Способ получения производных 9-или 11-нитроаповинкаминовой кислоты или их солей Советский патент 1988 года по МПК C07D461/00 

Сл«

Изобретение относится к новому способу получения преимущественно новых производных винкаминовых алкалоидов, а именно производных.9-или 11- g нитроаповинкаминовой кислоты общей формулы

C-jHi

где R - группа COOR, где ал- кильная группа , которая может быть замещена осигруппой,

или их солей, обладаю щх целым рядом ценных фармакологических свойств.

Цель изобретения - разработка нового более селективного способа получения преимущественно новых соединений класса винкаминовых алкалоидов, обладающих преимуществами в фармакологическом отношении перед природным винкамином.

Пример 1. 9-Нитроаповинкамин Смесь из 3,6 г (0,01 моль) (+) -9-ни троаповинкаминовой кислоты, 50 мл ацетона, 10 мл раствора гидроксида натрия и 1 мл (0,011 моль) диметг л- сульфата перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем ус- танавливают с помощью концентрированного аммиака рН 7-8, и смесь выпаривают в вакууме примерно на 2-3 ее объема, Осадившиеся кристаллы отфильтровывают, тщательно промывают водьй и затем высушивают Получают 3,4 г (90%) 9-нитpoaпoвинкa rинa, торый плавится при 160-161°С. )- +12,5° (с 0,4, пиридин).

Пример 2. 9-Нитроаповинкамин моногидрохлорид. Смесь на 3,6 г (0,01 моль) (+)-9-нитроаповинкамина и 200 МП метанола в присутствии 2 г молекулярного сита с размером пор 3 А (Mdrich I 20, 359-2) при охлаж- дении насыщают сухим газообразным хлсроводородом. При продолжающемся пропускании газообразного хлороводо- рода реакционную смесь кипятят 2 ч с обратным холодильником. Затем удаляют молекулярное сито путем фильтрации и промьгаают метанолом. Объе- диненный с промывной жидкостью раствор выпаривают. Получают в виде осg

0

5

0

5

0 с д

5

татка 4,1 г (99%) титульного соединения. Сьфой продукт растворяют в 20 мл ацетона и кристаллизуют путем добавки 20 мл эфира. Кристаллы промывают приготовленной в соотношении 1:1 из эфира с ацетоном смесью растворителей и после этого высушивают. Выход 3,4 г (82%),.т. пл. 185-188 с.

Пример 3. 11-Нитроаповинка- мин. Осуществляют аналогично примеру 1, но исходят из 3,6 г (0,01 моль) (+)-11-нитроаповинкаминовой кислоты, и получают 3,2 г (85%) титульного соединения, которое плавится при 137-139°C.U3p «-31,25 С (с 0,4, пиридин).

П р и м е р 4. 11-Цитроаповинка- мин. Осуществляют аналогично примеру 2, но исходят из 3,6 г (0,01 моль) (+)-11-нитроаповинкаминовой кислоты. Полученные 3,9 г (95%) 11-нитроапо винканиномоногидрохлорида в смеси из 50 мл воды и 50 мл этилацетата смешивают с водным концентрированным аммиаком. Водную фазу отделяют и экстрагируют дважды по 30 мл этил- ацетатом. Объединенные органические фазы промывают трижды по 20 мл водой, сушат над прокаленным сульфатом натрия и затем выпаривают. Остаток кристаллизуют при растирании с эфиром. Получают 3,2 г (85% от теории) титульного соединения, которое плавится при 137-139°С.

Пример 5. Моногидрохлорид этильного эфира 9-нитроаповинкамино- вой кислоты. Смесь из 3,6 г (0,01 моль) (+)-9-нитроапов инкамино- вой кислоты и 200 мл безводного этанола в присутствии 2 г молекулярного сита с размером пор ЗА (Aldrich 20, 859-2) при охлаждении насьш1;ают сухим газообразным хлороводородом. При продолжающемся пропускании газообразного хлороводороца реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч; Молекулярное сито отфильтровывают и промывают этанолом. Объединенный с промывной жидкостью фильтрат вьшаривают и остаток (4,3 г, 99%) растирают с 10 мл ацетона. Кристаллы отфильтровывают, промьгаают 5 мл ацетона и затем высушивают. Получают 3,7 г (88%) титульного соединения, ко гррое плавится при 220-224°С.

Вьгчислено, %: С 61,16; Н 6,06; N 9,72;.С1 8,22.

Cj HatNjO Cl (М 431,88)

Найдено, %: С 61,14; Н 6,60; N 9,57; С1 8,11.

