СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МИКРОКАПСУЛ Советский патент 1972 года по МПК B01J13/10 

Известно, что содержащие карбоксильные группы водорастворимые макромолекулы при определенных значениях рН реагируют с многовалентными металлами; при этом происходит увеличение молекулярного веса, и в местах образования связи металл-кислород макромолекулы сшиваются с образованием геля или хлопьев. Получение сетки благодаря реакции многовалентных металлов с карбоксильными группами является ионной и быстро протекающей реакцией.

Известно также, что твердые или жидкие вещества в виде маленьких частиц могут быть заключены в оболочку «з высоко- или низкомолекулярных соединений. Для этого они в тонкоди:сперсном виде смешиваются либо с расплавом высоко- или ннзкомолекулярного вещества, образующим однородную фазу, либо С раствором этого вещества, а растворитель затем отделяется.

Водорастворимые содержащие карбоксильные грулпы пол-имеры трудно плавятся, а их водные растворы -при высоких .концентрациях Имеют высокую вязкость. Поэтому для удаления воды требуются очень жесткие условия, и заключение маленьких частиц твердых или жидких веществ в оболочки из подобных полимеров является весь.ма затруднительным процессом.

По предлагаемому -способу для заключения

твердых пли жидких веществ в оболочки из полимеров, содержащих карбоксильные или карбоксилатные группы, подлежащие покрытию вещества диспергируются или ра1створяются в водном растворе содержащего карбоксильные или карбоксилатные группы -полимера, а затем дисперсия или раствор в виде предварительно образованных частиц вводи гея в водный раствор алюминиевой соли.

Указанные частицы в растворе алюминиевой соли -покрываются снаруж-и твердой оболочкой из полимерных молекул, образовавшихся в результате реакции ионов алюминия с содержащими карбоксильные или карбоксилатные -группы макромолекула-ми. После удаления воды из внутренней сферы частиц, при котором происходит уменьшение Их объема, твердые или жидкие вещества в виде этих мелких частиц остаются заключенными в оболочку и покрытыми оболочкой из содержащих карбоксильные или карбоксилатные груп-пы -полимеров и частично из продуктов реакд-ии этих полимеров с ионами алюминия. Такие жидкие или твердые вещества могут быть до

известной степени -растворены в однород-ной полимерной фазе.

В качестве растворителя для осуществления предлагаемого способа, т. е. растворителя для содержащих карбоксильные или карбоксилати алюминиевой соли используется вода. Однако могут применяться также :смеси воды и низшего спирта, например этанола, нли кетона, например ацетона.

Водорастворимые содержащие карбоксильные или карбоксилатные группы полимеры вклю чают следующ-ие группы соедияений; Синтетические или природные высокомолекулярные Поликарбоновые кислоты или ях соли с щелочными -металлами на основе полисахаридов, например карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, пектин; статистические (стареющие) сополимеры ангидрида малеино-вой кислоты с эт 1леном, изобутиленом, стиролом или виимловыми эфирами, которые лутем реакции с ВОДОЙ или щелочами, по меньщей -мере путем частичного раскрытия ангидридной группы переводятся в содержащие карбоксильные или карбоксилатные группы формы; гомополимеры акриловой, например метакриловой, кислоты или их солей с щелочны-ми металлами, а также саполимеры этих .кислот, например, с эфИрами и амидом мета-криловой кислоты и стиролом. Применяе.мые высокомолекулярные вещества вводятся не только в фор-ме кислот нли солей с щелочными металлами, но и в форме ам.мониевы.х солей или солей аминов.

Для осуществления описываемого способа пригодны полимеры карбоксиметилцеллюло:5ы со степенью замещения, равной 0,4-1,5 карбоксильных групп на ангидроглюкозную единицу. Можно также применять смеси этих высокомолекулярных соединений.

Молекулярный вес высокомолекулярных соединений, применяемых для получения оболочки, не должен быть слишком маленьким, так как в против-ном случае частицы имеют недостаточные механическую твердость и про-ницаемость. Обычно применяются иолимеры,ВЯЗКОСТЬ 2%-ных воднььх растворов которых при рН 7 выше 10 спз. Предпочтительно использование высокомолекулярных соединений с вязкостью выше 1000 спз. Концентрация карбоксил- или карбоксилатсодержащих полимеров в растворах 0,05-5 вес.%, предпочтительно 0,5-3 вес.%.

