СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ D-ГЛЮКОФУРАНОЗИДОВ Советский патент 1974 года по МПК C07D307/12 

1

Изобретение относится к способу получения новых соединений - )-глюкофуранозидов формулы I

G

к ;--о-(;п,,

Rcf О-СИЭ/О

445,

где RI - незамещенный или замещенный окси- или низщими алкоксигруппами низший алифатический углеводородный остаток, незамещенный или замещенный низщими алкильны.ми группами низший циклоалифатическнй углеводородный остаток или бензильный остаток, незамещенный или замещенный в фенильном кольце;

R2 - атом водорода или ацильный остаток алифатической, ароматической или аралифатической карбоновой кислоты;

Rs - атом водорода или низший алифатический углеводородный остаток;

каждый из остатков Rs и Re - бензильный остаток, незамещенный или замещенный в фенильном кольце; причем, если Ra - низший алифатический углеводородный остаток, то группы RI и Ra совместно содержат не менее трех атомов углерода;

а также солей этих соединений. Низшие алифатические углеводородные остатки, представляющие остаток Ri, - в первую очередь низшие алкильные группы, но они могут быть и низщими алкенильными группами; эти остатки, особенно низщая алкильная группа, могут иметь в качестве заместителей одну, две или несколько окси- или

низщих алкоксигрупп. Низшие циклоалифатические углеводородные остатки - циклоалкильные группы с 3-8, преимущественно с 5-6 атомами углерода в кольце, а также циклоалкенильные группы с 5-8, преимущественно с 5-6 атомами углерода в кольце, циклоалифатические углеводородные остатки могут содержать низшие алкильные группы в качестве заместителей. Заместителями фенильного кольца в замещенных бензильных

группах являются алкильные и/или этерифицированные в простой или сложный эфир оксигруппы - низшие алкокси- или низшие алкилендиоксигруппы и/или атомы галогена, а

также «псевдогалоидные группы, например трифторметил.

Ацильный остаток Ra алифатической, ароматической или аралифатической карбоновой кислоты - остаток низшей алкановой или низшей алкеновой карбоновой кислоты, например уксусной или пропионовой, или алкандикарбоновой кислоты с 2-7, преимуш.ественно с 3-6 атомами углерода, или низшей алкендикарбоновой кислоты с 4-7 атомами углерода; такими кислотами являются, например, малоновая, 2-метилянтарная, глутаровая, 3-метилглутаровая, 3-этилглутаровая, адипиновая или пимелиновая, в первую очередь янтарная, а также малеиновая или фумаровая кислота.

Низшим алифатическим углеводородным остатком является низший алкильный или низший алкенильный остаток.

Замещенный в фенильном кольце бензильный остаток Кз или Rs содержит в качестве заместителей указанные группы и/или атомы.

Под понятием «низшие остатки, радикалы и соединения подразумеваются такие, которые содержат до семи, преимушественно до четырех атомов углерода.

Низшими алкильными остатками, например, являются метиловый, этиловый, н-пропиловый, изопропиловый, н-бутиловый, изобутиловый, вторичный бутиловый, третичный бутиловый, w-пентиловый, изопентиловый, неопентиловый, н-гексиловый, изогексиловый, н-гептиловый или изогептиловый остатки, а низшими алкениловыми остатками являются, например, аллиловый, металлиловый или 2бутениловый остатки. Низшие алкоксигруппы, являющиеся заместителями низших алифатических углеводородных, особенно низших алкильных остатков - например, метокси-, ЭТОКСИ-, н-пропилокси-, изопропилокси; н-бутилокси, изобутилокси-, н-пентилокси или н-гексилоксигруппы. Замешенными окси- и низшими алкоксигруппами низшими алифатическими углеводородными остатками являются соответственно замещенные низшие алкильные остатки, например окси- или 2-оксиЭТИЛ-, 2-оксипропил-, 3-оксипропил-, 2-метокСИЭТИЛ-, 2-этоксиэтил, 2-метоксипропил-, 3-метоксипропил- или 3-этоксипропил-, а также оксиметилостатки.

Циклоалкильными остатками в соответствующем случае моно- или полизамещенными низшими алкильными, в первую очередь метиловыми, группами являются циклопропиловые, циклобутиловые, циклопентиловые, циклогексиловые или циклогептиловые группы. Циклоалкенильными остатками являются, например, в соответствующем случае соответственно замещенные 2- или 3-циклопентениловый, 2- или 3-циклогексениловый или 2-, 3или 4-циклогептенилоБый остатки.

Бензильные остатки могут быть одно-, двуили полизамещенными в фепильном ядре, причем, если они полизамещены, то могут иметь различные заместители. Атомами галоидов являются атомы фтора, хлора или брома. Однозамещенные в ядре бензильные остатки содержат заместители преимущественно в га-положении.

Эти соединения обладают ценными фармакологическими свойствами.

Способ основан на широко известной в органической -химии реакции этерификации.