Пример 6, Этилзвый.эфир 9- нитроаповинкаминовой киЬлоты. -Раствор 9,0 г (0,023 моль) (+)-9-нитроаповин- камина в 250 мп безводного этанола в присутствии 0,3 г трет-бутилата калия кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь вы- паривают досуха и остаток растворяют в смеси из 350 мл дихлорметана и 100 мл воды. Органическую фазу отделяют, промывают дважды по 100 мл водой, сушат над безводным сульфатом натрия и после этого выпаривают, Ма- слянистьй остаток после выпаривания становится твердым при растирании с 50 мл эфира с образованием кристаллов желтого цвета. Их отфильтровывают, промывают эфиром и после этого высушивают. Получают 8,3 г (97%) титульного соединения, которое плавится при 125-12б с.Го(1с +241,9° (с 1, хлороформ).

Пример 7. Этиловый эфир 11- нитроаповинкаминовой кислоты. Смесь из 7,3 г (0,02 моль) (+)-11-нитро- аповинкаминовой кислоты/ 100 мл ацетона, 2Q мл раствора гидроксида нат- рия и 3 мл (0,023 моль) диэтилсульфа- та перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем в смеси устанавливают рН 8,6 с помощью кой- центрированного аммиака и смесь вы- паривают в вакууме. Вьщелившиеся кристаллы отфильтровьшают, промьгеают водой и затем высушивают. Получают 6,8 г (86%) титульного соединения, которое плавится при 166-167°С. +110,98° (с 0,4, хлороформ).

П р и м е р 8, Этиловый эфир 11- нитроаповинкаминовой кислоты. 7,3 г (0,02 моль) (+)-11-нитроаповинкаминовой и 0,12 г гидроксида калия растворяют в 20 мл безводного этанола. Из раствора вьшаривают спир оставшуюся желтую кристаллическую калиевую соль суспендируют в 25 мл ацетонитрила и суспензию смешивают с 0,18 мл этилйодида. Смесь при перемешивании в течение 3 ч кипятят с обратным холодильником и затем растворитель отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в смеси из 50 мл воды и 50 мл этилацетата и в растворе устанавливают рН 8. После тщательного встряхивания фазы отделяют одну от другой. Водную фазу промывают дважды

.

.

по 20 Mji этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают трижды по 10 МП водой, сушат над прокаленны сульфатом натрия и после фильтрации выпаривают досуха. Остаток растирают с 10 мл эфира, желтого цвета кристаллы отфилнтровьшают и промывают эфиром. Получают 6,8 г (86%) титульного соединения, которое плавится при 166 167°С.:( D +110,98° (с 0,4, хлороформ) .

П р и м е р 9. Моногидрохпорид ,хлорангидрида 11-нитроаповинкаминово кислоты. 3,67 г (0,01 моль) (+)-11- нитроаповинкаминовой кислоты в 10 мл .тионилхлорида кипятят в течение 90 мин. Полученный раствор вьтари- ,вают в вакууме досуха. Остаток сме- (тивают с 10 мл безводного бензола и снова выпаривают досуха. При рас- чгирании с 10 мл эфира образуются кри сталлы, которые отфильтровывают и промывают эфиром. Получают 4,1 г (97%) титульного соединения, которое плавится при 224-227 С.

Пример 10. Дигидрохлорид 3- диметиламинопропилового эфира 11-нит роаповинкаминовой кислоты. 1,6 г (0,0038 моль) полученного согласно примеру 9 хлорангидрида кислоты вместе с 1,3 мл (0,011 моль) 3-диметиламинопропанола в 10 мл хлороформа перемешивают при комнатной температуре. Спустя полчаса добавляют 10 мл хлороформа и 5 мл воды, и фазы отделяют одну от другой. Органическую фазу промывают трижды по 5 мл водой, сушат над прокаленным сульфатом натрия и после фильтрации растворитель отгоняют. Получают 1,6 г (93,5%) основной формы титульного соединения в виде маслянистого вещества, 1,6 г основания растворяют в 20 мл ацетона раствор подкисляют соляно-кислым этанолом до рН 4, вьщелившуюся в виде осадка соль отфильтровьгеают и промывают ацетоном. Получают 1,27 г (64%) титульного соединения, которое плавится при 171-176°С с разложением.

Вычислено, %: С 57,15; N 10,65; Н 6,47; С1 13,49,

C2 H3 iN 04H. iCla(M 525,35)

Найдено, %: С 57,10; N 10,62; Н 6,60; С1 13,56.

Пример 11. Бензиловьй эфир 11-нитроаповинкаминовой кислоты и его МОногидрохлорид. Аналогично примеру 9 из (+)-11-нитроаповинкаминовой кислоты получают хлорангидрид. 1,6 г (0,0038 моль) моногидрохлори- да хлорангидрида 11-нитроаповинками- новой кислоты растворяют в 10 мл бензилового спирта. Раствор перемешивают в течение 3 ч при и после охлаждения разбавляют 10 мл воды. Раствор подщелачивают до рН 8 с помощью концентрированного аммиака и затем экстрагируют трижды по 20 мл этилацетатом. Объединенные экстракты промывают дважды по 10 мл- насыщенным водным раствором поваренной соли и после этого 10 мл воды. Растворитель удаляют в вакуз е. Получают 1,66 г (95,9%) основной формы титульного соединения.

