СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ а-ЦИСТЕИНСОДЕРЖАЩИХ Советский патент 1971 года по МПК C07K5/62 C07K5/103 

Изобретение относится к способу получения Производных 5-метокситриптамина или серотонина.

Интересные биологические свойства 5-метОкситриптамина и серотонина и их высокая радиозаш,итная активность послужили основанием для синтеза аминокислотных или пептидных производных этих биогенных аминов.

Полученные соединения в литературе не описаны, обладают выраженным радиозащитным действием и меньшей токсичностью по сравнению с исходными аминами.

Предлагают способ получения сс-цистеинсодержащих аминокислотных или пептидных производных 5-метокситриптамина или серотонина, заключающийся в том, что S-бензоилN-трифторацетил-а-цистеин активируют по карбоксильной группе дициклогексилкарбодиимидом и конденсируют с соответствующим амином или с аминокислотным производным этого амина, например с глицил-5-метокситриптамином, с последующей обработкой полученного продукта водно-спиртовым раствором щелочи и выделением целевого продукта известным способом в виде водпорастворимой соли, налример тартрата.

растворяют при комнатной температуре в 40 мл хлористого метилена, раствор охлаждают до минус 5°, добавляют 2,3 г (0,011 моль} дициклогексилкарбодимида, выдерживают в течение 2 час при минус 3°, затем 2,5 час при 0°С, отфильтровывают выпавшую дициклогексилмочевину, фильтрат промывают 5%-ным раствором NaHCOs, водой, высушивают над Na2SO4, растворитель отгоняют в вакууме при 35-40°С и получают после обработки маслянистого остатка летролейным эфиром S-бензоил-Ы-ТФА - ее - цистеинил - 5-1метокситриптамин (IV), который перекристаллизовывают из хлороформа - четыреххлористого углерода (1:2), С2зП22Мз5РзО4, выход 60%, т. пл. 158- 159°С, после перекристаллизации из пропилового спирта т. пл. 162-164°С а в2о4-8,3° (с 1,МеОН).

Отщепление защитных групп. К раствору 0,5 г (0,001 моль} 5-бензоил-К-ТФА-а-цистеинил-5-метокситриптамина в 10 мл метилового спирта добавляют 0,16 г (0,004 моль} NaOH, растворенного в 2 жл воды, реакционный раствор перемешивают в течение 14-16 час в токе инертного газа, затем добавляют к нему 1,5 г (0,01 моль} винной кислоты в 20 мл метилового спирта и отфильтровывают выпавший в осадок виннокислый -натрий. Фильтрат упаривают досуха в вакууме при 30°С, остаток растворяют в абсолютном этиловом спирте, раствор фильтруют, вливают в охлажденный до 0°С сухой эфир и отфильтровывают тартрат а-цистеи11ил-5-метокситриптамина (I), СиН19МзО25-С4НбОб-1-120, выход 86%, т. л л. 151-156°С (разложение), + 4,8° (с 1, МеОН) Rf 0,77 (бутиловый спирт-уксусная кислота-вода) (А), 0,76 (пиридин-изоамиловый спирт-вода 10 : 10 : 7) (Б).

Аналогичным образом, исходя из 0,01 моль S-бeнзoил-N-TФA-a-циcтeинa и 0,01 моль 5-окситриптамина, получают а-цистеинил-5-окситриптамин, С1зН1бЫзО25-С4Нб-Н2О, выход 730/0, т. пл. 152-155°С (разложение, сп.-эф.), + 5,6° (с 1, МеОН), 0,75, Rf 0,805.

Пример 2. Тартрат а-цистеинил-глицил5-метокситр-иптамИНа (II).

а) Конденсация S-бензоил - N-ТФА-а-цистеина с глицил-б-метокситриптамином. К перемешиваемому и охлажденному до минус 5°С раствору 4,1 г (0,0014 моль) хлоргидрата глицил-5-метокситриптамина в 95 мл тетрагидрофурана и 5 мл воды добавляют раствор 7,2 г (0,0014 моль) дициклогексилам монийной соли 5-бензоил-Ы-ТФА-а-цистеина в 50 мл тетрагидрофурана и затем 3 г (0,0014 моль) дициклогексилкарбодиимида. Реакционную смесь выдерживают в течение 2 час при минус 5°С в течение 3 час при 0°С, растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 500 мл этилацетата, раствор фильтруют, промывают 5 /о-ным раствором NaNCOa, водой, 0,5 н. НС1, снова водой до нейтральной реакции на индикаторную бумажку, высушивают над Na2SO4, этилащетат отгоняют в вакууме, остаток затирают с петролейным э;фиром и получают S-бeнзoил-NТФА-а-цистенилгли.цил - 5-метокситриптамин, C25H25C5N4SF3, выход 86%, т. пл. 81-84°С. б) Отшепление защитных групп. К раствору 0,52 г (0,001 моль) З-бензоил-Ы-ТФА-а-цистеинилтлицил-5-метокситриптамина в 10 мл метилового спирта добавляют охлажденный раствор 0,16 г (0,004 моль) NaOH ъ 2 мл воды, реакционную смесь перемешивают в течение 12-14 час в токе инертного газа, обрабатывают так, как это описано для получения а-цистеинил-Б-метокситриптамина и выделяют тартрат а-цистеиНилглицил-5-метокситриптамина, С1бН22Ы4Оз-С4НбОб-Н2О выход 75о/о, т. пл. 98-102°С, ( 14°С (с 0,5, 50о/о

МеОН), Rf 0,83.

Аналогичным образом получают а-цистеинилглицил - 5 - Окситриптамин, Ci5H2oN4O3С4НбОб-Н2О, выход 53%, аморфный продукт, - 6,5° (с 0,5, 50% МеОН), R 0,80.

Предмет изобретения

Способ получения анцистеинсодержаш,их аминокислотных или пептидных производных

5-метокситриптамина или серотонина, отличающийся тем, что, 5-бензоил-М-трифторацетила-цистеин активируют по карбоксильной группе дициклогексилкарбодиимидом и конденсируют с соответствуюш,им амином или аминокислотным производным этого амина, например с глицил-5-метокситриптамином, с последующей обработкой полученного продукта водно-спиртовым paiCTBOpoM щелочи и выделением целевого продукта известным способом в виде воднорастворимой соли, например тартрата.