Изобретение относится к области получения новых соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.
Предлагаемый способ получения 2,3,4,6-тетрагидро-1,4-бензоксазепинов общей формулы
HI
СН, -N
сн.-C-Rj
Ph
где Ph - замещенный или незамещенный о-фениленостаток, Ph - замещенный или незамещенный фенилостаток, RI - углеводородный остаток алифатиче ского характера,
Ra - водород, низщий алкильный остаток, заключается в том, что тетрагидробензоксазепин общей формулы
.ОН,
-
где Ph, Phi, R2 имеют выщеуказанные значения, подвергают восстановительному алкилированию альдегидом или кетоном алифатического ряда в присутствии катализатора, например никеля или палладия, или без него, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известным способом; в качестве восстанавливающего средства применяют водород или муравьиную кислоту.
Пример 1. Растворяют 22,5 г (0,1 моль) 2-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепина в 100 мл 98%-ной муравьиной кислоты и нагревают после добавления 10 г 40%-ного водного
формалина (0,125 моль) в течение 5 час в кипящей водяной ванне. Выпаривают раствор в вакууме, помещают осадок в 200 мл хлороформа и экстрагируют вначале со 100 мл 1%-ного натрового щелка и затем вторично с
50 мл воды. Раствор хлороформа просущивается и выпаривается через обезвоженной сульфат натрия. Из оставщегося масла выделяют при дистилляции в сильном вакууме 2-фенил4-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин.
Пример 2. Раствор 22,5 г (0,1 моль) 2-фенил-2,3,4,5-тетрагидро -1,4 - бензоксазепина в 200 мл безводного толуола кипятят с 9,8 г (0,1 моль) циклогексанона в присутствии 0,5 г
бензолсульфоновой кислоты в течение 24 час на водоотделителе. В это время отделяется 1,5 Л1Л (0,0835 моль) воды. После остывания реакционный раствор взбалтывают 30 мл воды и сушат над сульфатом натрия.
Оставшуюся после испарения толуола желтую л идкость фракционируют в глубоком вакууме, 2-фенил-4-циклогексен-1-ил-2,3-4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин дистиллируют нри 175-179°С (0,08 торр) как слегка окрашенное в желтый цвет масло в сборник.
16,5 г (0,054 моль) этого конденсационного продукта растворяют в 150 мл этилового спирта выше очистки и по добавлении 0,3 г окиси платины при 25°С гидрируют каталитически. После поглош,ения 1210 мл (0,054 моль) водорода прекраш;ают гидрирование, удаляют катализатор фильтрацией и дистиллируют продукт гидрирования после испарения растворителя в глубоком вакууме, 2-фенил-4-циклогексил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепип дистиллируют как вязкое масло с т. кип. 172-Г/6°С (0,05 торр в сборник.
Гидрирование можно проводить и при помощи сырого (не дистиллированного) эпамипа, причем выходы чистого продукта гидрирования становятся меньшими.
Аналогичным способом из 2-фенил-2,3,4,5тетрагидро-1,4-бензоксазепина и циклопентапона можно получить 2-феннл-4-циклопентпл2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин.
Пример 3. 22,5 г (0,1 моль) 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепипа гидрируют вместе с 16,8 г (0,15 моль} гексагидробензальдегида в 250 мл этилового спирта высшей очистки в присутствии 2,0 г 10%-ного палладинировапного угля при 45-50°С. После поглощения 2680 мл (0,12 моль) водорода отделяют катализатор фильтрацией, сильно испаряют в вакууме и фракционируют остаток в глубоком вакууме на перегонной колонне Вигра, 2-фенил - 4 - циклогексилметил - 2,3,4,5 - тетрагидро1,4-бензоксазепин дистиллирует как бесцветное масло ст. кип. 178-183°С (0,06 торр).
Оксалат соединения плавится нри 177- 178°С (с разложением).
Подобным способом реакцией обмена .можно получить следующие соединения.
2-Фенил-2,4,3,5-тетр агидро-1,4-бензоксазепин с ацетальдегидом и каталитическим восстановлением 2-фенил-4-этил-2,3,4,5-тетр агидро-1,4бензоксазенин, точка кипения 123-128°С (0,05 торр); точка плавления малеата 160-161°С; точка плавления метансульфоната 154-155°С.
2-Фепил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазенин с пропиональдегидом и каталитическим восстановлением - 2-фепил-4-пропил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин, точка кипения 133-140°С (0,05 торр); точка плавления метансульфоната 167-168°С.
2-Фенил-2,3,4,5-тетр агидро-1,4-бензоксазепин с бутиральдегидом и каталитическим восстановлением - 2-фенил-4- («-бутил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин, точка кипения
143-148°С (0,05 торр); точка плавления метапсульфоната 129-131°С.
2-Фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бепзоксазе11ина с ацетоном и каталитически.м восстановлением - 2 - фенил - 4-(изoпpoпил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-l,4-бeнзoкcaзeпин, точка кипения 132- 36°С (0,1 торр); точка плавления гидрохлорида 190-191°С.
2-Фенил-7-.хлор-2,3,4,5 - тетрагидро-1,4-бе11зоксазепина с ацетальдегидом и каталитическим восстановлением - 2 - фенил-4-этил-7хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бепзоксазенин, точка плавления гидрохлорида 223-225°С.
2-Фенил-7-хлор - 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин с изобутилальдегидом и каталитическим восстановлением - 2-фенил-4-изобутил7-хлор-2,3,4,5 - тетрагидро - 1,4 - бензоксазепин, точка кипения 140-144°С (0,06 торр); точка плавления гидрохлорида 211-213°С.
Из 2 - (л-xлopфeнил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-l,4бeнзoкcaзeпинa с ацетальдегидом и каталитическим восстановлением можно получить 2-(п-хлорфепил) - 4-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензоксазепин, точка плавления 83-85°С (из
эфира - петролейного эфира), точка плавления гидро.хлорида 94-96°С.
Из 2-фепил-9-метокси-2,3,4,5-тетр агидро-1,4бензоксазепина с ацетальдегидом и каталитическим восстановлением можно нолучить 2-фенил-4-этил-9-метокси - 2,3,4,5 - тетрагидро-1,4бензоксазепин, точка плавления 65-66°С и точка кинения 242 и 143°С (0,08 торр).
Из 2-фепил-9-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензоксазепина с ацетальдегидом и каталитическим восстановлением можно получить 2-фенил-4 - (о-фенилэтил) - 9-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепип, точка кипения 190- 197°С (0,08 торр), точка плавления гидрохлорпда 205-206 С.
Предмет изобретения
Способ получения 2,3,4,5-тетрагпдро-1,4-бензоксазепинов обшей формулы
HI CIIjN
,
ОС-Нг
РЬ
где Ph - замещенный или незамещенный о-фениленостаток, Ph - замещенный или незамещенный фенилостаток,
- углеводородный остаток алифатического характера,
Ra - водород, низший алкильный остаток, отличающийся тем, что тетрагидробензоксазеП1П1 обпдей формулы
-к
,CUj56
где Ph, Ph, Rg имеют вышеуказанные значе-2. Способ по п. 1, отличаюл иПся том, что и
ния, подвергают воестаповительную алкилиро-качестве восстанавливающего средства примеванию альдегидом или кетоном алифатическо-няют водород или муравьиную кислоту,
го ряда с последующим выделением целевого3. Сиособ по п. 1, отличающийся тем, что
продукта в виде основания или переведением5 восстановительное алкилирование ведут в прпего в соль известным способом.сутствии катализатора, например никеля или
304748
па.чладия.