Основание растворяют в 100 г-ш эфира и раствор подкисляют до рН 4 соляно-кислым этанолом Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают, про мьшают эфиром и перекристаллизл/ют из 20 мл этанола. Получают 0,99 г (53%)

403476

Найдено, %: С 68,25; N 12,08; Н 5,56.

Пример 13. 2-Оксиэтиловый эфир 11-нитроаповинкаминовой кислоты. Смесь из 1,85 г (0,0049 моль) (+) 11- нитроаиовинкамина, 0,1 г трет-бути- лата калия и 60 мл этиленгликоля перемешивают в течение 90 мин при 10 120 С и после охлаждения смешивают с 30 мл воды. Выпавшие кристаллы от- фильтровьшают, промывают четырежды по 25 Ш1 водой и после этого высушивают. Получают 1,9 г (95%) титульно- 15 го соединения, которое плавится при /227-229 0.

Пример 14. 2-Оксиэтиловьй эфир 9-нитроаповинкаминовой кислоты. Смесь из 1,85 г (0,0049 моль) (+)-9- 20 ;нитроаповинкамина, 0,1 г третбути- лата калия и 60 мл этиленгликоля перемешивают в течение 90, мин при 120 С и затем выпаривайт в вакууме на 3/4 ее объема. Остаток растворяют

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных 9- или 11-нитроаповинкаминовой кислоты общей формулы: X-R,, где R , С(0) .R,j С1-4 алкил (он может быть замещен ОН); X - группа формулы СгНз или их.солей, обладающих биологической активностью, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание новых более активных веществ указанного класса. Процесс ведут последовательной обработкой соединения формулы Х-С(0)ОН, где X - см, выше, галогенирующим агентом и соединением общей формулы H-ORj, где R см. выше. Целевые соединения при необходимости переводят в кислото-аддитивные соли. Новые вещества обладают сосудорасширяющим действием только на сосуды головног о мозга, обладают более сильным анти- гипоксическим, спазмолитическим, ан,тиконвульсивным действием, чем соот-. ветствующие винкамин, папаверин, мо- фенитон, причем они не обладают ней- ротоксическими побочными эффектами даже при избыточной в 6 раз от ходимой антиконвульсивной дозе 5 табл. СУ) 4 i4 О 00 4

титульного соединения, которое плавит-25 в 50 мл этилацетата, Раствор промыся при 146-150°С .

Вычислено, %; С 65,65; N 8,50; Н 5,66; С1 7,17.

C5-,H,7Nj04-HCl (М 493,92).

Найдено, %: С 65,48; N 8,54; Н 5,82; С1 7,26.

Пример 12. 3-Пиридилметиловый эфир 11- -штроаповинкаминовой кислоты, Аналогично примеру 9 получают гидро- хлорид хлорангидрида 11-нитроаповинкаминовой кислоты, 1,6 г (0,0038 моль) гидрохлорида вместе с 1,5 мл (0,015 моль) 3-пиридш1метанола в 20 мл хлороформа перемешивают, при комнатной температуре в течение 3. ч. Затем смесь смешивают с 10 мл воды и подщелачивают с помощью водного насыщенного раствора карбоната натрия до рН 8. Органическую фазу отделяют, промывают трижды по 10 нп водой, сушат над прокаленным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме досутса, Маслянистый остаток растворяют в 10 мл горячего метанола, растворяют осветляют и прсле этого охлаждают. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают холодным метанолом и после этого высушивают. Получают 1,42 г (82%) титульного соединения, которое плавится при 136-138 С.

Вычислено, %: С 68,11| N 12,2t5 Н 5,67.

C(,, (М 458,46)

30

40

вают трижды по 20 мл водой, сушат над прокаленным сульфатом натрия и после фильтрации выпаривают. Остаток растирают с эфиром. Кристаллы отфиль тровывают и промьшают эфиром. Получают 1 ,47- г (74%) титульного соединения, которое плавится при 152-154

ЯМР-1Н-спектр (ODClj)J : этил IjOO, триплет (3), 1,90, квадруплет (2); Н-3 3,92-, синглет (1), 4,45, мультиплет (2); НО-СН -3,90,, мультиплет (2); Н-15.6,32. синглет (1): Аг-Н 7, 18,8,- 00, мультиплет (3),

Пример 15. 2-Метилпропшювый эфир 9-нитроаповипкаминовой кислоты и его моногидрохлорнд. Смесь из 1 г (0,0026 моль) (+)-9-нитроаповинка- мина, 30 мл безводного изобутанола дс и 0,01 г третбутилата калия кипятят с обратным холодильником в течение получаса и после этого вьшаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в -50 мл этилацетата, раствор промывают трижды по 20 мл водой, фильтрую и затем выпаривают. Остаток (1,09 г, 99%) представляет собой основную фор му титульного соединения.