В качестве пригодных для предлагаемой обработки .веществ применяются твердые и жидкие, органические и неорга-нические, гидрофильные и гидрофобные вещества: фармацевтические средства и средства защиты растений, продукты питаиия и специи (например, пряиости и ароматические средства), краски (например, органические и неорганические красители, их растворы), химикаты, моющие средства, смазочные и другие .масла, клеящие вещества и т. д.; можно также подвергать обработке смеси веществ, иапример нерастворимое в воде биологически активное вендество и эмульгатор.

Для покрытия оболочкой гидрофобных веществ сначала -получают дисперсию или эмульсшо расс.матриваемого твердого или

жидкого вещества в растворе, содержащем поли.мер, предназна-чаемый для и-окрытия, причем используют обычные диспергирующие и гОМогенизирующие устройства. Вещества

могут быть обработаны в форме их растворов в несмещнвающемся с водой неорганическом растворителе; раствор диспергируется в растворе, содержащем высокомолекулярное вещество.

Далее водорастворимые вещества заключают в оболочку из полимера. При этом исходят из обратимой эмульсии водораствори-.мого вещества в «есмещивающемся с водой органическо.м растворителе или (что во -многих случаях проще) раств-оряют нодлежащее обработке водораствори.мое вещество в -содержащем макро.юлекуляр-ный ко.мпонент растворе и этот раствор добавляют в виде предвар-ительио образованных частиц в раствор алюминиевой соли. Если из частиц испаряется вода, водорастворимое вещество -может выкристалл-изоваться опять, -однородно покрытое поли.мером, приче.м часть вещества растворяется в это.м п-олимере.

Предпочтительно при заключении в оболочку водорастворимыхвеществ вы-б-ирать по возможности иаибольщие их концентрации в содержащем высокомолекулярное вещество растворе или исходить из нересыщенных

растворов, которые, кроме того, содержат в дислергироваИИ-ой форме подвергаемые обработке вещества. Задавая заранее велишну к-рнстаЛЛов обрабатываемого отдельно или в.месте с други-.ми компонентами вещества, получают -в част1щах поры различной величины,

и отдельные кристаллы торчат из оболочки, а

при при.менении они более или -.менее легко

растворяются.

Используемые растворы алюминиевых солей имеют предпочтительно концентрацию 0,01-3 , особенно 0,05-1 моль 1л.

Солями алюминия могут быть, -наиример, сульфат алюминия, кваоцы, хл-орнстый алюм:1ний, основной хлористый алюминий, нитрат

алюминия, а также алюминиевые соли органических кислот, -напри-мер ацетат алюминия или основпой ацетат. Дисперсии, эмульсии и растворы обрабатываемых .веществ в растворе содержащего карбоксильиые или карбоксилатные группы макро.молекулярного соедииения вводятся в раствор алюминиевой соли в форме частиц, причем перемешивание осуществляется при помощи известных средств (мешалок, насосов и т. д.). Мож-но также дисПерсии, эмульсии и растворы вливать в раствор алюминиевой соли, при этом разделение вводимых струй на малеиькне, по возможности более компактные частицы осуществляется благодаря турбулентным токам или .механическому воздействию. Для введения дисперсии, эмульсии И растворы подвергаемых -обработке веществ в растворах, содержащих поли-мер, разбрызгиваются сна-чала в воздухе с посредством одной или двух форсунок для образовазатем попадают на паверхиость перемешиваемого раствора алюминиевой соли.

В простейшем случае разбрызгивания посредством .форсунки по паверхно1сти жидкости (раствора алюминиевой 1соли) необходимо выбрать оптимальное расстояние между выходным отверстием фильеры и ловерхностью жидкости, соответствующее образованию шарообразных частиц. При слишком маленьком расстоянии образуются большие частично слипающиеся капли, которые при попадании на поверхность раствора алюминиевой соли -разбиваются, и разброс в размере образующихся частиц очень велик. При слишко.м большом расстоянии получаются не шарообразные, а деформированные части1цы.