Предлагаемый способ заключается в том, что )-глюкофуранозу формулы П

Е,

bI 2

O-CH

0ч

Hd(o-B3 CHBi CH-CH

о

Ко

где Rs, Rs и Re имеют указанные значения,

RI -оксигруппа и R2 -оксигруппа или ацилоксиостаток алифатической, ароматической или аралифатической карбоновой кислоты, или же группы R и R вместе образуют группировку структуры -О-X-О-, где X озпачает незамещенную или замещенную метиленовую группу,

подвергают взаимодействию с соединением формулы

RI-ОН

в котором RI имеет указанные значения,

в присутствии кислоты и выделяют целевой продукт в виде смеси аномеров, или разделяют его на отдельные аномеры, или переводят его в соль обычными приемами.

Группа X в исходном веществе формулы П означает незамещенную моно- или, преимущественно, дизамещенную метиленовую группу. Заместителями являются незамещенные или замещенные одновалентные или двухвалентные алифатические углеводородные остатки, преимущественно низщие алкильные, например этиловый, к-пропиловый, изопропиловый, или н-бутиловый, и чаще всего метиловый остатки, а также низшие алкиленовые с 4-6 атомами углерода, как 1,4-бутиленовый или 1,5-пентиленовый остатки. Эти углеводородные остатки могут быть замещены, например, низшими алкильными, гидроксильными или низшими алкоксильными группами или атомами галогена, а также ароматическими группами, которые в свою очередь могут содержать, например, низшие алкильные, гидроксильные или низшие алкоксильные группы или атомы галогена в качестве заместителей. Другими заместителями метиленовой группы X могут быть незамещенные или замещенные указанными заместителями ароматические остатки - фенильные группы, свободные или функционально измененные, например этерифицированные в сложный эфир, карбоксильные группы, например карбометоксильные или карбэтоксильные группы. В качестве кислот Льюиса применяют неорганические кислоты, наприл.ер хлористоводородную, а также бромисто13одородную или серную, или органические кислоты, например органические сульфоновые, как п-толуолсульфоновая, или же смесь кислот, например смесь хлористоводородной кислоты с ледяной уксусной кислотой. Процесс взаимодействия исходного вещества формулы И, где R° означает свободную, а Rj - свободную или ацилированную гидроксильную группу, со спиртом формулы RI-он проводят предпочтительно при концентрации минеральной кислоты от 0,05 до 1 п., преимущественно от 0,1 до 0,5 н. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии растворителя. В качестве растворителя можно использовать реактив формулы RI-ОН, можно применять также смесь растворителей и разбавителей. В соединениях можно насыщать ненасыщенный низщий алифатический углеводородный остаток, например аллиловый, гидрированием каталитически активированным водородом, например водородом в присутствии палладиевого катализатора. В соединениях, в которых R2 означает ацильный остаток, его можно заменить водородом, например, обработкой щелочью, гидроокисью или карбонато.м щелочного или щелочноземельного металла, или же окисью серебра, в водной или спиртовой среде. В соединениях, в-которых R2 означает атом водорода, свободная гидроксильная может быть этерифицирована известными приемами в сложный эфир. Этой реакции подвергают преимущественно соединения, в которых Rs означает низший алифатический углеводородный остаток. В качестве ацилирующих средств используют кислотные производные (в случае дикарбоновых кислот их монокислотные производные), ангидриды (также и внутренние, например, кетены), а также галоидангидриды, особенно хлорангидриды. Процесс осуществляют предпочтительно путем реакции обмена с ангидридами, например ангидридом янтарной кислоты, в присутствии кислых или основных катализаторов, например пиридина Реакцию можно проводить в присутствии связывающих кислоты конденсирующих средств, например третичных оснований или уксуснокислого натрия. Этерификацию свободной гидроксильной группы в сложный эфир можно осуществлять также действием карбоноБых кислот в присутствии конденсирующих средств, например дициклогексилкарбодинмида, или же реакционноспосооных сложных эфиров карбоновых кислот, например сложных эфиров этих кислот с N-оксиаминосоединениями или N-оксииминосоединениями, например N-оксисукцинимида. Соединения с ацильным остатком R2, содержащим солеобразующие группы, например свободные карбоксильные группы, могут быть получены в свободном виде или в виде их солей, причем обе эти формы соединений могут быть переведены одна в другую известными способами. Соли соединений со свободной карбоксильной группой - соли металлов, особенно щелочных, например натрия или калия, а также щелочноземельных, например магния или кальция, или аммониевые соли, например соли аммиака или органических оснований, как триаминов низщих алкилов, например триметиламина или триэтиламина. Такие соли новых соединений, особенно соли щелочных металлов, отличаются хорощей растворимостью в воде; соли могут служить также для очистки свободных соединений. Новые соединения могут быть в виде чистых а- или р-аномеров или же в виде смеси аномеров. Смеси можно разделить известным образом на оба чистых аномера, например, тонкослойной хроматографией. Предпочтительно изолируют более эффективный из обоих изомеров. Предлагаемый способ осуществляют известными методами предпочтительно в присутствии разбавителей или растворителей, при охлаждении или нагревании, при повыщенном давлении и/или в ат: 1осфере инертного газа, например азота. Исходные вещества могут быть получены известными способами. Так, например, они iMoryT быть получены защитным экранированием в соответствующей -глюкофуранозе гидроксильных групп в 1- и 2-иоложениях, если необходимо, то и в 5- и 6-положениях, введением защитных групп, например X, которая может означать изопропилиденовую или бензилиденовую группу. Гидроксильная группа в 3-положении может быть этерифицирована в иростой эфир обработкой реакционноспособным сложным эфиром соединения формулы Кз-ОН, низшим алифатическим Rs-raлогенидом, например Нз-хлоридом или R3-6poмидом, а также соответствующим Rз-cyльфoнилоксисоединением, в присутствии основания - гидроокиси щелочного металла, например гидроокиси натрия или калия, или же карбоната щелочного металла, например углекислого натрия или углекислого калия. Этерификацию проводят в присутствии окиси серебра или карбоната щелочного металла, например карбопата калия, также исходя из 3,5,6-триоксисоединения так, что гпдроксильные группы в 5- и 6-положениях ири этом одновременно не этерифицируются. В полученном промежуточном продукте с защищенными гидроксильными группами в 5и 6-положениях последние могут быть переведены в свободные группы селективно, т. е. без одновременного переведения и гидроксильных групп в 1- и 2-положениях в свободные группы, обработкой кислотой, например 60%-ной водной уксусной кислотой (например, при 35°С) или водной этанольной соляной кислотой). Затем гидроксильпые группы