ЯМР-1Н-спектр (СВС1з)сГ: Аг -Н 7,06-8,1, мультиплет (3), Н-15 6,34, синглет (1); Н-3 4,12, синглет (1); 4,20, дуплет (2).

Основание растворяют в 10 мл ацетона и раствор подкисляют соляно-ки50

55

0

0

вают трижды по 20 мл водой, сушат над прокаленным сульфатом натрия и после фильтрации выпаривают. Остаток растирают с эфиром. Кристаллы отфильтровывают и промьшают эфиром. Получают 1 ,47- г (74%) титульного соединения, которое плавится при 152-154 С

ЯМР-1Н-спектр (ODClj)J : этил IjOO, триплет (3), 1,90, квадруплет (2); Н-3 3,92-, синглет (1), 4,45, мультиплет (2); НО-СН -3,90,, мультиплет (2); Н-15.6,32. синглет (1): Аг-Н 7, 18,8,- 00, мультиплет (3),

Пример 15. 2-Метилпропшювый эфир 9-нитроаповипкаминовой кислоты и его моногидрохлорнд. Смесь из 1 г (0,0026 моль) (+)-9-нитроаповинка- мина, 30 мл безводного изобутанола с и 0,01 г третбутилата калия кипятят с обратным холодильником в течение получаса и после этого вьшаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в -50 мл этилацетата, раствор промывают трижды по 20 мл водой, фильтруют и затем выпаривают. Остаток (1,09 г, 99%) представляет собой основную форму титульного соединения.

ЯМР-1Н-спектр (СВС1з)сГ: Аг -Н 7,06-8,1, мультиплет (3), Н-15 6,34, синглет (1); Н-3 4,12, синглет (1); 4,20, дуплет (2).

Основание растворяют в 10 мл ацетона и раствор подкисляют соляно-ки0

5

7U 403479

слым этанолом до рН 4. Выпавшие жел- . Вычислено, %: С 61,89; Н 6,27,тые кристаллы отфильтровывают, промывают холодным ацетоном и высушивают. Получают и,73 г (62%) титульного соединения, которое плавится при 222- 224 С.

Вычислено, %: С 62,67; Н 6,30; N 9,13; С1 7,70.

(М 459,89)

Найдено, %: С 62,76; Н 6,80; N 9,10; С1 7,87.

Пример 16. Моногидрохлорид

10

N 9,41; С1 7,95.

(М 4/46,92).

Найдено, %: С 62,00; Н 6,46; N 9,40; С1 7,88.

Пример 18. Амид-9-нитроапо винкаминовой кислоты и его моногид рохлорид.

Смесь из 1,84 г (0,005 моль) (+)-9-нитроапоминкаминовой кислоты и 5 мл тионилхлорида при перемешивании кипятят с обратным холодильн ком в течение часа. Раствор выпари

Смесь из 1,84 г (0,005 моль) (+)-9-нитроапоминкаминовой кислоты и 5 мл тионилхлорида при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение часа. Раствор выпариоктилового эфира 9-нитроаповинкамино- вой кислоты. Раствор 1 г (0,0026 моль)5 вают досуха и остаток смешивают с .+) -9-нитроаповинкамина в 10 мл ка- 20 мл бензола. Выпавшие кристаллы прилового спирта в присутствии 0,01 г трет -бутилата калия вьщерживают в

отфильтровывают, промывают трижды по 10 мл бензолом и после этого высушивают. Таким образом получают 1,6 г выпаривают досуха в вакууме, остаток 20 (74%) гидрохлорида хлорангидрида 9- растворяют в 50 мл этилацетата и ра- нитроаповинкаминовой кислоты, который

течение 20 ч при 140 С. Затем смесь

створ экстрагируют трижды по 20 мл 1h соляной кислотой. Органическую ,фазу выпаривают досуха, остаток ра- iстворяют в 10 мл ацетона и раствор подкисляют до рН 3 соляно-кислым этнолом. После добавки 10 мл диизопро пилового эфира смесь оставляют стоя в течение ночи в холодильнике. Кристаллы отфильтровывают, промывают эфиром и затем высушивают. Получают 0,71 г (53%) титульного соединения, которое плавится при 168-172 С.

Вычислено, %: С 65,11; Н 7,36; N 8,13; С1 6,86.

С1вНзгЫзОчНС1 (М 516,04).

Найдено %: С 65,45; Н 7,82; N 8,12; С1 6,90.