Размер первоначально образующихся частиц, кроме того, зависит от вязкости раствора или дисперсии, от диа.метра отверстия -фильеры, а также от давления, с которым раствор или дисперсия подается из форсунки на поверхность. Величина этих частиц ири определенно.м диаметре форсунки падает с увеличением давления.

Реакция между макромолекулярньгм содер.жащим кар.боксильиые или карбоксилатные группы соединением и ионами алюминия, ведущая к образованию твердой оболочки вокруг частицы, протекает ири рН 2-10, причем эта область в известно.м объеме зависит от используемого высокомолекулярного .вещества и в небольшо.м объеме .может принимать другое значение, которое в отдельных случаях определяется экспериментально. Наиболее быстро и .полно реа.кция протекает при значениях рН в интервале 4-7. Эта область подходит .практически для всех рассматриваемых высокомолекулярных веществ. Образование оболочки вокруг частицы протекает при те.мпературе в интервале О-100°С, однако работают при температурах 15-50°С.

Образование твердой оболочки происходит очень быстро, и получаемые частицы отделяют от реакционной среды посредством фильтрования или центрифугирования сразу после введения дисперсии, эмульсии или раствора в раствор алю.миниевой соли. Оболочка частиц настолько прочна, что в промышленных условиях дальнейший процесс обработки проводится без особых предосторожностей.

После отделения от алюминиевого раствора частицы, содержащие -внутри дисперсию, эмульсию или раствор введенных веществ, промываются и высушиваются, при это.м лучше держать их в движении при помощи вибратора или конвейера. Температура высушивания лежит Б пределах 30-120°С и определяется на.ходящимся внутри веществом (его т. кип., т. п„1. и т. д.). Частицы очень быстро теряют воду и растворитель как. из наружных, так и из внутренних слоев, в то время как жидкое содержимое ядра практически не просачивается иаружу. В соответствии с потерянным количеством воды частицы уменьшаются в размерах.

Размеры и форма частиц зависят в основном от характера введения веществ ;В алюминиевый раствор, от соотношения образующего оболочку высокомолекулярного вещества и обрабатываемого вещества, причем нижняя граница (1 % образующей оболочку компоненты относительно обрабатываемого вещества) может быть сдвинута лишь с трудом, а также от концентрации покрываемого пленкой вещества .во вводимой в алюминиевый раствор дисперсии (эмульсии или растворе), содержащей образующий оболочку поли.мер. Размеры получаемых частиц лежат в пределах 50 мк - .несколько .миллиметров, предпочтительно 50 мк-3 мм. Величина заключаемых в оболочку част1щ зависит от способа диспергирования веществ в растворе -.макромолекулярного соединения, причем раз.меры от 1 мк достигаются без особого труда. При упаривании воды из капсул .водорастворимые вещества кристаллизуются внутри них в очень тонкодисперсной форме.

Влажные частицы, выделенные из алюминиевого раствора, так же как и высушенные 5 частицы, .могут быть еще покрыты (парафином, сахаром, порошко.м) и затем в таком Biue применены.

Реакция сшивания водорастворимых содержащих карбоксильные или карбоксилатные 0 группы N aKpoMOTebA T про1 сходит и с другими .миогозалентньпш ионами, однако продукты таких реакций мало пригодны для образования оболочек вокруг частиц. Оболочки иногда слишком объемны или гелеобразны, а реакци5 оиные условия неблагоприятны, например реакция происходит в очень узкой области рН-з.начений или ионы металлов реагируют только при очень высоких концентрациях.

Алюминиевые солиПО . сравнению с солями 0 других трехвалентных металлов, особенно по сравнению с солями двухвалентных металлов, значительно эффективнее, что обеспечивает низкие концентрации их растворов и Низкое молярное соотношение ионов алюминия и кар5 боксильных или карбоксилатных групп, при котором наблюдается образование вокруг частиц твердых оболочек. Алюминиевые соли не попадают внутрь частиц, и поэтому предлагаемым способо.м можно обрабатывать вещества, 0 чувствительные к алюминию. Если внутри частиц содерл атся жидкие вещества, то их высвобождают посредством .механического воздействия, например путе.м раздавливания или увеличения внутреннего давления пз-ме55 нение.м температуры.

