СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОСТАГЛАНДИНОВ А Советский патент 1973 года по МПК C07C405/00 

Изобретение относится К способу получения новых соединений - замещенных простагландинов А, имеющих метильную или этильную группу в качестве заместителя Б положении С-15 и обладающих высокой физиологической активностью.

Предлагаемый способ основав на реакции дегидратации спирто1В, приводящей « получению непредельных соединений.

Применив известную реакцию, авторы получили иовые замещенные простагландины А (PGA) в виде оптически активного антипода или соответствующего рацемата, обладающие высокой физиологической активностью.

В .соответствии с изобретением описывается способ получения замещенных простагландинов А формулы I или П

О

,CH7-Y-(CH2),,-COOR2

X-C-CH -Z-CH2CHi RI ОН

,.СНг-У-(СЩ)5-СООК2 X-C-CH7-Z-CH2CH

Rl ОНn

в виде оптически активного антипода или соответствующего рацемата (где R2- водород ил-и алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, RI означает метил или этил, X предстаъляет собой -СП2СН2- или гране-СП СП-, а Y и Z оба представляют собой -СП2СП2-, пли X представляет собой трансСП СП-, Y - представляет собой цис-СН СН-, а Z означает -СПдСПг- или цисСП СП-), заключающийся в том, что дегидратируют оптически активное соединение формулы 1П или IV

О

,СН,-У-(СН.г)ь-СО(Ж.,

15

-х-с-сн-г-г-сн сн., ° онш

S. ,С H7-Y- 1СН2)Г COOR ,,С-СНгг-СН СНь

в , онш

или соответствующий рацемат, где Ri, R2, X, У и Z имеют указаиные выше значения, нейтральным дегидратирующим средством, яа30 пример смесью карбодиимида и соли двухв лентнои меди, ,с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

В формуле I конфигурация гидроксила Y С-15 является S как .в известных простагландшгах АЬ AS, АЗ, ЕЬ F, .

В формуле II Гидроксил Y С-15 находится в «еприродной конфигурации R, или эпиконфигурации. Эти новые производные простановой кислоты могут быть обозначены 15-метнлиростагланди«ы А или 15-этил;простаглаиди1 Ы АЗ, например, 5-метил-РОу 1 или 15-этил-15(R)РОАзОптически-активное соединение формулы I или II представляет собой производное простановой кислоты с той же абсолютной :конфигурацией, что и природный простаглаидии Ei(PGEi), полученный из животных тканей.

Новые аналоги ирострагландина А, охватываемые формулами I или II, выделяются в форме свободиой кислоты, или в форме сложного алкилового эфира, или в форме фармакологически приемлемой соли.

Если получают соединение формулы I или II в виде сложного алкилового эфира, то алкилыная труппа может содержать от одного до 8 углерод)ых атомов. Для получения сложного алкплового эфира соединение формулы I или II, где RS-водород, иодвергают этерификации с помош,ью соответствующего диазоуглеводорода, например диазометана или диазоэтана известным образом.

Для получения фармакологически приемлемой соли соединений формулы I или II используются катион металлов (щелочных, щелочно-земельных и некоторых других, наиример алюмин-ия, железа), аммиак, катионы первичных, вторичных или третичных аминов (алифатических, циклоалифатических, ароматических ил-и гетероциклических аминов, например пиперидина, морфолии и др.) или катионы четвертичных аммониевых оснований, например тетра метил аммоний, беизилтриметиламмоний и другие.

Дегидратацию соединений формулы III или IV осуществляют с помощью нейтрального дегидратирующего средства, например смеси диц-иклогексил;карбодимида и соли двухваЛ6НТНОЙ меди, причем пспол1ззуют обычно эквивалентные количества этих соединениГ. Однако наиболее удобным является иснол1)3ование избытка от 1,5 до 5 эквивалентов дициклогексилкарбодиимида по отношению к соли меди.

Обезвоживание проводится предпочтительно в црисутствии инертного органического растворителя, дающего однородную реакционную смесь с учетом формулы III и IV, реагента « карбодиимида. Подходящим растворителем является диэтиловый эфир. Обезвоживание лучше проводить в атмосфере инертного газа, например азота, гелия или аргона. Бремя, требуемое для обезвоживания, будет зависеть отчасти от температуры реакции. При температуре реакции в пределах

20-30°С обезвоживание обычно протекает за 40-60 час.

Продукт I или и выделяется известными методами, наиример фильтр01ванием реакциоипой смеси и выпариванием фильтрата, после чего его очищают -известными методами, причем рекомендуется проводить хроматопрафическую очистку на силикагеле. Пример 1. Метиловый эфир 15-метилРОАг.