453822

7

в 1- и 2-положениях могут быть в свою очередь переведены в свободное состояние и зтерифицированы в простой эфир соответственно замещенными или свободными бензильными группами. Зта операция может быть проведена и поэтапно, так первичная гидроксильная группа в 6-положении мелеет быть этерифицирована прежде гидроксильной группы в 5-положении, например, обработкой примерно эквивалентным количеством реакционноспособного сложного эфира соединения формулы Re-ОН в присутствии примерно эквивалентного количества гидроокиси щелочного металла или в присутствии окиси серебра.

В 5,6-диоксисоединении, имеющем в 3-положении свободную, предпочтительно этерифицированную в простой эфир гидроксильную группу, можно также селективно этерифицировать в сложный эфир 6-гидроксильную группу, например, обработкой соответствующим галоидангидридом сульфоновой кислоты, например «-толуолсульфонилхлоридом, а затем обработкой соответствующим основным реактивом, например низщим алкоксидом щелочного металла (этоксидом натрия) образовать 5,6-эпоксисоединения.

Расщеплением эпоксида посредством алкоголя формулы Re-ОН в присутствии катализатора переэтерификации, например соединения алкоголя формулы Re-ОН с щелочным металлом (натрием) получают 5-OKCH-6-R6-0соединение; в нем свободная гидроксильная группа в 5-положении может быть селективно этерифицирована в простой эфир, например, обработкой реакционноспособным сложным эфиром соединения формулы Rs-ОН в присутствии основного реактива.

В получаемых указанными способами исходных веществах, в которых Rs означает преимущественно низший алифатический остаток, защитная группа для обеих гидроксильных групп в положениях 1 и 2 может быть отщеплена обработкой водным раствором кислоты (соляной).

Пример 1. К раствору 149 г 1,2-О-изопропилиден-3-О-метил-5,6-ди-О-бензил-а,-О - глюкофуранозы в 3200 мл абсолютного этанола при 10°С прибавляют 412 мл 7,75 н. раствора хлористого водорода в этаноле. Реакционную смесь оставляют на 17 ч при комнатной температуре, затем охлаждают до О-5°С и нейтрализуют Юн. водным раствором гидроокиси натрия. Большую часть этанола отгоняют под пониженным давлением при 40°С и остаток экстрагируют хлороформом. Хлороформную фазу промывают водным раствором бисульфита натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Остаток дистиллируют и получают этил-3-0-метил-5,6-ди-0-бензил-Z) - глюкофуранозид в виде масла, слабо окращенного в желтый цвет, при 180°С (0,02 мм рт. ст.); 31 + 1°С ( в хлороформе). Элюированием смесью хлороформа и этилового

8

Эфира уксусной кислоты (85:15) смесь аномеров может быть разделена на чистые аномеры тонкослойной хроматографией на силикагеле. Показатели а-аномера: Rf 0,45; 5 aJD +34+1°С ( в хлороформе); показатели р-аномера: Rf 0,23; а D -61 + ±1°С ( в хлороформе).

Пример 2. Раствор 17,4 г 1,2-О-изопропилиден-3-0-метил-5,6-ди-О-бензил-а - О-глюкофуранозы в 433 мл 1 н. раствора хлористого водорода во вторичном бутаноле оставляют на 17 ч при комнатной температуре, затем нейтрализуют при О-5°С водным Юн. раствором гидроокиси натрия и отгоняют большую часть егор-бутанола при пониженном давлении. Остаток экстрагируют хлороформом, хлороформные вытяжки промывают водным раствором двусернистокислого натрия и водой, сущат над сернокислым натрием и выпаривают при пониженном давлении. Остаток дистиллируют и получают втор-бутил-3-0-метил-5,6-ди-О-бензил - D - глюкофуранозид при 200°С (0,05 мм рт. ст.) в виде

светло-желтого масла; « о -24±1°С (с 1 в хлороформе).

