СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ N-ЗАМЕЩЕННОЙ АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ Советский патент 1971 года по МПК C07C101/02 

Изобретение относится к снособу иолучения производны.х антраниловой кислоты. Полученные соединения в литературе iie описаны и могут найти ирименение в медицине в качестве эффективных болеутоляющих средств. Предлагаемые соедицепия исиользуются, как правило, в виде их солей, папри.мер хлоргидратов или цитратов, которые хороию кристаллизуются.

Известен способ нолучения иронзводпых аитраниловой кислоты общей формулы

RsHNOgS

R - алкил, арил, алкарил, гетероцикл;

- водород, алкил, арил, иутем реакции обмена с соединением формулы

X -02$-/ -СООН F3C-Aj-N ;

сложноэфирная

галоид или

где группировка.

С целью получения соедппеиш, обладающих выраженной терапевтической активностью, предложеп способ получения амидон Х-замещеппой аптранило-зой кислоты общей формулы

10

CON

/R

15

или их солей, где R-низщий алкил, содержащий 1-5 атомов углерода или водород; R - алкилен, содерл ащий 2-5 атомов углерода, иредпочтителыю этилен или пропилен; R и R - одщаковые пли различные и представляют собой метил или этил; R и R - атомы водорода при условии, что они не могут быть водородами одновременно, или алкил, содеря :ащпй 1-5 углеродных атомов, или галоид, включая и его производные, в частности С1, Вт или СРз, находящиеся в орто- или мета- юложениях к ам 1ногруппе или в том

и другом одновременно, заключающпйс в том, что смешанный ангидрид формулы

со-осон.

где R и R нмеют указанные выше значения, и со свободной валентносгыо нрн СО - группе, участвуюп,ен в образованнн эфира или амида, подвергают взаимодействию с диамином формулы

R

NHRNHR

где R--R - имеют вышеуказанные значения, и выделяют целевой нродукт известным способом в внде основания или соли.

Полученные соединения представляют собой осиовнозамеш,енные амиды К-замен1е Н1ых антраниловых кислот и обладают лучшим болеутоляющим действием по сравнению с известиыми средствами.

Пример 1. Получают смешанный ангидрид Ы-(2-метил-3-хлорфенил) - аитраинлово кислоты и моноэтиловый эфир карбоиовой кислоты. Для этого к смеси 26 г N-(2-мет11л-3хлорфенил)-антраниловой кислоты (0,1 моль) п этилхлорформиата добавляют по капля.м 10,6 г триэтиламииа (0,105 моль) в течение 30 мин при 25°С. Полученный продукт выдерживают при 25°С в течение 24 час, иосле чего его нагреваЕОт иа паровой бапе 8 час, охлаждают и добавляют к нему 300 мл бензола, Смесь тщательио перемешивают и фильтруют. Получают прозрачный раствор смешанного ангидрида в бензоле. Раствор вынаривают в вакууме до полного удаления бензола. Выделяют смешанный ангидрид в виде вязкого желтого масла с эфирным запахом. Выход составляет 34 г (100% от теории).

12,8 г (0,125 моль) диметиламиноироииламина смешивают с 52 мл воды. Смесь нагревают с обратным холодильником н добавляют к ней 33,4 г (0,1 моль) ранее полученного ангидрида мелкими порциями в течение 20 мин. Затем эту смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин, охлаждают до комнатной температуры и добавляют разбавленную соляиую кислоту до рН 1.

Выпадает некоторое количество пе)астГ)0римого побочного продукта. Его отделяют фильтрованием и добавляют раствор едкого натра до рН 10. Выпадает масло, которое переносят в эифр и сушат сульфатом натрия. Эфир выпаривают, а маслянистый остаток перегоняют. Выход составляет 20 г (58% от теории). Получепный амид имеет т. кшг 210220°С (0,1 мм рт. ст.}.

слоту до рН 1 и 100 мл водьг Водную фазу , фильт{)1от с декалитом п выпаривают досуха в вакууме па napoBoii бапе. Остаток перекрпсталлизовьшают из 100 мл ацетона. Выход составляет 17 г хлоргпдрата (3-димет11ламипопропил)-ам11да Х- (2-метил3-хлорфеппл)-антрапилово11 кислоты. Т. нл. продукта 194-196°С.

Пример 2. С целью нолучения (З-диметнламиноироннл)-амидаХ-(2,3-ксилил) - антраниловой кислоты сначала нолучают -(2,3-ксилпл)-изатоиовый ангидрид. Для этого к смеси 79 г (0,8 моль) фосгена в 425 г толуола и 54 г (0,224 моль) N-(2,)-aнтpaнилoвой кислоты при температуре 0°С по каплям в течение 6Q мин добавляют 44,8 г (0,448 .иоль) триэтнламина. Темиература при этом иодиимается. Охлаждением не дают ей подняться выше . Смесь при этой температуре выдерлчивают в течеике 24 час потом нагревают 4 час до 95°С и выиариваюТ в вакууме досуха. Остаток нагревают в течеипе 30 мин с 1200 мл бензола, после чего фильтрованием отделяют выделившиеся нерастворимые побочные продукты.

