ВСЕСОЮЗНАЯ I!!Д]1Нтно-;.:х;;.г;^ щ Советский патент 1971 года по МПК C07D487/22 

Изобретение касается получения природных порфириноБ - тетрапиррольных циклических структур, - входящих в состав белков, являющихся переносчиками кислорода в организме (гемоглобин и миоглобин), а также в состав ряда ферментов - цитохромов - переносчиков электронов в живой клетке.

Известен способ получения диметилового эфира протопорфирина IX конденсацией 4замещенного 3,3,5 - триметил - 4 - (2-карбоксиэтил) дипиррилметена с 3 - замещенным 5-бром - 3,4 - диметил - 5-бромметил - 4 (2-кабоксиэтил) дипиррилметеном в растворе нитрометана в присутствии четырех-хлористого олова с последующей циклизацией полученного 3,18 - дизамещенного 1-бро.м - 2,7,13, 17,19 - пентаметил - 8,12 - ди - (2-карбоксиэтил) биладиена - а, с в 2,4 - дизамещенный дейтеропорфирин IX.

Известен также другой способ с использованием в качестве потенциальных винильных групп ацетоксиэтильпой группы. Однако наличие лабильных как в кислой, так и в щелочной средах групп не позволяет получпть конечную порфириновую систему с хоропиим выходом. Общие выходы не превыщают 1 - 1,5%.

устойчивую как в присутствип , так п щелочных агентов, которая легко превращается в винильную группу расщеплением по Гофману. В качестве дналкил аминогруппы

может быть использован остаток любого вторичпого алифатического амина, папример диметил а мин а, диэтиламина.

Таким образом, предлагаемый способ состоит в конденсации дибромгидрата 3,3,5трил(етил - 4 - (2-диалкилампноэтил) - 4-(2карбоксиэтил)дипиррилметепа (1) с 5-бром3,4 - диметил-5 - бромметил-3-(2 - диалкиламиноэтил) - 4-(2-карбокснэтил) дипиррилметеном (2) в метаноле в присутствии четыреххлористого олова. Образующийся при этом тетрабромгидрат 1-бром-2,7,13,17,19 - цептаметпл-3,18 - (2 - диалкиламиноэтил) - 8,12-дп(2-карбоксиэтнл) биладнен-о, с циклизуют иагреванне.м в смеси диметилформамида с нпрпдипом в 2,4 - дп - (2-диалкиламиноэтил)дейтеропорфирип IX. Последний обрабатывают йодистым метилом с последующпм пагревапием со спиртовой П1елочью и выделяют диметиловый эфир протопорфирина IX известпыми способамп.

Пеобходимый для осуществления способа

{2-карбоксиэтил)пирролом в присутствлм бромистоводородной кислоты.

Дипиррилметен (2) получают конденсацией в .присутствии бромистоводородиой к 1слоты 4-метил-3-(2 - дналкиламипоэтил) - 2 - формил-5-карбоксипиррола с 2,4 - диметил - 3 (2-карбоксиэтил) - 5 - карбоксипирроло.м с последующим бромировапием в MypaiibsinoA кислоте образующегося при этом дибромгидрата 3,4,5 - триметил - 3 - (2-диалкиламниоэтил) - 4 - {2-карбоксиэтил) - о - карбоксипиррилметеиа. Почти па всех стадиях выходы продуктов реакции составляют 80-90%, поэтому общий выход диметилового эфира порфирипа IX достигает 20%.

Иолучеипый продукт по ИК- и УФ-спектрам, а также по хролштографичсской подвижности полиостью иде1-1тичеи природпому образцу.

Пример 1. Растворяют 1 г 2,4-диметил-З(2-диэтиламииоэтпл) - 5 - формилпиррола и 0,69 г 4-метил-3-(2 - карбоксиэтил)ииррола в 15 мл спирта, добавляют 2,5 мл 40%-иой бромистоводородиой кислоты и через 0,5 час 5 лгл и-пропанола. Реакциоиную массу выдерживают 2 час, выпавший осадок отфильтровывают, иромывают эфиром, сушат в вакууме и иолучают 1,99 г (85%) дибромгидрата 3,3,5 - триметил - 4 - (2 - диэтиламиноэтил) - 4 - (2-карбоксиэтил)диииррилметепа в виде желтых пластипок с т. пл. .

Пайдено, %: С 48,55; П 6,76; N 7,98.

CoiHsaNsBrgOa.

Вычислеио, %: С 48,56; П 6,40; N 8,09.

Пример 2. Растворяют 70 мг 4-метил-З(2-диэтиламииоэтил) - 2 - формпл-5-карбоксипиррола и 62 мг 2,4-д11метил - 3 - (2-карбоксиэтил) - 5 - карбоксиииррола в смеси 2,5 мл ледяпой уксусиой кислоты и 0,3 мл 40%-ной бромистоводородпой кислоты, смесь выдерживают 8 час. Очень мелкий кристаллический осадок ярко-желтого цвета oi-фпльтровывают, промывают эфиром, сушат в вакууме и -получают 153 мг (97,5%) дибромгидрата 5-карбокси-3,4,5 - триметпл - 3 - (2 - дпзтиламииоэтил) - 4 - (2 - карбокспэтпл)дипиррплмс теиа с те.мпературо разложения 194--196 С.

Найдено, %: С 46,87; П 6,05; N 7,43.

C sHasNaBrsOi.

Вычислепо, %: С 46,90; Н 65,90; N 7,46.