Оболочка частнц, а также пх однородное содержимое внутри могут быть опять растворены в кислой пли щелочной среде. При изменении рН изменяется проницаемость оболоч60 ки, т. с. содержп.мое частиц высвобождается определенном хи-мическом воздействии. Г1ри пр 1менении таких частиц в фармакологии регулирование процесса высвобождения заключенных в оболочку веществ, т. е. внутрен65 iiero содержимого частицы, представляет

большой янтерес. В области средств защиты растений также огромное значение имеет достигаемое замедление действия препаратов, т. е. медленное регулируемое высвобождение биологически активных веществ. Раст-вори- 5 мость или .проницаемость оболочки или однородной фазы зависит от строения вы сокомолекулярного вещества (например, от гидрофобности .монамерной единицы, содержания карбоксильных или ка-рбоксилатных групп и т. д.), 19 а также от его молекулярного веса. В общем случае понижение содержания карбоксильных и кар боксилатных групп и увеличение молекулярного веса ведут к повышению устойчивости 1Ча:СТИЦ.15

Пример 1. 25 ч. тюлибутеиового масла (вязкость 60 спз) были эмульгированы в 70ч. 1 %-ного раствора натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, в которой замещается 0,7-0,85 карбоксильной группы на ангидро- 20 глюкозную единицу. Величина капель 10-30 мк. 1 %-ный раствор натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы имеет при i25°C вязкость 2000 спз. Эта эмульсия при помощи форсунки с внутренним диаметром 0,2 мм под 25 давлением 2 атм вводится в 200 ч. перемещиваемого мещалкой 0,1 М раствора сульфата алюминия, причем выходное отверстие форсунки отстоит от поверхности раствора алюминиевой соли на расстоянии 15 см. В резуль- 30 тате обменной реакции капли в растворе алюминиевой соли сразу покрываются твердой оболочкой. Получившиеся шарики с диаметром о-коло 2 мм после пребывания в растворе алюминиевой соли в течение 0,5-2 мин отде- 35 ляются, промываются и вьисушиваются при 30°С в конвейере. После высушивания получают 26 ч. сыиучих шариков со средним диаметром 1,2 мм.

Пример 2. 25 -ч. иолибутеиового масла 40 (вязкость 60 спз) эмульгируется в 70 ч. 1,3%-1юго раствора альгнната натрия, вязкость которого при 20°С примерно 6000 спз Величина капель эмульсии 10-30 мк. Эта эмульсия ири помощи форсунки (внутрепний 45 диаметр 0,2 мм, давление 4 атм) подается в 200 ч. 0,1 М раствора сульфата алюмин;1я, перемешиваемого мешалкой. Высота падения капель 20 см. В результате обменной реакции капли сразу твердеют на поверхности. Мален: - 50 кие шарики отделяются, промываются водой и высушиваются при 30-35°С в токе воздуха. Получают 27 ч. ровных сыпучих шариков с диаметром 0,5 мм. Дробление шариков показывает, что внутри массы, образованной 55 карбоксиметилцеллюлозой, находится Л1асло.

Пример 3. а) В 45 ч. 1 %-ного раствора натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, приведенного в примере 1, диспергируется 0,5 ч. ацетилсалициловой кислоты с размером 60 частиц 300-400 мк. При помощн форсунки с внутренним диаметром 1 мм иод давлением 1 атм дисперсия подается в 200 ч. 0,1 М раствора сульфата алюминия, перемешиваемого мешалкой. В результате oбмeн гoй реакции 65

шарики сразу покрываются твердой оболочкой. После пребывания в растворе в течение 4 мин шарики отделяются, про.мываются водой и высушиваются в токе воздуха при температуре 35°С. Получают 1 ч. сыпучего граяулята со средним диаметро.м 1,5 мм.