Пример 3. Раствор 12,8 г 1,2-О-изопропилиден-3-О-метил-5,6,-ди-О- (4-метилбензил) -а/)-глюкофуранозы в 298 мл 1 н. раствора хло, ристого водорода в этаноле оставляют при комнатной температуре на 17 ч, затем нейтрализуют при О-5°С водным Юн. раствором гидроокиси натрия, отгоняют большую часть этанола при пониженном давлении и экстрагируют хлороформом. Хлороформные экстракты промывают водным раствором бисульфита натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Остаток дистиллируют и получают этил-З-Ометил-5,6-ди-О-(4 - метилбензил) - D - глюкофуранозид при 195°С (0,03 мм рт. ст.) в виде светло-желтого масла; - 14±1°С ( в хлороформе). Исходное вещество можно получить следу5 ющим образом.

К раствору 23,4 г 1,2-О-изопропилиден-З-Ометил-а-)-глюкофуранозы в 50 мл абсолютного диоксана прибавляют 71,5 г порошкообразной гидроокиси калия. При перемешиваQ НИИ прибавляют по каплям в течение 30 мин 93,8 г 4-метиленбензилхлорида и смесь выдерживают 5 ч при 80°С. Пзбыток 4-метилбензилхлорида отгоняют с водяным наром и после охлаждения экстрагируют хлороформом. Хлороформный раствор промывают водой, сушат над сернокислым натрием и выпаривают при пониженном давлении. Остаток дистиллируют и получают при 205°С (0,02 ммрт. ст.) 1,2-О-изопропилиден-3-О-метил-5,6ди-0-(4-метилбензил)-а-/)-глюкофуранозу в виде светло-желтого масла; а о -30+ ± 1°С ( в хлороформе).

Пример 4. Раствор 11 г. 1,2-0-изопропилиден-3-0-метил-5,6-ди-О-(4-хлорбензил) - аD-глюкофуранозы в 300 мл 1 н. раствора хлористого водорода в этаноле оставляют на 20 ч при комнатной температуре, затем нейтрализуют при О-5°С водным Юн. растворо т гидроокиси натрия. Большую часть этанола отгоняют при пониженном давлении и остаток экстрагируют хлороформом; хлороформный экстракт промывают водным раствором бисульфита натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают нри пониженном давлении. Остаток дистиллируют и получают этил-3-О-метил-5,6-ди-0-(4 - хлорбензил) - Dглюкофуранозид при 190°С (0,01 мм рт. ст.) в виде светло-желтого масла; а о -14-±1°С ( в хлороформе).

Исходное вещество может быть получено следующим образом.

К раствору 42 г 1,2-0-изопропилиден-З-Ометил-а-О-глюкофуранозы в 150 мл абсолютного диоксана прибавляют 128 г порошкообразной гидроокиси калия. При перемешивании прибавляют по каплям в течение 30 мин 192 г 4-хлорбензилхлорида и смесь выдерживают 5 ч при . Избыточный 4-хлорбен.5илхлприд отгоняют с водяным паром, после охлаждения экстрагируют хлороформом. Хлороформный раствор сушат над сернокислым натрием и выпаривают при пониженном давлении. Остаток дистиллируют и получают при 235°С (0,02 мм рт. ст.) 1,2-О-изопропилилен3-О-метил-5,6-ди-О-(4-хлорбензил)-а - D-глюкоЛуранозу в виде светло-жёлтого масла; afn 224:1°С ( в хлороформе).

Пример 5. Раствор 12,75 г 1,2-О-ияопропилиден-3-О-аллил-5,6-ди-0-бензил-а - Л-глюкофуранозы в 298 мл 1 н. раствора хлористого водорода в этаноле оставляют на 17 ч при комнатной температуре, затем нейтрализуют нри О-5°С водным 10 и. раствором гидроокиси натрия. Большую часть этанола отгоняют при пониженном давлении, остаток экстрагируют хлороформом, хлороформный экстракт промывают водным раствором бисульфита натрия и водой, сунтат над сульЛатом натрия и выпаривают при пониженном лавлении. Остаток дистиллируют и получают этил3-0-аллил-5,6-ди-0-бензил - D - глюкоЛуранозид при 200°С (0,03 мм рт. ст.) в виде светло-желтого масла; а о - 18--1°С ( в хлороформе).

Пример 6. Раствор 47 г 1,2-О-изопропнлиден-3-О-я-пропил-5,6-ди-О-бензил - a-D-глюкофуранозы в 1060 мл 1 н. раствора хлористого водорода в этаноле оставляют на 17 ч при комнатной температуре, затем нейтрализуют при О-5°С Юн. раствором гидроокиси натрия. Большую часть этанола отгоняют при понил енном давлении при 40°С и остаток экстрагируют хлороформом. Хлороформную фазу промывают водным раствором бисульфита натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Остаток дистиллируют и получают этил-3-О-н-пропил-5,6-ди-0-бензил-О-глюкофуранозид при 220°С (0,03 мм рт. ст.) в виде светло-жел,20

aJD -24±1°С (с 1

в хлотого масла: рооЬорме).

Исходное BCH.iecTBO

южно ПОЛУЧИТЬ следуютпи образом.