Пример 3. К 0,5 г дибромгидрата 5-карбокси-3,4,5 - триметил - 3 - (2 - диэтиламипоэтил)-4 - (2 - карбоксиэтил)дипир Л1лметена в 6 мл 98%-ной муравьиной кислоты добавляют 0,25 мл брома. Смесь нагревают при 100С па бане 1 час, добавляют еще 0,15 мл брома и снова нагревают 1 час. Затем растворитель удаляют в вакууме, к остатку добавляют 10 мл ледяной уксуспой кислоты, в которо; продукт закристаллизовывастся. Его oupiuUjTровывают, промывают эфиром, сушат в вакууме при 60°С 4 час и иолучают 0,51 г (85%) дибромгидрата 5-бром-5-бромметил-3,4 -диметил - 3 - (2 - диэтиламшюэтил) - 4 - (2 карбоксиэтил) дипиррилметеиа с температурой разложения выше 200°С, который сразу вводят в следующую реакцию.

Пример 4. К смеси 377 мг дибромгидрата 5 - бром - 5 - бромметил - 3,4 - ди.метил - 3 (2 - диэтиламипоэтил) - 4 - (2 - карбоксиэтил) дипиррилметен а, 288 мг дибромгидрата 3,3,5 - трпметпл - 4 - (2 - диэтиламиноэтил)4 - (2 - карбоксиэтил) - дипиррилметена и

8 мл нитрометаиа добавляют 0,6 мл четыреххлористого олова. Смесь выдерживают 1,5 час, упаривают в вакууме, остаток растворяют в 6 мл метаиола при 40°С. К раствору ирили ают 1 мл 40%-иой бромистоводородиой кислоты П иостепеино добавляют эфир до вьшаденпя мелкого кристаллического осадка яркокрасного usera, который отфильтровывают, Г1ромывают эфиром и сушат на воздухе. Получают 562 мг (90%) тетрабромгидрата

1 - бром - 2, 7, 13, 17, 19 - пепта.метпл - 3, 18 дп - (2 - диэтиламипоэтил) - 8,12 - дп - (2 карбоксиэти.т) биладиена - а, с с температурой разложения выше 200°С. Для анализа образец сушат в вакууме при 60°С 4 час. При

этом образуется соответствующий дибромгидрат биладиена.

Пайдеио, %: Вг 24,93; 25,20.

С42Нб,ЫйВГз04.

Вычислено, %: Вг 25,15.

Пример 5. 340 мг тетрабромгидрата 1 - бром - 2,7, 13, 17, 19 - иентаметил - 3, 18 дп - (2 - диэтиламииоэтил) - 8,12 - ди - (2 карбоксиэтил)биладиена - а, с нагревают 40 /,iuH ири 150°С в смеси 200 мл диметилформампда и 5 мл циридииа. Раствор упаривают в вакууме, остагок этерифицируют 5%пой сериой кислотой в 40 мл метаиола в течение 6 час. Раствор разбавляют 20 мл воды, нейтрализуют аммиаком, вещество извлекают

хлороформом и хроматографируют на колонке с окисью алюминия 11 степенп активности. Фракцию, содержащую порфирии, упаривают, 1ерекриста;гтизовывают из метаиола - хлороформа и получают 78,5 мл (35,2%) диметилового эфира 2,4 - ди - (2 - диэтиламииоэтил) де1ггер01юрфир; па IX с т. ил. 185-187°С. Спектр в хлороформе Лыакс. им (): 401(150); 499(12,0); 534(8,65); 567(6,05); 621(3,70).

г1айдено, %: С 71,27; П 7,85; N 11,41. С.иПооХбО.ь

Вычислено, %: С 71,52; Н 8,19; N 11,44. Прнмер 6. Кинятят 100 мг диметилового эфира 2,4 - ди - (2 - диэтиламиноэтил)

дейтероиорфирина IX в Смеси 40 мл сухого хлороформа и 2 мл йодистого метила в течеиие 1 час. Раствор упаривают в вакууме, остаток кипятят 1 час, защищая от света, в 30 мл абсол1ог ило метанола, содержащего 300 мг

едкого кали. Раствор охлаждают, ири 0°С осторожно :прпбавляют 2,5 мл концентриро1;аниой cepiioii кислоты и оставляют на ночь. Затем к раствору приливают 200 мл воды, нейтрализуют его ам.миаком, хроматографиминия II степени активности. Фракцию, содержащую порфирин, упаривают, кристаллизуют из хлороформа - метанола и получают 71 мг (88%) диметилового эфира протопорфирина IX с т. пл. 228-230°С.

Предмет изобретения

Способ получения диметилового эфира протопорфирина IX взаимодействием 4 - замещенного 3, 3, 5 - триметил - 4 - (2 - карбрксиэтил)дипиррилметена с 3 - замещенным 5 бром - 3,4 - диметил - 5 - бромметил- 4 (2 - карбоксиэтил)дипиррилметеном в растворе нитрометана в присутствии четыре;схлористого олова с последующей циклизацией полученного 3,18 - дпзамещенного 1 - бром - 2, 7, 13, 17, 19 - пентаметил - 8, 12 - ди - (2 - карбокспэтил) бнладиена - а, с в присутствии оснований, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода продукта, взаимодействию подвергают 4 - (2 - дпалкиламиноэтил) - 3,3,5триметнл - 4 - (2 - карбоксиэтил)дипиррилметен и 5 - бром - 3,4 - диметил - 3 - (2 дпалк1 ламиноэтил) - 5 - бромметил - 4 (2 - карбоксиэтил)дипнррилметен с последующей циклизацией образующегося при этом соединении в 2,4 - ди - (2 - диалкиламиноэтил) дейтеропорфирин IX и обработкой последнего галоидным алкилом и щелочью.