б) Диспергируется такое же количество ацетилсалициловой кислоты, однако размер диспергируемых частиц 50-100 мк. Дисперсия при помощи форсунки с внутренним диаметро.м 0,3 мм под давление.м 3 атм подается в раствор алю-миниевой соли (расстояние между отверстием форсунки и поверхностью раствора 15 см). После высушивания получают равное количество гранулята с раз.мером частиц 0,5-0,7 мк. Если на поверхности частиц, полученных в опыте За, .видны кристаллы ацетилсалициловой кислоты, то гранулят, полученпый в опыте 36, и.меет практически розную поверхность, и кристаллы находятся внутри оболочки.

Пример 4. а) В 40-4. 1 %-ного раствора натриевой соли карбокси.метилцеллюлозы, приведенного в примере 1, при рН 7-7,5 растворяется 0,5 ч. соединения формулы

.

NHCOCHs

SO,

$Оз1Яа

NaSO

Раствор ПО.Д давление.1 4 атм прикапывается из форсунки :с внутренним диа.метро.м 0,25 мм в 200 ч. 0,1 М неремешивае.мого раствора с льфата алюминия. Высота падения капель 10 о. Образовавшиеся частицы диаметром 0,8 .чм отфильтровываются, промываются водой и высущиваются в токе воздуха при 30-35°С.

В результате получают 0,96 ч. граиулята (диа.метр 0,3-0,5 мм), частицы которого содержат внутри оболочки крошечные кристаллы.

б) Вместо раствора карбоксиметилцеллюлозы берется 1,3%-ный раствор натрийальгината (40 ч. Соединения, аналогичного используемому в примере 2). В услов-иях примера 4а получают сыпучий гранулят со средни.м диаметром 0,3-0,5 мм.

Пример 5.0,7ч. сополимера стирола и .малепиового ангидрида (характеристическая вязкость в дlI.jeтилфopмaмидe 4,6) при 30° С смещивают с 69 ч. воды. При перемешивании к смеси иорция.ми добавляется столько 10%-ой щелочи, сколько иужно для получения прозрачного раствора с рП 7. 25 ч. полибутанопого масла (вязкость 60 сп) диспергируется в это.м растворе, и образуется э.мульсия с раз.мером частиц 10-50 мк.

Эмульсия при помощи форсунки (внутренний диа.метр 0,2 мм) под давлением 2 аг« вводится в 200 ч. раствора сульфата алюминия концентрации 0,15 М. В результате обменной реакции шарики .сразу покрываются твердой оболочкой, причем является достаточным их пребывание в -растворе в течение 30-60 сек. Частицы промываются и высушиваются лри 35°С в токе воздуха. Получают 27 ч. шарообразных частиц со средней величиной 1,4 мм.

Пример 6. 1,05 ч. сополимера из 80 ч. метакриловой кислоты и 20 ч. метилового эфира метакриловой кислоты (характеристическая вязкость в диметилформамиде 2,5) смешивают с 68 ч. .воды и при 35-40°С добавляют 10%-ну1О щелочь натрия до образования вязкости раствора (-рН 8). 25 ч. полибутенозого масла (вязкость 60 сп) эмульгируются в этом растворе при 20°С (величина части 5-80). Эта эмульсия при помош.и форсунки (внутреннийдиаметр 0,25 мм) при давлении 4 атм подается в перемеш иваемый 0,15 М раствор сульфата av юминия (150 ч.). Быстро покрывшиеся твердым слоем шарики обрабатываются как обычно. В результате получается 28 ч. сыпучих шариков со средним диаметром 0,6 мм.

Пример 7. Опыт проводится в условиях

при.мера 1, однако используется 4%-вый

раствор натриевой соли карбоксиА етилцеллюлозы (70 ч.). Эта соль содержит 0,65-0,75 карбоксилатных групп на ангидроглюкозную единицу; вязкость 2%-ного раствора 30 сп (определяется ио Hopper при 20°С). После обычной обработки получают 30 ч. сыпучих

шариков со средним диаметром 1,3 мм.

Предмет -изобретения

Способ получения микрокапсул путем дмспергпрования или растворения органического

или неорганического вешества в водном растворе макромолекулярного соединения, содержашего карбоксильные или карбоксилатные группы, с последующим отделением микрокапсул, отличающийся тем, что раствор или

дисперсию в виде предварительно образованных смс1иивают с водным раствором соли алюминия.