Пример 17. Моногидрохлорид

пропилового эфира 9-нитроаповинками- 40 лы, которые отфильтровывают, промыновой кислоты. Смесь из 1,5 г (0,004 моль) (+)-9-нитроаповинкамина, 150 мл безводного пропилового спирта и 0,1 г третбу тилата калия кипятят в течение 10 ч и после этого выпаривают досуха. Остаток растворяют в 60 мл этилацетата и раствор промывают трижды по 20 мл водой. После высушивания над безводным сульфатом натрия и фильтрации органическую фазу выпаривают в вакууме досуха. Остаток (1,5 г, 92%) растворяют в смеси иэ 2 мл ацетона и 20 мл эфира и раствор подкисляют до рН 3 солянокислым этанолом. Кристаллы отфильт- ее фосфора кипятят с обратным холодильровьшают, промывают эфиром и после этого высушивают. Получают 1,34 г (76%) титульного соединения, которое плавится при 199-204 С.

НИКОМ и затем вьтаривают досуха. Остаток растворяют в 100 мл дихлорэтана и раствор подшелачивают до рН 8 с помощью 1н. раствора гидро

N 9,41; С1 7,95.

(М 4/46,92).

Найдено, %: С 62,00; Н 6,46; N 9,40; С1 7,88.

Пример 18. Амид-9-нитроапо- винкаминовой кислоты и его моногид- рохлорид.

Смесь из 1,84 г (0,005 моль) (+)-9-нитроапоминкаминовой кислоты и 5 мл тионилхлорида при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение часа. Раствор выпаривают досуха и остаток смешивают с 20 мл бензола. Выпавшие кристаллы

плавится при 238-240 С. Гидрохлорид аленькими порциями вносят в 100 мл эфира, который предварительно насыщен аммиаком. Во время добавления

перемешивают и охлаждают льдом. Смесь перемешивают 2 ч при О С и следующие 2 ч при комнатной температуре, рН устанавливают равным 8-9 с помощью

обавки эфирного раствора аммиака. Выпавшие кристаллы отфильтровьшают и промывают эфиром затем трижды по 20 мл водой. Получают 1,37 г (75%) основной формы титульного соединения, которое плавится при 270-274°С.

Основание суспендируют в 5 мл этанола и устанавливают рН 3 с помощью соляно-кислого этанола. После добавки 2 мл эфира осаждаются кристал5

0

вают эфиром и затем высушивают. Получают 1,62 г (81%) титульного соединения, которое плавится при 256- 260°С.

Вычислено, %: С 59,62; Н 5,75; N 13,9; С1 8,79.

C.2oH-2-iN40i-HCl (М 402,87).

Найдено, %: С 59,32; Н 6,00; N 14,0; С1 8,65.

Пример 19. Нитрил 9-нитро- аповинкаминовой кислоты и его моно- гидрохлорид. Смесь из 3,66 г (0,01 моль) амида-9-нитроаповинками- новой кислоты и 10 мл оксихлорида

НИКОМ и затем вьтаривают досуха. Остаток растворяют в 100 мл дихлорэтана и раствор подшелачивают до рН 8 с помощью 1н. раствора гидроксида натрия. Органическую фазу отделяют, промывают 30 мл воды, сушат над прокаленным сульфатом натрия и после фильтрации выпаривают досуха. Остаток растворяют в 15 мл теплого метанола и раствор затем охлаждают. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промьшают холодньтм метанолом, после чего высушивают. Получают 2,7 г (77%) титульного соединения, которое плавится при 139-142 С.

0,35 г (0,001 моль) нитрила-9-нит- роаповинкаминовой кислоты растворяют в 5 мл ацетона, и раствор подкисляют до рН 3 с помош;ью соляно-кислого этанол а о После добавки 2 мл эфира осаждаются кристаллы, которые отфильтровывают, промывают эфиром и высуцшвают

Получают 0,28 г (73%) гидрохлорида, который плавится при 219-222 С.

Вычислено, %: С 62,42; Н 5,24; N 14,56; С1 9,21. .C oHioN40.,«Cl (М 383,86).

Найдено, %: С. 62,56; Н 5,87; N 14,63; С1 9,80.

Пример 20. Диэтиламид 1 нитроаповинкаминовой кислоты. Смесь из 0,42 г (0,001 моль) гидрохлорида хлорангидрида 11-нитроаповинкаминовой кислоты, 10 мл дихлорэтана и 2 МП диэтиламина перемешивают при комнатной температуре в течение часа и затем экстрагируют трижды по 20 мл водой. Органическую фаэу сушат над прокаленным сульфатом натрия и после фильтрации выпаривают досуха. Остаток кристаллизуют из смеси 3 :мл метанола и 5 мл эфира. Получают 0,29 г .(69%) титульного соединения, которое плавится при 140-141 С.

Вычислено, %: С 68,22; Н 7,16; N 13,26. -

Найдено, % N 13,30.

