СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНАЛОГОВ ПРОСТАГЛАИДИНА Ео Советский патент 1972 года по МПК C07C405/00 

Мзобретеиле относится к способам получе :ня .рацемических а-иалогоз-простагланди.па 2, :.которые .могут найти -применение в качестве физиологическ; а. веществ. н.меет следующее строен.ие

.ААсоои

OR Н он

Рацемичеслий PGE2 представлен сочетанием вышеприведенной формулы с зеркальным отображением этой формулы. в формуле I, а также в формулах, ириводимых ниже, прерывистая линия связи с циклоиентановым кольцом указывают «а замести- 20 тели в а-ко1 фигурации, т. е. ниже плоскости цИКланентаноБОго кольца; силошные жирные ЛИНИИ связи с цнклоиентаноЕЫм кольцом указывают на заместители в бета-конфигурации, т е выше плоскост) циклопентаиового коль- 25 ца. PGEz является ироизводным нростановой

N,xe/Ss СООН

Хнмнческое название iijK)CTanoi3oii кислоты 7- (2(-)-октил) - циклоне Т-1(1- геитановая

к)слота.

Соединения, сходные с формулой II. но с боко}5ой ueiibio, зака:;чиваюн.1,ейся ;арбокси.1ОЛ1. нрисоединенной к цикланента 1овому кольцу в р-копфипрации. обозиачаются как

S-;i3Oiipi;CTa:ioHi ic- кис.и) i iMCii)T следую1Ц 1О () Ayv /v°« Хнмическое нзопростаноной кис.ю- г о ты /- ()- ииклонеит-1(:1-илJ- геитаи;;вая KiKMOTa. ацем;1ческнй нросгагландии 1: i его ана A-COORi ОН ° где RI - - а. с 1-8 атомами углерода, циклоалкил с 3-10 атомами углерода, аралкил с 7-12 углеродными атомами, фенил, фенил, замещенный I-3 атомами хлора или алкилом с 1-4 атомами углерода, или этил, замещенный в -Положении 3 атомами хлора, 2 или 3 атомами брома или 1,2 или 3 йода; Кг--водород или алкил с 1 -10 атомами углерода, замещенный С-3 атомами фтора: Кз |И R4 - водород или алКил с I-4 атомами углерода; А-алкилен с углеродными атомами, замещенным О-2 атомами фтора; - указывает присоединение грунны - СНг-НС-СН-А-СООКь к кольцу в аили -положении, и фармацевтически приемлемыми солями его, когда Ri - водород. Ацетиленовый простагландин, 5,6-дегидро-PGEo и его аналоги, полученные согласно данлому изобретению, представлены формулой . A-COORi Vc.c где R4, RI, Ra, Rs и А имеют значения, приведенные выше для формулы, и-показывает присоединение - СН2-CssC-А- COORi группы к кольцу в а- или р-положении, и фармацевтически приемлемыми солями его, когда Ri - водород. В формулы IV и V также включаются отдельные изомеры, у которых гидроксил боковой цепи находится в R- или S-конфигурации. Все соединения, охваченные приведенными формулами, транс-CH CR,j-CR2R3OH боковую цепь, присоединенную к кольцу з р-конфигурадии. Формулы IV и V представляют соответственно PGE2, 5,6-дегидро-РОЕ2, когда в этих формулах RI, Rs и R4 каждый представляет собой водород, Ra - пентил, А - триметилен, группы - СН2- СН СН-A COORi или -СН2-C iC-А-COORi по отнощению к циклопентановому кольцу находятся в а-коцфигурации, а конфигурация гидроксила боковой цепи представляет S. утил и изомерные формы их. Примерами алила с 1-8 углеродными атомами являются римеры, данные выше, пентил, гексил, гепил, октил и их изомерные формы. Примерами алкила с 1 -10 углеродными атомами являются примеры, данные выше, нонил, децил и изомерные формы их. Примерами циклоалкила с 3-10 углеродными атомами, которые включают алкилзамещенный циклоалкил, являются циклопропил, 2-метилциклопрОПИл, 2,2-диметил|ЦИклопропил, 2,3-диэтилциклопропил, 2-бутилциклопропил, циклобутил, 2-метилциклобутил, 8-пропилдиклобутил, 2, 3, 4-триэтилциклобутил, циклопентил, 2,2-диметилциклолентил, 3-пентилциклопентил, З-грег-бутилциклопентил, циклогексил, 4-г/7ет-бутилциклогексил, З-изопропилциклогексил, 2,2-диметилциклогексил, циклогептил, циклооктил, циклоноиил и циклодецил. Примерами аралкила с числом углеродных атомов 7-12 являются бензил, фенетил, 1-фенилэтил, 2-фбнилпропил, 4-фенилбутил, 3-фепилбутил, 2-(1-нафтилэткл) и 1-(2-11афтилметил). Примерами фенила, замещенного 1-3 атома.ми хлора или алкилом с 1-4 углеродными атомами являются п-хлорфенил, ./и-хлорфенил, о-хлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,4,6-трихлорфенил, я-толил, лг-толил, о-толнл, л-этилфенил п-грег-бутилфенил, 2,5-диметилфенил, 4-хлор-2-метилфенил и 2,4-дихлор-З-метилфенил. Алкиленом с числом углеродных атомов 1 -10 являются метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гептаметилен, октаметилен, ионаметилеи я декаметилеп и изомер.ные формы их с разветвленной пенью. примерами алкила с 1--10 углеродными атомами, замещенного 1-3 атомами фтора, являются 2-фторэтил, 2-фторбутил, 3-фторбутил, 4-фторбутил, 5-фторпентил, 4-фтор-4-метилпентил, 3-фторизогептил, 8-фтороктил, 3,4дифторбутил, 4,4-дифторпентил, 5,5-дифторпентил, 5, 5, 5-трифторпентил и 10, 10, 10-три.фтордецил. Примеры алкилена с 1 -10 углеродными атомами, замещенного одним или 2 атомамл фтора, имеют формулы -CrigCHF-, -СН2-СР2-, -CH2CH2CHFCH2-, --СП2СП2СП,-СР2-, СН2(СНз) CHCH2CHF-, --СП,СН2СН2СПРСПР-. СН2СН2СН,СН2СН2СПР-, -СП2СП2СП, СР2-, - СН2СН2СН2СР2 СП2СН2СН2- :И -СП2, СП2СП2СН2СН2 СН2СН2Р-. Для нолучения оптимального сочетания специфичности биологических реакций и силы действия предпочитаются соединения формул IV и V типа PGP2. Что касается формулы IV, то когда - СН2-СН СН-А--COORi присоJy-CH2-V-A-COORi