5 Раствор 82 г. 1,2-0-изопропилиден-З-О-ал лил-с,-,П-глюкофзфанозы в 800 мл этанола гидрируют в присутствии 1 г Ю%-ного катализатора (палладий на угле). Катализатор отфильтровытзают, фильтрат выпаривают и 0 остаток дегазируют в глубоко вакууме. К раствору 38.9 г полученной таким образом 1,2-О-изоппопилилеи-3-О- -; - нропил - a-D-глю20

кофуранозы, а D -49±1°С ( в хлороформе), в 150 мл абсолютного диоксана прибавляют 107 г порошкообразной гидроокиси калия, затем прибавляют при перемешивании по капля т в течение 30 днн 114 мл бензилхлорида, слтес- выдерживают 5 ч при 80°С, отгоияют избыточный беизилхлорид с водя0ным и экстрагируют после охлаждения хлороформом. Органический экстракт про ывaют водой, сушат над; cyльфaтo f магния н выпаривают при пониженном давлении. Остаток дистиллируют и получают 1,2-05 изопропилил,ен-3-О-.у-пропил-5,6-ди - О - бензил-а-Л-глюкобусагтозу при 190°С (0,015 мм рт. ст. в виде бесцветного масла; af -ЗП -IT, (с-1 в хлороАорме).

Пример 7. Раствор 40 г ,2-О-изопропилиден-3-О - ,--1троп1 л-.1.6-ди-0- (4-хлорбензил) а-Л-глюког 1ура11озы в 9ПО лтл 1 н. раствора хлористого тгоюролр В этаполе оставляют на 17 ч при кп-натпой температуре. После охлаждения до пейтрализуют Юн. водным ppcTBopoN -идроокист натрия, отгоняют большую -аст ЧТРПОЛЛ при пониженном давлении V. экстрагируют хлороформод. Хлорофор.гиый экстракт пролч 1рают водньвт раствором бисульЛита натртя и водой, сушат над сульфатом натпия и выпаривают при пониженно т давлении. Остаток дистиллируют в глубоком вякуулте и получают этил-3-О-н-проПИЛ-5.6-ДИ-О- (I -хлорбепзи,л) -D - глюкофуранозид при 195°С (0.01 лтм рт. ст.) в виде светло-желтого масла; Га D - ( в хлорос юрме).

Элтоированиелг с есью х,тороформа и этилового яфира уксусной кислоты (85:15) можно

о разделтт, смесь aнo fepoв на чистые апомеры тонкослойной хроматографией на столбе силикагеля. Показатели с;,-ано теря: ,50;

afo --2- ±i°C (с в xлopoфop тe); показатели р-ано- 1ера: Rf 0,24; 45±

5 --1°С ( R хлорофорлге).

Исходное вешество io:кeт быть получено образом.