П р и м .е р 21. 4 Метилпиперидил- 9-нитроаповинкаминовой кислоты и его моногидрохлорид. К суспензии 2,11 г (0,005 моль) гидрохлорида хлорангидрида 9-нитроаповинкаминовой кислоты в 25 мл безводного бензола при перемешивании и при комнатной температур добавляют раствор 2,4 мл (0,04 моль) 4-метилпиперидина в 10 мл бензола, Смесь кипятят с обратным холодильником в течение часа и затем вьртариваю в вакууме досуха. Остаток растворяют в смеси из 50 мл зтилацетата и 50 мл

.(М 422,51). ; С 68,40; Н 7,88;

воды. Органическую фазу отделяют, промывают дважды по 30 мл водой, сушат над прокаленным сульфатом натрия и после фильтрации выпаривают досуха. Остаток кристаллизуется из 20 мл эфира. Получают 1,86 г (83%) основной формы титульного соединения, которое плавится при 198-200 С.

Основание растворяют в 50 мл эфира и рН устанавливают vpaBHbw 3 с помощью соляно-кислого этанола, при перемешивании. Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем отфильтровывают осадок, промьшают эфиром и высушивают. Получают 1,69 г (70%) гидрохлорида, который плавится при 216-220 С.

Вычислено, %: С 64,38; Н 6,85;

N 11,55; С1 7,31

C HsiN OjHCl

N

(М 485,02).

Найдено, %: С 64,47; Н 7,01; 11,65; С1 7,28. П р и м е р 22. Фениловый эфир

11-нитроаповинкаминовой кислоты.

Смесь из 1,0 г (0,0027 моль) 11-нитро- аповинкаминовой кислоты и 10 мп тио- нилхлорида кипятят с обратным холодильником в течение часа и затем избыток тионилхлорида отгоняют в вакууме. Остаток смешивают с 20 мл безводного бензола и снова вьтаривают в вакууме досуха. Этот рабочий процесс повторяют еще раз. Остаток растворяют в 10 мл безводного ацетона и растворяют при О С по каплям добавляют к раствору, которьй приготовлен из 0,28 г (0,008 моль) фенола, 10 мл ацетона и 6 мл раствора гидроксида

натрия. Смесь перемешивают 2 ч при и затем вьтаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в 50 мл этилацетата и раствор экстрагируют трижды по 20 МП водой. Органическую

фазу сушат над безводным сульфатом натрия и после фильтрации вьтаривают досуха. Получают 0,63 г (52%) титульного соединения, которое плавится при 96-98°С.

П р и м е р 23. Гидразид 11-нитроаповинкаминовой кислоты. Смесь из Ор48 г (0,0013 моль) 11-нитроаповинкаминовой кислоты и 5 мл тионилхлорида кипятят с обратньм холодильником в течение часа и затем избыток тионилхлорида отгоняют в вакууме, i К остатку добавляют 10 мл безводного бензола и-после этого выпаривают в вакууме. Этот рабочий процесс повто 14

ряют еще раз. Остаток после выпаривания растворяют в 5 мл безводного ацетона. Раствор при перемеотвании и при О С прикапывают к раствору 7 мл гидравлигидрата в 10 мл ацетона Смесь перемешивают при 0°С еще в течение часа и затем выпаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в 50 мл этилацетата и раствор экстра- гируют трижды по 30 МП водой. Органическую фазу сушат над прокаленным сульфатом натрия и после фильтрации выпаривают досуха. Остаток кристаллизуется при растирании с гексаном. Кристаллы отфильтровьшают, промьтают гексаном и затем высушивают Получают 0,34 г (68%) титульного соединения, которое плавится при lAS-IAS C

Пример 24. Моногидрохпорид пропаргилового эфира 9-нитроаповин- каминовой кислоты. 2,0 г (0,0048 моль полученного аналогично примеру 9 хло ,ангидрида кислоты при комнатной температуре и при перемешивании добавля ют к раствору 0,23 г металлического натрия в 5 мл пропаргилового спирта. Смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре и затем выпаривают. Остаток растворяют в ЗОм этилацетата и промывают трижды по 20 мл водой. Органическую фазу сушат над прокаленным сульфатом натрия и затем вьтаривают. Получают 1,6 г (82%) основной формы титульного сое- динения в виде маслянистого вещества

Основание растворяют в 10 мл ацетона, и раствор после добавки 10 мл эфира подкисляют до рН 4 с помощью соляно-ки слого этанола. Вьтавшие кри сталлы отфильтровьшают, промывают приготовленной в соотношении 1:1 сме СЬЮ эфира с ацетоном и затем высушивают. Получают 1,6 г (75%) титульного соединения, которое плавится при 205-208°С.

Пример 25. Моногидрохлорид 2 -трифторэтилового эфира 9-нитро- аповинкаминовой кислоты. Смесь из 2,0 г (0,0048 моль) полученного аналогично примеру 9 хлорангидрида кислоты, 10 мл трифторэтанола и 2 мл триэтиламина перемешивают в течение часа при комнатной температуре.

Соединения общей формулы (1), а также их физиологически приемлемые (совместимые) четвертичные соли и соли присоединения кислот обладают сосудорасширяющими, спазмолитически

7 2

ми, антигипоксическими и антико г- вульсивны действиями.