Ч.

с (OS02Ri5)R4 (080гЯ15)ЯгК,з

где R2, Rs, R4, Ri, А и V имеют вышеуказанное значение;

- указывает место присоединения -СН2- -V-А-COORi группы и циклопелталюзо.му кольцу в а- или р-конфигурацин и C(OS02R,5)R4, -C(OS02R,5)R2R3 группы 3 эк30- и эпдо-конфигурация,

Rio-алкил с 1-5 атомами углерода, водой при теМПературе О-i)0°C с последующим выделением целезых продуктов ;1315естиы.ми приемами.

Превращение соединений II в сосд П1ен;1е VI осуществляется взаимодействием соедииепий VII с водой при температуое в пределах О-60С. При получении рацемического PGL:2 пли 5,6-дегидро- PGE2 обычно 25°С является подходящей реакционной температурой, реакция затем протекает до завершения примерно за 5-10 час. Удобно иметь гомогенную реакционную смесь. Это достигается добавлением достаточного количества водораСтворимого органического разбавигеля, когорьп не вступает в реакцию. Подходяии1м разбавителем является ацетон.

Целевой пподукт отделяется путем упаривания избытка воды и разбавтеля. Остаток содержит смесь изомеров формулы IV, которые отличаются по конфигурацпп оксигруппы в боковой цепи, паходяп1,ейся в R- или S-копфи урации. Опи отделяются от побочпых иродуктЬв и друг от друга с прпме1 ен ем хроматографии из спликагеля. ббычпо побочный продукт представляет эфир моносульфокислоты. /тот эфир мопосульфокиелоты этерифицируется в эфир блссульфокислоты и затем рециркулируется обратно к дополнительному нолучениюконечного продукта формулы VI.

Для преврап,еппй бисэфиров VII в конеч;1ые продукты 1 предпочитается использовать бисмезиловые эфиры. т. е. соединеп 1я, у которых Ri5 представляет собоГ| мет1л.