К раствору 32 г 1,2-0-изопропилидеи-З-О-нпропил-о.-О-глюкогпраиозы в 10 .л абсолют0 пого диокгг; - пртбавлятот 87.5 г поронлкообразной гидроокиси калия. При перемеп1ивании прибавляют зятем по каплям в течение 30 мин раствор 131 г 4-хлорбепзилхлорида в 50 гл абсолютного диоксана и смесь выдер5 живают 5 ч нри 80°С. Избыточный 4-хлорбензилхлорил отгоняют с водяным паром н после охлаждения экстрагируют хлороформом. Органический экстракт промывают водой, сУшат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженнолт давлении. 1.2-О-пропилиден-3-О-/тпронил-5,6-ди-О-(4-хлорбен.зил)-а - D - глюко6 ранозу получают дистилляпией остатка при 230°С (0.015 мм рт. ст.) в виде светло-желтого масла; а о -22±ГС ( в хлороформе). Пример 8. Раствор 24,4 г 1,2-О-изопропилиден-3-О-аллил-5,б-ди - О - {4 - метилбепзил)-а-Г-глюкофуранозы в 600 мл I н. этанольного раствора хлористого водорода оставляют на 17 ч при комнатной температуре, затем охлаждают до О-5°С и нейтрализуют Юн. водным раствором гидроокиси натрия. Большую часть этанола отгоняют при 40°С при пониженном давлении и экстрагируют остаток хлороформом. Хлороформную йазу промывают водным раствором бисульфита натрия и водой, сунат Ha.fT сульфатом натрия н выпаривают при пониженном .давлении. Дистилляцией остатка в глубоком вякууме получают этил-3-О-аллил-5, - (4 - метилбензил)-Л-глт коФурак япл с т. кип. Я15°С (0,02 мм рт. ст.) R виде ветло-желтого асла; fafo 10±ГС ( в хлорофор те). Исходное вещество может быть получено следующим образом. К раствору 20 г 1,2-О-чзоппопилид| н-3-Паллил-а-Л-глюкосЬ пянозы в 39 абсо.дтотного диоксана 55 г порппткообралной ги.дроокиси калия. Затем прибавляют по каплям в течение 30 Пн 72 г 4-метилб нзилхлорида н смесь выдерживают 5 ч при 80°С. Избыток 4-метилбензилхлорида отгоняю- с водяным паром: остаток после охлаждения экстрагируют хлороформом, промывают органическую фазу водой и выпаривают, супгат над сульфатом натрия под пониженным давлением. Остаток дистил,г ируют и получают 1,2-О-изонропилиден-З-О-аллил - 5,6-ди - О-(4метилбензил)-a-D-глюкофуранозу (0,015 мм рт. ст.) в виде светло-желтого масла. Пример 9. Раствор 3,5 г 1,2-О-и,яопропилиден-5,б-ди-О-бензил-а-С-глюкофуранозьтв 90 мл 1 н. этанольного ояствора хлористого водорода оставляют на 17 ч при комнатной температуре, затем после охлаждения до О-5°С нейтрализуют 10 и, водны г гидроокиси натрия, выпаривают большую часть этанола при тщп 40°С и экстрагируют остаток хлороформом. Хлороформный экстракт ромывают впдным раствором бисульфита натрия и чодой, суптат над сульфатом натрия и выпаривяют при пониженном давлении. Остаток тчс- пплируют и получают этил-5,б-ди-О-бепзил-0-глюкофуранозид при 25°Г (n.Q9 рт, ст.) я яиде светло-желтого масла; а Ъ - 7±1°С (с в хлороформе). Пример 10. 20 г 1.2-О-изопропилилРН-З-Он-пропил-5,6-ди-О-(4-хлорбРизил)-ге - D - глюкогЬуранозы растворяют- при Ш°Г, в 500 мл 1 н, раствора хлористого водорода в н-бутано,пге; реакционную оставляют при комнатной температуре на 17 ч, затем охлаждают до О-5°С и нейтрализуют Он, водным раствором гидроокиси натрия, БОЛЬШУЮ часть н-бутанола отгоняют при пониженном давлении и остаток экстрагируют хлорофор юм, Хлоро(Ьормньтй экстракт промывают водным раствором двусернистокислого натрия и водой, сутгтат над сернокислым натрием и выпаривают при пониженном давлении. Оставшийся растворитель отгоняют в гллбоком вакууме при 40°С и получают я-бутил-3-О-н-пропил-5,6-диО-(4-хлорбензил)-Л-глюкоФуранози1. в виде г т ZUП 1 I D -21 ± светло-желтого яcлa: ( в хлороформе), Пример П. Раствор 20 г 1,2-О-изопропилиден-3-О-метил-5,6-ли-О- ( -хлорбепзил - о-.Л-глюкогЬуранозы в 500 л 1 н, раствора хлористого водорода в /-.-бутаноле оставляют на 17 ч при комнатной температуре и затем нейтрализуют Юн. вогтнт.-пт растяоро т гидроокиси натрия при О-5°С. Больптуо част, н-бутапола отгоняют при пониженно давлении, экстрагируют остаток хлор- формом и промывают - морогНормную вытяжку водным раствором б ульфитя 11атрия и водой. После сушки над пульгЬятом т-г-тпт.с рьтггзрт гпяют ПОД понижентгь1 .гт.зг.гтр1-7ме т ц удяляют последние количества растворителя при 40°С в глубоком вакууме. По,тучают н-бутил-3-О-мети.л-5,6-ди-О(4-х.лорбензил),тюкосЬуряпозид в виде светло-желтого масла; «In -20ibl°C (с-1 в хлороЛорме). Пример 12. К паствору 15 гэти.п-З-О-метил5.5-ди-О-бензил-/)-глюкофуранозидм в 30 мл абсолютного пиридина прибавляют А.| г молкоразмо.гготого аиги.три.па ят-ттапно кислоты РТ реакционную смесь нагревают при перемеп 1ивании до 70°С г течопи 28 ч без .доступа влаги, К остатку, получаемому после выпаривания при 55°С при попиж нн . давлении, прибавляю- 45 м. ледяной воды и вяба.лтнвяют 5 мин. экстра ируют эфиром, промывают 5 раз по 50 м пхлджлеппо ,лЛ.ом 2 п. foляной кислоты и 50 мл ЛР-ДЯНОЙ воды, сушат эгЬирнлю гЬязу и выпаривают при пониженном давлении. Последние количеств рястворптеля ляля от ит остатка в глубоком вакууме пр 20°С и получаю тил-2--О-(R-карбоксипрогтиоии.т),T-.i,G-ди-О - - Оглюкофураиози. в вид- уягучего масла. После короткого стояния раствора полученного сое. с тзбытком 1 н, водноэтанольного рягтя г я гидроокиси натрия, с,тожпый ,,1пг,о-с Полученный этил-З-Ол-ет.. ти-О-бг- ил-Л-глюкофуранозид моЖ т быть ярркт-ризов.