Сосудорасширяющее действие исследовалось на наркотизированных с помощью смеси хлорапоза - пентабарбитал собаках. Кровоток конечностей измерялся на Arferia femoral is, кровоток головного мозга - на Arferia carotic inferna. Для измерений использовали электромагнитный измеритель тока. Исследуемые вещества вводились в дозе 1 мг/кг веса тела шести собакам, и наступаюшие в измеренных параметрах изменения пересчитывали в процентах.

8качестве стандарта служил вообще используемый в медицине в качестве сосудорасширяющего вещества этиловый эфир (+)-аповинкаминовой кислоты.

Действие дозы 1 мг/кг внутривенно вводимого биологически активного вещества на круг кровобращения находящейся под наркозом собаки (изменения в процентах), дано в табл. 1. Таблица 1

Этиловый эфир аповин- каминовой кислоты

(стандарт)+30 +15

Этиловый эфир 9-нит- роаповинкаминовой кислоты+95ООксиэтиловьй эфир 9-нитроаповинкаминовой кислоты +45 +10

-.. -.«.. --. - - - - -.--.--™.--- «- --- - ---- --

Смазмолитическая активность соединений определялась классическим способом на изолированном кишечнике морской свинки. Б качестве стандартного вещества применяли известный спазмолитик папаверин, далее, этиловый эфир аповинкаминовой кислоты.

Подавление вызванного хлоридом бария сокращения изолированной подвздошной кишки морской свинки показано в табл. 2.

Таблица 2

Папаверин (стандарт) Этиловый эфир аповинкаминовой кислоты (стандарт)

5,

13 Продолжение табл.2

Этиловый эфир 9-нит- . роаповинкаминовой

кислоты Пропиловый эфир 9нитроаповинкамино

вой кислоты

Ацетоксйэтиловый

эфир 9-нитроаповинкаминовой кислоты

Антигипоксическое действие опреелялось на не подвергнутых наркозу мьшах в нормобарной гипоксии. Пять самцов мышей помещали в стеклянный цилиндр объемом 3 л, и в цилиндр пропускали газовую смесь, состоящую из 96% азота и 4% кислородна. Измеряли , время между помещением животных в цилиндр и их гибелью. Те животные, которые пережили необработанный контроль более чем вдвое, могут иметь значение как успешно обработанные. Иccлeдye шe вещества вводились группам по 10 животных в дозе 50 мг/кг нитраперитонеально за 30 мин до начала опЕлта.

Антигипоксическое действие соединений на нормобаргипоксическое состояние не находящихся под наркозом мышей приведено в табл. 3.

Таблица 3

6,0-И,04

13,,37 123 80 45

10, из,51 68 30

11,0+3,35 83 5р

6,4jf1,58 6, HI, 30

7 2 50

55

1440347

14

Средняя продолжительность жизни + отклонение (разброс), мин. Антигипоксическое действие, далее

g измерялось еще на асфиксичейкой анок- сии и на гипобарной гипоксии.,

В первом случае животных в течение 16 ч морили голодом, после чего обрабатывали перорально и спустя час

0 помещали в хорошо закрывающиеся стеклянные сосуды объемом 100 мл. В качестве времени переживания регистрировалось время закрытия сосуда вплоть до последнего вдьосательного движения.

5 В качестве успешно обработанных могут иметь значение те животные, кото- рые оставались, живыми на 30% более продолжительное время, чем среднее для контрольной группы.

0 Воздействие на гипобариую гипоксию исследовалось на в течение 16 ч моримых голодом животных, которых за час до начал опыта перорально обрабатывали соединениями. Животных по5 мещали в вакуумный эксикатор и давление в течение 20 с снижали до 170 торр. С этого момента времени в качестве длительности переживания измеряли время вплоть до последнего

0 дыхательного движения. В качестве успешно обработанных рассматривали тех животных, длительность переживания которых на 100% продолжительнее, чем средняя продолжительность пережи35 вания контроля. Из выраженного в процентах количества защищенных животных рассчитьшали с помощью Probitанализа значения ЭВ. Данные представлены в табл. 4.

Таблица 4

, мг/кг, пер- рорально, асфик- сическая гипо- барная

if

апоксия гипоксия

Мефенитоин (стандарт) Этиловый эфир аповинкаминовой кислоты (стандарт)

Гипохлорид этилового эфира 9-нитро- аповинкаминовой кислоты

80,0 80,0

50,0 50,0

42,7 50,0

Антиконвульсивное действие исследовалось по следующему способу.

Максимальный электр яиок на мышах. Шок у животных весом 22-24 г вызывал ся благодаря ко неальным электродам (20 мА, 0,2 с, HSE - прибор для вы- зывания шока (HSE - Schock gerat типа 207). В качестве защищенных рассматривали тех животных, v которых благодаря обработке отсутствует тонизирующее вытяжение задних конечностей

Судороги за счет метразола у мышей. После предварительной обработки животные получают подкожно . 125 мг/кг пентилентетразола. Регистрируют отсутствие персистирующего клонического спазма и тонизирующего спазма разгибающей мьшщы.