Конфигурация группы -СН;-СП СН- -А-COORi или конфигурация групп,: -ель -С С--А-COORi в бисэфипа VII не заменяется в течепие этих превращений. Следовательно, когда Ra представляет собой пентил, R:; и R.I --водород и А - триметилен, рацемические эфир1)1 PGEo получаются, если СП-А-COORi прпсоедипяетея спача.та в сх-конфигурации, а рацемические эф11р1л S-wao-PGEa получаются, когда данпая часть нрисоедпляется в 5-копфигурации.

Аналогично, если R2 представляет собой пе1ггпл, R:-; 1 R.,--атомы водорода i А - триметил епэфиры 5,6-дегидро-РСЕ2 получаются, когда половина -СН2-С С- А-COORi присоедиияется первоначально в а-конфигурацип, и эфпры ,6дег11дро-РСЕ2 получаются,

когда дапная половили присоед}П1яется в |jКОн4)ЧГу 1аЦ:1И.

11 1 и м е р I. е т п л о в ы е э ф и р ы рацемического .5,6-дeглдpo-PGEo(S) и рацемического 5,()-дегидро-15-э;г1/-РС1Ё2(Р).

.Метаисульфопплхлорид (1 мл) добавляют по каплям к раствору метилового эфира эндо-G- (1,2-диоксигептпл)- 2- (б-карбоксигекс-2-и-е11-ил)-бицикло-3.1.0 -гексап-3-она (537 мг) в 10 л/л н 1риди а при в атмосфере азота.

(1 Смесь исремеш 1вают 2 час iipn медленном подогревании до 25°С. Раствор охлаждают до (fC, добавляют смесь льда и воды и экстраг)руют повторно этилацетатом.

Объединенные экстракты промывают носледователь;10 холодной водой, 3 н. соляной кислотой п насыщенным водным раствором хлористого натрия, сущат и упаривают прп попиженпом давлеппп, получая метиловый эфир э;1до-()- (1-окси-2-мез;1локсигентил) -2,6- карбок0сигекс-2-сп-(х - ил) - б1и1икло - 3.1.0 - гсксан-3-oi;a, мет;1лов1 1Й эфир рацем 1ческого 5,6-дегпдро-РСЕ2 и метиловый эфир К1цемическога 5,()-дегидро-15-.-.|;;;/-РСЕ2.

(5-Мзол;ер ацот;1.1епового бицп;-:,чо- (,}. 1.0) rcKcaii реагенга про-фащают С:1ачала в соответствующий промежуточный димезилат, а затем в соогвегствуюпип мопомезилат, р, (5, этрихлорэтиловый и мет;1ловый эфиры рацемическ;)г{) 5,B-дeгидpo-8-f лo-PGE2 и jiaiieMnMCс ого 5,6-дегллро-8-..j ;-15-.-)/i;/-PGE2- которые разделяют, как ошеано В1,цце.

Каждь: из р, (5. р-трих.10 5эт;1,чо1юго и метилового э()нров эг.до- ;i экзо, а- и р-ацет:меновых глпколеГ нреврап ют сначала п димезнлат, соотвегствуюпип промежуточным димсзилат ым п)од ктам примера, а затем в i, р, р-три,-юрэтлтовьп 1 и метпловы эфлрь. мономезллага эг)лр Tiuia рацемического 5,6-дсгидро-РСЕ2 и Э1|)ир гина рацемического 5,()дeгидpo-15-:);./-PGl; каждый из Koropi.ix соответствует одлом - из трех копечшях продуктов.

При м ер 2. -М е т и л о в i,i о з ф п р ь; раце3мического 5,6-дcгпдpo-PGE2 (S) и рацемического 5,()-дcгидpo-15-э H -PGE2 (R).

.Метансульфолллхлорид (2,6 MJ добавляют по каплям к раствору метилового эфира .-)нЛ;-()- (1,2-диоксигентил) -2- (6-карбоксигекс-2-еп0-а-ил)-бицикло-3.1..чсан-3-оп:1 в 26 ::. пиридина при ОС в атмосфере азота. Смесь перемсщпвают 2 lac. добавляют смесь воды со льдом ii экстрагируют эти.тацетатом. С.месь промывают быстро охлаждопюй льдом 3 н. соляной кислотой, пасьиценным водным раствором хлористого патр}1я, сущаг и упаривают при пониженном давлении, давая метиловый эфир .9Н(5о-(),2-димезилокепгептил-2-(В-карбоксигекс-2-сп-«-пл)-бицикло-3.1.0 - гекеан-З0

-опа.

