. Таким образом получают 1,2-О-изопропилиден-З-О-н - пропил-5-0 (4-хлорбензил)-6 - 0тритнл-а-О-глюкофуранозу, которую можно

перерабатывать без очистки.

К раствору 10 г 1,2-О-изопропилиден-З-О-ннропн.ч - 5-О-(4-хлорбензил)-6-О-тритил - a-Dглюкофураиозы в 100 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют при комнатной температуре 20 мл 1 н. соляной кислоты; смесь охлаждают до 0°С и выкристаллизовавшийся тритилалкоголь отфильтровывают. К фильтрату нрибавляют 200 мл воды и экстрагируют диэтилэфиром. Органический экстракт промывают до нейтральности насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, сущат и вынарнвают при уменьшенном давлении при 40°С. Остаток растворяют в хлороформе и. раствор хро.матографируют на силикагельной

колонне, иричем сначала вымывают тритилалкоголь. Метанолом вымывают 1,2-О-изопропилиден-3-О-н-нронил - 5-0-(4-хлорбензил)-аО-глюкофуранозу; раствор выпаривают при уменьщениом давлении и остаток дистиллируют в высоком вакууме, причем получают продукт при 190°С (0,1 мм рт. ст.) в виде бесцветного масла.

К охла;кденному до О-5°С раствору 40 г 1,2-О - изопропилидеп - З-О-н-пропил-5 - О-(4хлорбензнл)-а-0-глюкофуранозы в 104 мл пиридина прибавляют раствор 41,25 г 0-хлорангидрида О-ацетилсалициловой кислоты в 156 мл хлороформа и оставляют стоять в течение 16 час при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывают 20 мл воды и перемешивают в течение 2 час при 20°С. По дистиллировании главного количества растворителя при уменьшенном давлении остаток экстрагируют диэтилэфиром. Эфирный растсерной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой и сушат над сульфатом натрия. По выпаривании эфирного раствора как остаток получают чистую 1,2-0изонронилиден-3 - 0-н-пропил-5-О-(4-хлорбензил)-6-О-(О - ацетилсалицилоил)-а-О - глюкофуранозу как вязкое масло, - 18° ± Г (С 0,926 в хлороформе); тонкослойная хроматограмма (силикагель PF 254 фирмы Мерк, Дармштадт; система: хлороформ-сложный этиловый эфир уксусной кислоты 85 : 15) : : Rf 0,60. Пример 2. Раствор 0,9 г 1,2-0-изопропилидеи-5-О-салицилоил - 6-дезокси-р-Ь-изофуранозы в 40 мл 1 н. раствора хлороводорода в этаноле оставляют стоять в течение 20 час при комнатной температуре, потом освобождают от растворителя и хлороводорода при уменьшенном давлении. Остаток растворяют в диэтилэфире, и раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают с помощью тонкослойной хроматографии, причем как нодвижную фазу применяют смесь (85:15) хлороформа и сложного этилового эфира уксусной кислоты. Чистый этил-5-О-салицилоил-6-дезокCH-L-изофуранозид формулы получают как бесцветное масло, ос -|-22± ± Г (С 0,71 в хлороформе). Исходный материал получают следующим образом. Раствор 12,1 г 1,2-О-изопропилиден-З-О-бензил-5 - 0-(2-бензилоксибензоил)-6 - дезокси-рL-изофуранозы в 120 мл тетрагидрофурана и 10 мл ледяной уксусной кислоты гидрируют в нрисутствии 2 г 10%-ного Pd-катализатора при 50°С и нормальном давлении до приема 1004 мл водорода. По отфильтровании катализатора тетрагидрофуран дистиллируют при уменьшенном давлении, а также и ледяную уксусную кислоту. Остаток поглощается диэтилэфиром и раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при уменьшенном давлении. Остаток кристаллизуют из смеси диэтилэфира и петролейного эфира и получают чистую 1,2-О-изопропилиден - 5-О-салицилоил-6 - дезокси-p-Lизофуранозу в виде белых кристаллов, т. пл. 140-14РС; а 2° - 43° ± 1° (С 0,9 в хлороформе). беизонл)-о.-0-глюкофуранозы в 400 мл 1 н. раствора хлористого водорода в этаноле оставляют стоять в течение 16 час нри комнатной температуре. Реакционную смесь освобождают в вакууме, получаемом с по.мощью водоструйпого насоса, при 40°С от осиовного количества этанола и хлористого водорода. После охлаждения остатка до О-5°С нрибавляют 250 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Органический экстракт промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой до получеиия нейтрального состояния. Раствор нростого днэтилового эфира высущивают над сульфатом натрия и выпаривают под уменьшенным давлением. Остаток хроматографируют на силикагеле (размер зерен 0,05-0,2 мм; столб), элюируют смесью хлороформа и сложного этилового эфира уксусной кислоты 85 : 15 и дегазируют в высоком вакууме. Получают чистый этил-3О-/г-нроиил-5,6 - ди-О-(2 - метокспбензонл)-Сглюкофуранозид ()ормулы в виде желтоватого масла, aj -20 ± 2° (С 0,45 в хлороформе). Получеииую смесь аиомеров можно тонкослойнохроматографнчески разделить (силикагель; система хлороформ-сложный этиловый эфир уксусной кислоты 85:15); показывает величину 0,34; а о+28°± 1° (С 1,1 в хлороформе); р-аномер Rf 0,17; -54°±1° (С 0,94 в хлороформе). Исходный продукт можно получить следующкк образом. К нагретом} до 55°С раствору 35,4 г 1,2-Онзонропилндеи - З-О-н-проиил-а-О-глюкофуранозы в 300 мл абсолютного пиридина и 150 мл хлористого метилена нрибавляют по капле нри перемешивании в течение 2 час раствор 50 г 2-метокси-беизоилхлорида в 150 мл хлористого метилена. Полученный продукт в течение дальнейших 30 мин оставляют донолнительно взаимодействовать и затем после нрибавлення 20 мл воды вынаривают под уменьшенным давлением при . Остаток экстрагируют простым диэтилоБы.м эфиром; органический экстракт промывают очень холодной 2 н. соляной кислотой, водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и опять водой, высушивают над сульфатом натрия н вынаривают под уменьшенным давлением. Остаток перегоняют в высоком вакууме; таким образом получают чпстую 1,2-О-изопропилндиен-З-О-нпропил-5,6 - ди-0- (2-метоксибензоил) -а-О-глю