ян nyTfM тонкослойной хро:.-1тогпяфи ; язатели а-аиомера: Rf 0,45; +34-i-l°C (с в хлороформе); показатели р-аномера: ,23; ( в хлороформе). Раствор продукта в эгЬип взбалтьтБаго- с ррстворо т двууглекислого натрия (теоретическое количество). После выпаривапия эбтрп в вакууме разбавляют водой до получения прозрачного раствора, который подвергают лиофильной сушке. Из липфилизата получают водпый раствор с концеггтрапией не ниже 10% натриевой соли этил-2-О-(р-капбоксипропионил)-3-0-метил-5,6-ди-О-бензил-О - глюкофуранозида. Пример 13. К раствору 2,75 г ангидрида янтарной кислоты в 20 мл абсолютного пиридина прибавляют раствор 10 г зтил-3-О-нпропил-5,6-ди-0-(4-хлорбензил)-1) - глгокофуранозида в 20 мл абсолютного пиридина и оставляют смесг, без доступа влаги на 48 ч при 70°С. После выпаривания при пониженном давлении при 55°С получают остаток, к которому прибавляют 45 мл ледяной воды и взбалтывают 5 мин. Затем экстрагируют водой, промывают эфирную фазу пять раз по 50 мл охлажденной льдом 2н. соляной кислоты и 50 мл ледяной воды и сушат над сульфатом натрия. После отгонки эфира при пониженном давлении из остатка в глубоком вакууме удаляют последние количества растворителя и получают этил-2-О-(р-карбок1 нпропионил)-3-О-н-пропил-5,б-ди-О - (4 - хлорбснзил)-Л-глюкофуранозмд в виде тягучего масла. После короткого стояния рас вора соединения с избытком 1 п. волтоэтанольного раствора гидроокиси натоия сложный эфир омыляется. Полученный 1Тил-3-О-/-/-пропил5,6-О- (4-хлорбензил) -D-глюкофуранозид может быть характеризован тонкослойной хроматограсЬией, показатели сс-аномера: Rr 0,50; ocl +24±ГС ( в хлороформе); показатели |3-аномера: Rf 0,24; -45-т-1°С ( в хлороформе). К раствору продукта в эфиое нрнбавляют теоретическое количес во двууглекислого натрия в воде и отгоняют эсЬир при пониженном давлении при 20°С. Затем разбавляют водой до получения прозрачного раствора (9,5%). Раствор подвергают лиофильной сушке и получают натриевую соль этил-2-О-(Вкарбоксипропионил)-3-О - н-пропил - 5.6 - дн(4-хлорбепзил)-Л-глюкофуранозидя в виде тягучего масла. Пример 14. К раствору 2.55 г ангидрида янтарной кислоты в 20 мл абсолютного пиридина прибавляют 0 г этнл-З-О-я-пропил5.6-ди-0-бегтзил-О-глюкофуранозидя и выдерживают смесь 48 ч при 70°С. Остаток, полученный выпариванием в вакууме при , размешивают 30 мин с 45 мл ледяной воды, затем экстрагируют фиром. Эфипиый раствор промывают пять рг-з по 50 мл охлажденной льдом 2 н. кислотот п 50 мл ледяной воды, сушат раствор над сульфатом натрия и выпаривают при пониженнол давлении. Остаток освобождают от последних количеств растворптоля в глубоком вакууме п юлучают этил-2-О-(р-карбоксипропионил)3-О-н-пропил - 5.6 - ди-О-бензил-О-глюкофурппозид в виде тягучего масла. После стояния в течение короткого времени раствора целевого соединения в избытке 1 н. водпоэтапольного раствора гидроокиси натрия сложный эфир омыляется. Оставшийся после кспаренпя растворителя этил-3-О-н-пропнл-5,б-ди-О-бензпл-Д-глюкофуранозид получают перегонкой остатка при 220°С (0,03 мм рт. ст.) в виде светло-желтого масла; -24±:1°С ( в хлороформе). К раствору продукта в эфире прибавляют теоретическое количество двууглекислого натрия в воде, отгоняют эфир при 40°С при пониженном давлении. Водный раствор подвергают лиофильной сушке и получают натриевую соль этил-2-О-(р-карбоксипропио1П л)-3-О-н - пропил - 5,6-ди-О-бензпл- -глюкофуранозида в виде тягучего масла, растворяющегося в воде до конп.ентрации 25%. Пример 15. 2,1 г 3-О-н-пропил-5,6-ди-О(4-хлорбензил)-В-глюкофуранозы прибавляют к 25 мл абсолютного этанола, содержапдего 0.156 г газообразного хлористого водорода, и раствор оставляют на 1 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем при охлаждении 30%-ным водным раствором гидроокиси натрия доводят рН до 7-7,5, dлтльтpyют и остаток промывают этанолом. Объединенные фильтраты упаривают при поннженном давлении при 30°С до половины объема и маслянистый остаток дистиллируют в глубоком вакууме. Получают этил-З-Он-пропил-5,6-ди-О-(4-хлорбензил) - О-глюкофуранозид в виде светло-желтого масла при 195°С (0,01 мм рт. ст.); -17±1°С ( в хлороформе). Псходное вешество получают следуюш,им образом. Суспензию 5 г 1,2-О-пзопропилиден-З-О-нпроппл-5,6-дн-О-(4-хлорбензил)-а - D-глюкофуранозы в смеси 35 мл ледяной уксусной кислоты и 17,5 мл 1 н. водного раствора серной кислоты при иптенсивном перемешиваr.im нагревают в атмосфере азота в течение 30 мин при температуре реакционной среды 80°С. Реакционную смесь охлаждают до 10°С 2н. водным раствором гидроокиси натрия, доводят значеште рН до 2-3 и затем выпаривают при температуре бани 35°С. Концентрат экстрагируют эфиром, промывают оргагшческую фазу насыщенным водным раствопом двууглекислого натрия и водой до нейтральной реакцип, сушат над сульфатом маг;::; и -ыпаривают. Получают 3-О-н-проиил5.6-ди-О-(4-хлорбензил) - Ь - глюкофуранозу, имеющую (тонкослойная хромотография на еиликагеле п системе хлороформ - этиловый эфир уксусной кислоты, 85: 15) значение Rf 0,12; т. пл. 60°С после перекристаллизации из смеси толуола и гексана (1:3) и охлаждения до - 17°С,