Димез 1лат растворяют в ацетоне (15о л/л) и раствор разбавляют водой (77 мл). Данный раствор неремещивают в атмосфере азота при 25С в течеиие 15 час. Ацетон -даляют нри пониженном дав.1епии и остаток экстрагирую г

чтоби коиценая алкильная группа не была псптмльиои. 11 Б то жс врсмя алкиленовая группа А - с прямой цепью и незамещенной, т. е. прс;и1оч;1тасмь.п1 соечинениями IV, где -СН:-С1-Ь-- СР -COORi и оксигруп-па кольца находится в ьМилоАСнии являются те, у которых Ro 1редстяр ляет собой алкил с разветв.ченной цепью, лли ipfop3aMeiuentibn ал-кил, когда А - незамещенный алкилен е прямой цепью, соединения, у которых А - разветвленная печь ч фто;).а- е1де; Н11 Й радикал, RO - пентил, и те соеди;1еН);я, у которых Rs - -алкнл иной, чем пентич, с. е. алкил с углеродными атомами включительно или алкпл с 6-8 углеродными Нтомами. ЭТА соедниеняя нрояБляют вьичпую специсричность биологической реакции у. активность.

Фторзамещение или разветвление, но крайней мере, одного из А и Rs з этих конкретных групнах €оед:;не) формул1 1 IV увеличивает специфичность биологической реакции и активность. Это особенно видно в случае А, когда Ro нредставляет иентил.

Некоторые соединения фор.мул IV-V особенно полезны, так как онч обладают более нродолжительлой активностью, чем другие соединения формул с PGEo.

Что касается формул IV-V, эти конкретные соединения включают соединения, у которых . предегар ляет собой- (СНа),; Z, где /; 0, 1, 2 или 3 и Z - этилен, замен1;енный одним ИЛИ 2 атомам фтора, метилом или этилом, или одним алкилом с 3-4 углеродными атомами. Эти особые соедипенля также включают соединения с - - (СН2),; -X, где , 1, 2, 3 или 4 и X- изобугил, т/7 г-бутил, 3,3-дифторбутил, -1,4-дифторбутил или 4, 4, 4-трифторбутил. Эти особые соеллнения также включают те, у которых А представляет -(СНд),;-Z, как указывается выше, н (CH2)(i -X. Предпочтительными ереди ЭТ11Х соединений являлотся те, у которых Кз и R.i оба водород. В случае Z-двухвалентная этиленовая группа - -СНг-СЬЬ - замещается у одного или у обоих углеродных атомов, т. е. а и р но отношенщо к карбоксилатиой функции. Например Z являегся -СН-)-СИР-CHF-СНа--, -С1-Ь -CF2-CF2 -СНз -CHF - CHF-, -СН.--СН()-CH(CHs)-CMv -, -СН9- - С(СНз)2 -С(СИ;,)2 - СНг -СН(СНз) - -СН(СНз) - и аналогнчно этил, один фтор и один метил, один фтор и эти.л, один метял и одни этил. Z по выбору представляет собой этилен, заменденный у одного из углеродных атомов :Г1ропилом, изопронилом, бутилом,

ПЗОбхТИЛОМ, фтОрбуТИЛОМ или 7р(1.Г-буТНЛОМ.

Фармакологически приемлемые соли соединений форму. IV--V иолезнью для цепей, описанных вып.е, нредста ляют собой со.ли с (juipмакологически нрием.те.мыми катионам) ме1аллои, аммония, ., и,ли чет;1ертичнь м:1 ам.ониеп)1ми катионаМ1г.