Бензольный фильтрат обрабатывают углем и выпаривают до объема 200 мл, иосле чего его охлал :дают. При этом выкристаллизовавши11ся аигидрид выделяют. Выход его составляет 32 г (54,5% от теории); т. нл. 130- .

Смесь 12,8 г диметиламииоироипламша н 52 мл воды иагревают с обратным холодильником до кппепия. Мелкими порциями добавляют 26,7 г получеииого рапее Х-(2,3-ксплпл)изатонового ангидрида. Кппячепие продолжают еще 15 мин, после чего смееь охлаждают до комнатной температуры. Добавлением разбавлепио; соляной кислоты устанавливают

рГ1 1. После удаления нерастворимого нобочного нродукта в водную фазу добавляют раствор ед1{ого натра до рН 10. Выделившийся при этом в виде масла амип смьпзают эфнром. Эф|ириый раствор сушат сульфатом натрпя, п выпарпвают. Оставшееся масло перегоняют. Дистиллят содержит (3-дпмстиламииопроипл)-амидN-(2,3-кс11лил) - аптраниловой кислоты с т. кии. 197-201С (0,1 мм рт. ст.). Выход составляет 17 г (52% от теорпи).

Выделенный амид растворяют в 150 мл эфира, добавляют разбавленную соляную кислоту до рН 1 п 100 мл воды. Водную фазу отделяют II выпаривают досуха в вакууме на

водяпоп бапе. Остаток перекристаллизовывают пз 200 мл ацетона. Выход хлоргидрата составляет 15 г (99,4% от Teopini к пересчете па амид); т. пл. 188-19ГС.

П р н м е р 3. К смеси 79 г (0,8 моль) фосгеиа в 425 е толуола н 51 г (0,224 моль) Х-(3метилфеиил)-антранилоБОй кислоты по каплям в течение 60 мин добавляют нри охлаждении до 0°С 44,8 г (0,443 моль) триэтиламина. Пог5ЫП1а1ощу1ося температуру охлажденисмесь выдерживают 24 час, после чего греют в течение 4 час при 95°С и затем выпаривают в вакууме досуха. Остаток кипятят с 1200 мл бензола в течение 30 мин с обратным холодильником. Небольшое количество нерастворимого побочного продукта отделяют фильтрованием. Бензольный раствор обрабатывают углем при нагревании, затем выпаривают до 800 мл, охлаждают и смешивают при сильном перемешивании с 1100 мл бензола. Вынадает 34 г (60% от теории) ангидрида с т. пл. 183-185°С.

11 г (0,125 моль) 2-диметиламиноэтиламина смешивают с 52 мл воды, нагревают до кипения с обратным холодильником и добавляют 25,3 г М-(3-метилфенил)-изатонового ангидрида. Реакционную смесь кипятят еш.е 15 мин с обратным холодильником и охлаждают до комнатной температуры. С номощью разбавленной соляной кислоты рН доводят до 1.

Выделившийся нри этом нерастворимый побочный продукт отделяют фильтрованием.

К водному раствору добавляют раствор едкого натра до рН 10. Выделившийся в виде масла амид смывают эфиром. Эфирную фазу сушат сульфатом натрия, и эфир отгоняют. Оставшееся масло после перегопки дает 20 г продукта (67% от теории) с т. кин. 197- 200°С (0,2 мм рт. ст.). Для выделения хлоргидрата (2 - диметиламиноэтил) - амида N-(3метилфенил)-аитраииловой кислоты его растворяют в 150 мл эфира. Добавлением разбавленной соляной кислоты доводят рН до 1, приливают 100 мл воды. Прозрачную водную фазу выделяют и выпаривают досуха в вакууме на паровой бане. Остаток растворяют в хлороформе, выпаривают и сушат в вакуум-эксикаторе. Выход полученного гигроскопического продукта составляет 19 г (84,5% от теории в пересчете на амид).

Предмет изобретения

Способ получения амидов N-замещенной антраниловой кислоты обш,ей формулы

ж .

f .. тт ,

А )

R

или их солей, где R- - низший алкил, содержаший 1-5 атомов углерода или водород; R2 - алкилен, содержащий 2-5 атомов углерода, предиочтительио этилен или пропилен; W и R - одинаковые или различные и представляет собой метил или этил; R и R - атомы водорода ири условии, что они не могут быть водородамн одновременно, или алкил, содержащий 1-5 углеродных атомов, или галоид, включая и его производные, в частности С1, Вг или СРз, находящиеся в орто- или мета-иоложениях к аминогруиио или в том и другом одновременно, отличающийся тем, что смешанный ангидрид формулы

со-осогде R и R имеют указанные выше значения и со свободной валентностью прп СО - группе, участвующей в образовании эфира или амида, подвергают взаимодействию с диамином формулы

R

NHR NHR

где R - R имеют вышеуказанные значения, и выделяют целевой продукт известным сио45 собом в свободном виде илн в виде соли.