Смесь 6 мг метилового эфира 15-метилPGE2, 20 мг дициклогексилкарбодиимида, 2 мг дигидрата хлорной меди и 2 .мл диэтилового эфира перемешивают в среде азота при

температуре 25°С в течение 16 час. Затем добавляют дициклогексилкарбодиимид (20 мг) и смесь перемешивают дополнительно 32 часа при температуре 25°С в среде азота. Полученную смесь фильтруют, а фильтрат выпаривают

при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографированию IB тонком слое для получения метилового эфира 15-метил-РОА2; максимум поглощения в ультрафиолетовом спектре (в этаноле) -217 ммк.

Пример 2. 15-метил-РОА2.

Смесь 1 г 15-метил-РОЕ2, 3 г цикло-гексилкарбодиимида, 300 мг хлорной меди и 300 мл диэтилового эфира перемеш-ивают при температуре 25°С в среде азота в течение 24 час.

Затем добавляют 3 г дициклогексилкарбодиимида и смесь перемешивают дополнительно 24 часа при температуре 24°С в среде азота. Образующуюся -в результате перемешивания смесь фильтруют, а фильтрат выпаривают при

понижен1ном давлении. Остаток подвергают хроматографированию на 300 г силикагеля, элюируют 2 л градиента, состоящего из 25- 100% этилацетата в оклеллисольве В,.представляющем смесь изомерных гексанов.

Полученные в результате элюирования фракции, содержащие желаемый продукт, собирают и выпаривают ири пониженном давлении до получения 15-метил-РСА2.

Аналогично примеру 2, (подвергают дегидратации следующие соединения: 15-метил-РОЕь 15-этил-РСЕ1, 15-этил-РаЕ2; 15-метил-РСЕз, 15-этил-РОЕз, 15-метилдигидро-РОЕ и 15метилдигидро-PGAi, получая при этом соответственно 15-метил-РОА1, 15-этил-РОА1, 15этил-РОА2, 15-метил-РОАз, 15-этил-РОАз, 15-метил-13,14-дигид;ро-РОА1 и 15-этил-13,14дигидро-PGAi.

Аналогично примеру 2 обезвоживают также каждое из упоминаемых соединений в рацемической форме: 15-мeтил-PGEl, 15-этилPGE, 15-мeтилдигпдpo-PGEl и 15-этил-дигидро-PGEi, причем образуются соответствующие рацемические формы 5-метил- или 15этилпростаглаидипа А.

Обезвоживают аналогично примеру 2, 15MeT™-15(R)-PGEi, 15-этил-I5(R)-PGEь 15мeтил-15(R)-PGE2, 15-этил-15(R)-PGE2, 15-меTiw-15(R)-PGE3, 15-этил-15(R)-PGEз, 15-метилдигидро-15 (R) -PGE|, 15-этилдигидро-15

(R)-PGEi и рацемические формы каждого из этих соединений, оолучая соответствующие оптически активные или рацемические формы 15-метил или 15-этилпрос1аглаидииа А. Следуя примеру 2, обез(воживают также метиловый, этиловый, трег-бутиловый и 2-этилгексиловый сложные эфиры 15-метил-РСЕ1, 15-метил-15(К)-РОЕ1, 15-этил-РОЕ1, 15-этил15(R)-PGEi, 15-метил-РОЕ2, 15-метил-15(К)PGEa, 15-этил-РСЕ2, 15-этил-15(Н)-РСЕ2, 15метил-РОЕз, 15-метил-15(К)-РОЕз, 15-этилРОЕз, 15-этил-15{Н)-РОЕз, 15-метилднгидроPGEi, 15-ыетилдигидро-15(К)-РОЕ1. 15-этилдигидро-РСЕ1, 15-этилдигидро-15(Н)PGEi, и рацемические формы каждого из этих соединений, получая ири этом соответствующий сложный эфир 15-метил- или 15-этиллростагла.ндина А. Предмет изобретения 1. Способ получения замещенных простагландинов А формулы I или II ,CH.-Y-tCU.i),COOR2 X-CrCH-j-Z-CH CHj, U ОНI ,ClVY-(CH-i)5-COOR х-с-сно-г-сн сНт, R; онп в виде оптически активното антипода или соответствующего рацемита, где R2 - водород или алкил с 1-8 углеродными атомами, Ri - метил или этил, X представляет собой -СН2СН2- или гранс-СН СН-, а Y и Z оба пpeдcтaiвляют собой -СН2СН2- или X означает -СН СН-, Y означает цисСН СН-, а Z Представляет собой -СН2 СН2- или цис-СИ СН-, отличающиеся тем, что дегидратируют оптически-активное соединение формулы III или IV ,CIV(CH)CUOR, Qfj ;C-CIi7-Z-CH2eHj, онш ,СИ,-У-ЧСН2)-СООК X-C;CH,-Z-CK CHb R, ОНк или соот-ветствующ1п 1 рацемат, где Ri, R2, X, Y и Z имеют указанные выще значения, нейтральным дегидратирующим агентом с иоследующим выделеи 1ем целевого продукта известными приемами. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве -нейтрального дегидратирующего агента употребляют смесь карбодиимида и соли двухвалентной меди.