земельных металлов, например маг11Ия и кальция, хотя катиойпые формы других металлов, например алюминия, цинка и железа, также охватываются сферой данного изобретеиия. Фармакологически приемлемыми амин.чыми катионами являются катионы первичных, вторичных или третичных амииов (метилами:;, диметиламин, триметилами н, этиламин, дибутиламин, триизоарониламин, М-метилгексилС амин, дециламин, додецилам, аллилам}1н, кротиламин, циклонентиламии, дициклотекеиламин, беизиламии, дибензиламин, ц-фенилэтиламин, |3-фенилэтилам; 1, этчлендиами, диэтилентриамии) и аналогич ле алифатические, циклоалифатические аралифатические амииь, содержащие до 18 углеродных ато.мов, , как и -гетероцикличес1сие нинерид 1, морфоли, иирролддип, ии-исразин) к -;изщие алкилпроизводные их (1-метилп И1е ридин, 4-этилморфолин, 1-изоиропилнирролиди 1, 2-мегилнирролиднн, 1,4-диметилпинеразин, 2-метилпиперидии) и аналогич1 Ь е , содержащие водорастворяющие или гидрофильные (, ди- три-, этанола мин, этилднэтанолами, -бут лэта 10ламии, 2-амиио-1-бут11 ол, 2-ами1ПО-2-этил-1,3-прона1 диол, 2-а п1но-2-метил-1-нрОПанол, трис-(оксиметил) -амиио.метан, N-фенилэтанолам; :. N(н-г/; т-амилфе1 ил) -диэтаноламин. галакта мин, N-:мeтилгл Oкa.мин, М-метил -Л Окоза., эфед.ри, феиилэфрИН, эппиефрл.и, .). Примерами подходящих фармакологически ириемле.мых четвертичп 1х аммониевых катионов тетраметиламмоний, тетраэтил аммоний, бе.нзилтрнметиламмо ий, фепилтр} этила.. Оптически ахтивнь Й i-GE2 является известиым вещество.м. Он иолуче.н в неболыиих количествах .из определенных тканей живоТ|Н лх, наприл ер из легких , и т. i.

С олучения новых аналогов нростагла дина Е предложен сиособ получе ия соед не 1ий обп1ей формул,

О CH.-V-A-OiH)

/РЧ С С /ОН

Н

Rj 2

где RI, R2, Rs, и А в)11еуказлниое значеиие:

С -{-С1- -гру-нпа или-С С-rpy iиа.

