СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-(A2-ДИГИДPOПИPAHИЛ-2)- ЗАМЕЩЕННЫХ РЯДА ИМИДАЗОЛА Советский патент 1972 года по МПК C07D233/54 C07D235/04 C07D309/16 

Изобретение относится к способу получения новых соединений -N (А -дигидропиранил2)-замещенных ряда имидазола формулы

0

о

бензимидазола

где R - остаток имидазола, или теофиллина.

Эти соединения могут найти применение в качестве физиологически активных веществ у в качестве исходных веществ для синтеза модифицированных нуклеозидов и нуклеотидов.

Способ основан на реакции электрофильного замещения алкоксигруппы циклических а,рненасыщенных ацеталей. Для имидазола и его аналогов такая реакция является новой.

Предлагаемый способ заключается в том, что 2-алкокси-Д -дигидропиран подвергают взаимодействию с соответствующим гетероциклическим основанием при нагревании при температуре 120-180°С, преимущественно для имидазола и бензимидазола, или лри температуре 170-210°С в присутствии безводного хлористого цинка, преимущественно для теофиллина. Реакцию проводят с одновременной

отгонкой из реакционной массы выделяющегося в процессе обмена этанола, по окончанию выделения которого можно судить о завершении реакции. Продукты реакции выделяют из реакционной смеси вакуумной перегонкой, преимущественно для производного имидазола, кристаллизацией, преимущественно для производного теофиллина, и очищают хроматографическим методом. Выходы составляют 50-70%. Состав и строение полученных продуктов доказаны элементарным анализом, а таклсе масс-спектрометрически.

Пример 1. Получение 1-(ДЗ-дигидропиранил-2) -имидазола.

В колбу Вюрца помещают 2,56 г (0,02 мОль) 2-этокси-Д2-дигидропирана и 1,58 г (0,025 моль) имидазола, нагревают до 130-150°С в течение 0,5-1 час. При этом отгоняется 0,6 мл

спирта. Конец реакции определяют хроматографически по отсутствию пятна исходного 2этокси-А -дигидропирана: Rf 0,8; Rf имидазола 0,1-0,2; Ri продукта 0,3-0,35 (АЬОз 2-й степени активности, эфир). После охлаждения реакционную массу отфильтровывают от избытка имидазола через слой окиси алюминия и перегоняют в вакууме. Получают 1,8 г (61%) 1-(ДЗ-дигидропиранил-2)-имидазола с т. кип. 138-140 С (0,06 мм рт. ст.), мол.

Найдено, %: С 62,90, 62,88; Н 6,96, 6,83; N 19,2, 19,52.

CsHioONa.

Вычислено, %: С 63,98; Н 6,71; N 18,65.

Пример 2. Получение 1-(А2-дигидропиранил-2) -бензимидазола.

В колбу Вюрца помещают 10 г (0,078 лоль) 2-этокси-Д -дигидр01пирана и 13,8 г(0,16лоугь) беизимидазола. Смесь нагревают до 160- 175°С в теченИе 2 час. Конец реакции определяют хроматографически: Rf продукта 0,27- 0,3; Rf бензимидазола 0,1 (AljOs, эфир); Rf продукта 0,78, Rf бензимидазола 0,54 (AlgOs, ацетон : гексан 1,5 : 1). После охлаждения смесь растворяют в 20 мл хлористого метилена, вынавшие кристаллы бензимидазола отфильтровывают, хлористый метилен упаривают, остаток очищают на колонке с окисью алюминия, элюируют гексаном, затем эфиром. После уцаривания соответствующих элюатов получают 11,1 г (71%) 1-(Д -дигидропиранил2)-бензимидазола, т. пл. 85-86°С (эфир), мол. вес 200 (определен масс-опектрометричеСки).

Найдено, %: С 71,93; Н 6,25; N 13,94, 14,02.

Ci2Hj2ON2.

Вычислено, %: С 71,98; Н 6,04; N 13,99.

Пример 3. Получение 7-(АЗ-дигидропира«ил-2) -теофиллина.

Моногидрат теофиллина предварительно обезвоживают в вакууме (0,1 мм, рт. ст.) на кипящей водяной бане в приборе Сокслета, поместив в латрон экстрактора пятиокись фосфора. В колбе с обратным холодильником нагревают при 180-200°С 9 г (0,07 моль) 2этокси-Д2-дигидропирана, 12,5 г (0,07 моль) безводного теофиллина и 0,05 г безводного хлористого цинка. Реакция длится 6 час. Конец реакции определяют хроматографически; Rr продукта 0,2б; Rt теофиллина:: О-0,05 (А12Оз, эфир). Rf продукта 0,42; Rf теофиллина 0,1-0,15 (АЬОз, ацетон : гексан 1:1,5). Затем заменяют обратный холодильник насадкой Вюрца и отгоняют 2,4 мл спирта. После охлаждения реакционную массу растворяют в 20 мл хлористого метилена, профильтровывают через слой окиси алюминия, хлористый метилен упаривают, остаток перекристаллизовывают из четыреххлористого углерода. Получают 8,83 г (48%) 7-(Д2-дигидропиранил-2)-теофиллина, т. пл. 194,5-195°С, мол. вес 262 (определено масс-спектрометрически).

Найдено, %: N 21,43, 21,16.

CiaHuOaN.

Вычислено, %: N 21,37.

Предмет изобретения

1. Способ получения Ы-(Д -дигидропиранил2) -замещенных ряда имидазола формулы

0.

ОН

где R - остаток имидазола, бензимидазола или теофиллина, отличающийся тем, что 2алкокси-Д -дигидрониран подвергают взаимодействию с соответствующим гетероциклическим основанием при нагревании с выделенем целевого продукта обычными приемами.

2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что в случае получения 1-(Дз-дигидропиранил-2)имидазола или 1-(ДЗ-дигидропиранил-2)-бензимидазола, процесс проводят нри температуре

120-180°С.

3.Снособ по п. 1, отличающийся тем, что, в случае получения 7-(Д -дигидропиранил-2)теофиллина, процесс проводят при температуре 170-210С в присутствии апротонной кислоты, напри.мер безводного хлористого цинка.