15

3-0-н-Пропил-5,6-ди-О-(4-хлорбензил) - Dглюкофураноза может быть также получена обработкой 15 г этил-3-О-н-пропил-5,6-ди-О(4-хлорбензил)-/)-глюкофуранозида 600 мл ледяной уксусной кислоты и 600 мл воды, нагреванием смеси 16 ч до 70°С, отгонкой избытка уксусной кислоты, экстракцией водного остатка эфиром и обработкой эфирного раствора описанным способом.

Предмет изобретения

1. Способ получения D-глюкофуранозидов формулы I

б 1 6 0-СН2

К5 0-СЫ5,Оч

3 /

O-Rg

где Ri - низший алифатический углеводородный остаток, незамещенный или замещенный окси- или низшими алкоксигруппами, низший циклоалифатический углеводородный остаток, незамещенный или замещенный низшими алкильными группами, или бензильный остаток, незамещенный или замещенный в фенильном кольне;

- атом водорода или ацильный остаток алифатической, ароматической или аралифатической карбоновой кислоты;

Rs - атом водорода или низший алифатический углеводородиый остаток:

каждая из групп Rs и Rb- бензильный остаток, незамещенный или замещенный в фенильном кольце; нрнчем, если Rs - низший алифатический углеводородный остаток, то группы RI и Rs вместе содержат не менее трех атомов углерода; заместителями бензильных остатков в группах Ri, Rs и Re являются иизщие алкильные грунпы, этерифицированные в простой или сложный эфир оксигрунны, атомы галогена или трифторметильные груииы;

или их солей, отличающийся тем, что /)-глюкофуранозу формулы II

где RS, Rs и Rs имеют указсшнье ,

Rj -оксигрупна и RS -оксигруина или

ацилоксиостаток, в котором ацил - остаток

алифатической, ароматической или аралифа16

тической карбоновой кислоты,

или грунпы RI и Rz вместе означают группировку

структурной формулы -о-X-О, где X - незамещенная или моно- или дизамещенная метиленовая группа,

подвергают взаимодействию с соединением формулы

RI-ОН

где RI имеет указанные значения,

в среде органического растворителя, в присутствии кислоты Льюиса и выделяют целевой продукт в виде смеси аномеров, или разделяют его на отдельные аномеры, или переводят его в соль обычными приемами. 2. Способ но п. 1, отличающийся тем, что в качестве кислоты Льюиса используют неорганические кислоты, 1апример соляную кислоту.

3.Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют

снирт формулы RI-ОН, где Ri имеет указанные значения.

4.Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что применяют минеральную кислоту с

концентрацией от 0,05 до 1 н.

5.Способ по нн. 1, 2 и 4, отличающийся тем, что применяют минеральную кислоту с концентрацией от 0,1 до 0,5н.

Приоритет по признакам:

11.09.67при RI - низший алифатический углеводородный остаток, незамещенный или замещенный окси- или низщими алкоксигруппами, низший цнклоалифатический углеводородный остаток, незамещенный или замещенный низшими алкильными группами, или бензильный остаток, незамещенный илн замещенный в фенильном кольце; Ra - атом водорода или ацильный остаток алифатической,

ароматической или аралифатической карбоноБОЙ кислоты; Rs - атом водорода или низший алифатический углеводородный остаток; каждая из групп Rs и Re - бензильный остаток, незамещенный или замещенный в фенильном кольце; причем, если Rs - низший алифатический углеводородный остаток, то группы RI и Rs вместе содержат не менее трех атомов углерода; заместителями бензильных остатков в группах Ri, Rs и Re являются низшие алкильные группы, этерифнцированные в простой или слохкный эфир оксигруппы, атомы галогена или трифторметильные грунпы; группы Ri и R вместе означают группировку структурной формулы

-О-X-О-, где X - незамещенная или моно- или дизамещенная метилеиовая группа.

25.04.68при RI - низщий алифатический углеводородный остаток, незамещенный или

замещенный океи- или низшими алкоксигрупггпми, низший циклоп.ифатический углеводородный остаток, незамещенный или замещенный низшими алкильными группами, или бензильный остаток, незамещенный или замещенный в фенильном кольце; R2-атом водоро17да или ацильный остаток алифатической, ароматической или аралифатической карбоновой кислоты; Ra-атом водорода или низший алифатический углеводородный остаток; каждая из групн RS и Re - бензильный остаток, незамещенный или замещенный в фенильном кольце; причем, если Rs - низший алифатический углеводородный остаток, то группы RI н Rs вместе содержат не Metiee трех ато18мов углерода; заместителями бензильиых остатков в группах Ri, Rs и Re являются низшие алкильные группы, зтерифицированпые в простой или сложный эфир оксигруппы, атомы галогена нлн трифторметильные группы; Ri -оксигрупиа и Rz -оксигрупна или ацилоксиостаток, в котором ацил - остаток алифатической, ароматической или аралпфатической карбоновой кислоты.