no.iy4eHH j e , г)остагла дина Е2 облада от бо.чее интереень ми свойствам по с уже ; зпест:;,|м естестве простаг.чалдмном. этилацетатом. Экстракт промывают водой, иасыщенным водным хлористым натрием, сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на 100 г силикагеля, элюируют 3 л 50-100% градиента этилащетат - целлозольв В и собирают 10 мл фракции. Первые фракции объединяют и уяаривают, получая метиловый эфир эндо-6- {1-окси-2-мезилоксигептил)-2- (6-карбоксигекс- 2- еи-а-ил)-бИцикло - 3.1.0 -гвксан-3она. Фракции 13-20 объединяют н упаривают, получают 178 г метилового эфира рацемического 5,б-дегидро-15-э;ш-РОЕ2. Фракции объединяют и упаривают, получая 27 г метилового эфира рацемического 5,6-дегидроРОЕз. Пример 3. Метиловый эфир раце.мического PGEj. Метансульфонилхлорид (2 .ил) добавляют по 1ка1плям к раствору метилового эфира эноо-6- 1,2-диоксигептил-2-(6-карбоксигекс- 2- еи-а-ил)-бццикло-3.1.0 -гексан-3-она (1,70 г) : 7 мл пиридина при 0°С в атмосфере азота. Смесь перемешивают 2 час при 0°С. Затем добавляют смесь льда и воды и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают послсдовательио холодной водой, 3 н. соляной кислотой и насыщенным водным хлористым натр;.ем, сушат и упаривают при пониженном давлении, получая эндометиловый эфир эндп-(л-(1,2-димезилоксигептил)-2- (6-карбоксигекс2-ен-а-ил)-бицикло-3.1.0 -гекса.н-3-она. Димезилат растворяют в ацетоне (30 мл и воде (15 мл, и раствор перемешивают иод азотом при 25°С в течение 20 час. Смесь затем нейтрализуют добавлением водного бикарбоната натрия, ацетон удаляют при пониженном давлении и остаток экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат и упаривают, а остаток хроматографируют на 75 г силикагеля. Колонку элюируют 250 мл - 20%, 250 мл - 40.о.500 л(л -60%, 250 лгл -80% этилацетата и целлозольве В, а затем этилацетатом и собирают фракции. Фракции 25(80%-этилацета1 в целлозольве В) и 26-28 (этилацетат) объединяют и упаривают, получая 114 мг метилового ;)фира рацемического PGEj. П р и мер 4. Р а ц е м и ч е с к и и PGE2 (S) и рацемический 15-зпи-РОЕ2 (R)-fi, р, р-трихлорэтилозые эфиры. Метансульфонилхлорид (2,5 мл} добавляют по каплям к раствору р, р, р-трихлорэтилового эфира эн(Эо-6-(1,2-диоксигептил)-2-(6-карбоксигек-2-ен-а-ил)-бицикло-3.1.0 - гексан-З-опа (800 мг} в 25 мл пиридина при 0°С в атмосфере азота. С.месь перемешивают 2 час при медленном подогревании до 25°С. Раствор охлаждают до , добавляют смесь льда п воды (2 объема) и смесь экстрагируют повторно этилацетато.м. Объединенные экстракты про.мывают последовательно холодной водой, 3 н. соляной кислотой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат и упаривают при пониженном давлении, получая (5, р, |5-трихлорэтиловый эфир эн(о-6-(,2-димези.локсигептил)- 2- (6-карбоксигекс-2-ен-а-ил)-бицикл 0-3.1.0 -гексан-3-он а в виде оледпожелтого масла. Димезилат растворяют в ацетоне (72 мл} и воде (36 ,1гл), и раствор перемешивают в атмосфере азота при 25°С в течение 15 час. Ацетон удаляют при пониженном давлении, и остаток экстрагируют повторно этилацетатом. Объединенные экстракты промывают насыщенны.м водным раствором хлористого натрия, сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на 100 г силикагеля, элюируют 2 л 50- 100% этнлацетат-целлозольев В собирают 50 мл фракции. Фракции 3-16 объединяют и унаривают, получают 604 мг. р, р, р-трихлорэтплового эфира Эп(Эо-6-(1-окси-2-мезилоксигектпл)-2-(6-карбоксигекс-2-ен-а - ил) - бицикло-3.1.0 -гексан-3-она, который используют вместо части исходного гликоля в следующем опыте. Фракции 17-19 объединяют « lynapn ;ают, получая 96 мг р, р, р-трихлорэтилового зфира раце.мического 15-эпг -РОЕ2. Фракции 33-44 объединяют и упаривают, получают 100 мг р, р, р-тр 1хлорэтилового эфира рацемического PGE2. Пример 5. М е т и л о в ы е эфир ы рацемического PGE.T (S) и рацемического 15-.9/iH-PGE2 (R). Следуя процедура.м примера 4, метиловый эфир ,эн(Эо-6- (1,2-диоксигег1ТИл) -2- (6-карбоксигекс-2-еи-сх-ил)-бицикло-3.1.0 - гексен-3-она преврапхают сначала в метиловый эфир зндо-6- (1,2-днмезилоксигет1тил)- 2- (6-карбоксиге;кс-2-ен-а-ил)-бицикло-3.1. гексен-З-она, а затем с помощью ацетола и воды в смесь продуктов, которую разделяют, как описано в примере 4, получают метиловый эфир эн5о-6-(1-окси-2-мезилоксигептил)- 2- (6-карбоксигекс-2-еп-а-1Ил) - 5ици«ло-3.1. гексен-3-она, метиловый эфир рацемического PGE2 н метиловый эфир рацемического 15-3nw-PGE2. Следуя нриемам примеров 4 и 5 р-кзомер этиленового бицикло - (3.1.0) - гексангликольэфприого реагента примера 4 или 5 превращают сначала в соответствующий промежуточный этп.товый бпцикло- (3.1.0) -гександимезилат, а затем ii смесь ссответствуюпд,его этиленового биццкло-(3.1.0)- гексапмо«омезилата, р, р, р-трихлорэтилового и метилового эфиров рацемического S-r/ao-PGEa и рацемического 8-w3o-15-3nu-PGE2, которые разделяют, как описано в примере 4. Следуя также приема.м примеров 4 и 5 каждый из трихлорэтилового н .метилового эфнров эндо- и ЭКЗО-, а- и р-этиленовых гликоле) превращают сначала в дпмезилат, соответствующий промежуточному этиленовому биц 1кло-(3.1.0)-гександ 1мезилатэфирным продуктам примеров 4 и 5, а затем в р, р, р-трихлорэтнловьп и метиловый эфиры мономезилата, соединение рацемического типа PGE2 п соединение типа рацемического 15-3ra/-PGE2, каждое соответствует одно.му пз грех конечных прод ктов пр.пмеров 4 и 5.