Спазм за счет стрихнина. За счет введения интраперитонёально 2,5 мг/кг стрихниннитрата вызывается тонизирующий спазм разгибательной мьщщы, В качестве защищенных рассматривали тех переживших животных,у которых от- сутствовали благодаря обработке спазм

Нейротоксические побочные действия исследовались следующим образом.

Измерение нарушения мьйпечной ко- .ординащ1и. После предварительной тренировки выбирали животных, которые в состоянии в течение 120 с оставаться сверху на горизонтальной палке (штанге), число оборотов 12

мин . В качестве нарушения мьшгечной координации оценивали то, когда животные в течение ограниченного времени падали.

Релаксирующее мьпицы действие (тра ция). Самцов мышей весом 18-22 г под вещивапи за Передние лапы на горизонтальной проволоке диаметром 5 мм. Сниженньй мышечный тонус бьш в случае тех животных, которые не вытягивали свои задние лапы в течение 5 с вверх наряду с пepeдни ш лапами. Таблица 5

26,3

25,6

16 Продолже ние табл.5

5

5

о

0

5

0

5

0

5

Введенное перорально в дозе

30 мг/кг дает подавляющее действие

20%

Из этих экспериментов видно, что нитрозаместитепь в кольце А очень предпочтительно влияет на биологическое действие. Это проявляется в том, что сосудорасширяющее действие на сосуды головного мозга значительно сильнее, чем действие стандартного вещества. В отличие от стандартного вещества сосудорасширяющее действие специфически распространяется только на регион головного мозга и не проявляется совсем или едва проявляется в кровеносных руслах конечностей,

Далее соединения обладают значительным зашитным действием против повреждений головного мозга из-за гипоксии.

Соединения, как показьшает опыт на гладкой мускулатуре кишечника, также обладают спазмолитическим действием, которое существенно превы- щает действие использованного в качестве стандарта папаверина. Соединения со значительной спазмолитической активностью обладают в общем также оказываюш 1ми на круг кровообращения свойствами и а.нтигипок- сическими свойствами.

Род и сила антиконвульсивного действия соединений совпадают с действием стандартного вещества мефени- тоина, однако согласно изобретению соединения также в щестикратной дозе от антиконвульсивно активной дозы не проявляют никаких нейротоксичес- ких побочных действий, т.е. их терапевтическая широта (нейротоксичес- кая 3D5o , антиконвульсивная )

благоприятнее, чем таковая стандартного вещества.

Соединения общей формулы (l) могут смешиваться с обычными при приготовлении лекарственных средств, пригодными для парентерального или интерального (кишечного) введения, метоксическими твердыми или жидкими основами и/или вспомогательными веществами и формулироваться в лекарственные препараты. В качестве основ находят применение, например, вода, желатин, лактоза, крахмал, пектин, стеарат магния, стеариновая кислота, тальк, растительные масла (арахисовое масло, оливковое масло и т..д.) Биологически активные вещества формулируются в .обычные формы введения, например твердые препараты (угловатые или закругленные таблетки, драже капсулы, например твердые желатиновы капсулы, пилюли, свечи и т.д.) или жидкие препараты (приготовленные с маслом или водой растворы, суспензии, эмульсии, сиропы, мягкие желатиновые капсулы, приготовленные с маслом или водой инъекцируемые растворы или суспензии и т.д.). Количество твердой основы может изменяться в широкой области, форма введения содержит предпочтительно примерно 25 мг - 1 г основы. Препараты при известных условиях могут содержать обычные вспомогательные вещества, например консерванты, стабилизаторы, смачиватели и эмульгаторы, соли для установления осмотического давления, буферы, придающие вкус и запах вещества и т.д. Препараты могут содержать другие фрмацевтически ценные известные соединения, не проявляя при этом синергистического действия. Препараты предпочтительно формулируются в разовые формы введения, которые соответствуют желательной

форме применения. Лекарственные препараты приготовляются с помощью обычных для этой цели способов.

Формула изобретения

Способ получения производных 9- или 11-нитроаповинкаминовой кислоты общей формулы

(I)

CzHg

где R, - группа COOR, где RI алкильная группа , ко- торая может быть замещена

окскгруппой,

или их солей, отличающий- с я тем, что, с целью упрощения процесса и расширения ассортимента целе- вых продуктов, производное 9- или 11-нитроаповинкаминовой кислоты общей формулы

или его кислото-аддитивную соль подвергают взаимодействию с галогенирую- щим агентом с последующим взаимодействием полученного галоид-ангидрида 9- или 11-нитроаповинкаминовой кислоты с нуклеофильным реагентом общей

формулыJJQJ

где R имеет указанные значения, с последующим при необходимости переводом целевых соединений формулы I в их :кислото-аддитивные соли.