PGE2 (S и рацемического 5,6-;1,сгичро-15- /; -РСП, (R).

Метаисульфоиилхлорид (1 мл) добавляют по каплям к раствору р, р, р-трихлорэтилового эфира .9нсо-6-(К2-диоксигептю1)-2-(6-карбоксигекс-2-е.: -а-ил)-бицнкло-3.1.0 - гексан-3-0 1Э (537 мг в 10 мл пиридина щул 0°С в атмосфере азота. Смесь перемешивают 2 час при медленном модогреваиип до 25°С. Раствор охлаждают до , добавляют смесь льда и воды и экстрагируют повторно этилацетатом.

Объединенные экстракты промывают последовательно холодной подои, 3 н. соляной кислотой и нлсыи;епным водным раствором хлористого натрия, сушат я унарив&ют нрн пониженном дазленк:-, получая р, р, р-трихлорэтилозый эфир энбо-б- ( ,2-димезилоксигептил) -2-(6-карб(жснгекс-2-е; -(/.-ил) - бицило - 3.1.01-гексан-3-ofia.

Димезиллт растворяют в ацетоне {30 мл) и разбавляют водой (15 мл). Данный раствор перемешивают в атмосфере азота при 25°С в течение 15 час. Ацето удаляют при пониженном давлении и остаток экстрагируют повторно этилацетатом. Объединенные экстракты промывают иасыш,енным водным раствором .хлористого натрия, сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на 75 г силикагеля, элюируют 1,5 л градиента 50-100% этилацетат-1леллозолы5 В, собирают 50 мл ф.ракЦн.я. фракЦШ объединяют и унаривают, получая р, р, р-трихлорэтиловый эфир эндо-6- 1-ОКСИ-2- мезилоксигентил)- 2- (б-карбокскгекс-2-ен-а-ил)-бицнкло-3.1.0 - гексан - 3 - 0:ia. Фракции 11 -15 объединяют и упаривают, получают 29 мг р, р, р-трихлорэтилового эфнра рацемического 5,6-дегидро-15-э/гн-РОЕ2.

Фракции 18-2-1 объединяют и унаривают, нолучают 28 мг р, р, р-трихлорэтилового эфира рацемнческого 5,6-дегидро-РСЕ2.

П р е д .м е т и з о б р е т е н и я

Снособ нолучелмя аналоге; ппостагландина ЕЗ обшей фОрмулы

Шг-V-A-COOR,

/РЧ С С /ОН

С

R.

Re

где алкил с 1-8 атомами углерода,, цик.чоалкил с 3-10 атома.ми углерода, аралкил с 7-12 атомами углерода, фенил, фенил, замешенный 1-3 атомами хлора или алкилом с 1-4 атомами углерода, ил;Н этил, замешенный в В-положеиии 3 атома.ми хлора, 2 или 3 гпомамн брома или 1,2 или 3 атома.ми йода;

R-2водород или алкил е 1 -10 атомами

углерода, замешенный О-3 атомами фтора;

R.; и R4 - водород или алкил с 1--4 атомами углег/ода;

V - |,;нс:-- СИ СН л-руниа илл -С С- группа;

Л- -алкилен с 1 -10 атома.ми углерода, за.мец1еннь1й О--2 атомами фтора, отличающийся тем, что соедииения обшей формулы

A- -CHj-V-A-r.OORi

.г,(о50гК15)Р-4-((о802К15)КгЯз

где R:2, R:;, , Rb А И V в.мсют вышеука-занное значение, - указывает нрнсоединение - -С1Ь-V-А-COORi группы и циклоиентановому кольцу Б а- или р-конфигурацш и C(OSb2R 5)Rb--C(OSO2R,.-,)R2R3 групны в экзо- н ундо-конфигурзции;

Ri.r-алкил с 1--5 атомами углерода, обрабагывают водой цри те.миературе О-бО Сс нослед.чогцим выделением нелсзых нродукTo;j ; 31ЯСтпьп н .пгнсмамИ.