СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХИЛИ РАЦЕМИЧЕСКИХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ ЭФИРОВ15-АЛКИЛ-ПРОСТАГЛАНДИНОВ F Советский патент 1974 года по МПК C07C405/00 

Изобретение относится к получению новых аналогов иростагландинов F(PgF) с метильным или этильным заместителем в положении С-15, а именно оптически активных или рацемических кислот или их эфиров, которые могут найти применение в качестве физиологически активных веществ. Аналоги простагландинов F(PgF) являются производными простановой кислоты, которая имеет следующее расположение атомов и структуру: , («Ху/бЧ/ б Прерывистая линия связи с кольцом циклопентана указывает заместителей в а-конфигурации, т. е. под плоскостью циклопентанового кольца. Толстые сплощные линии связи с циклопентановым кольцом указывают заместителей в р-конфигурации, т. е. над плоскостью циклопентанового кольца. Известен способ получения кислот или эфиров, иезамещенных в положении С-15, простатландипа F общей формулы (II) НО н CH,-Y- (СЫ,)з-С-ок, А- -,-CH,-z - СН,-СН, Я он где X - СН2-СИ2 или транс-СН СН-; Y и Z -СН.СИ2- или X-7-ранс-СИ СИ-; Y -г ыс-СИ СИ-; Z -СИСИ-, г ыс-СИ СИ--; R4 - водород или алкил с 1-4 атомами угрода, заключающийся в том, что оптически активе или рацемические простагландины Е подргают восстановлению. Простагландины F(PgF), полученные цо едлагаемому способу, имеют формулу (111) .СН2-Y-(CHj)5- С - OR4 JC - С - СН-,- Z - СИ, - сн,

или зеркальное отображение,

где X - транс-СН СН- или -СНа- -СН2, а Y и Z - СИ2-СНа- или X-транс-

Y -г «с-СН СН-;

Z.CH2-СНа-, цис-С11

Rz- метил или этил;

R4 - водород или алкил с 1-8 атомами углерода;

указывает на характер ирисоединения группы ОН к кольцу в а- или р-конфигурации. Полученные 15-этил- или 15-метил-простагландины, имеющие третичную гидроксильную группу при С-15, т. е. атомную группировку

- С- илы - С - А/

Bi ОН

R, ОН

обладают более высокой фармакологической активиостью, поэтому для получения значительного эффекта необходимо дозы простагландина намного меньшие, чем принятые для лекарств этого типа.

Предложенный способ получения соединений формулы (1П) заключается в том, что оптически активные или рацемические соединения, соответствующие формуле (IV)

о

CH2-Y- CCH,J,3-C-OR, X-C-CH,-Z- СН,-СН,

о

или ее зеркальному отображению, где X, Y, Z имеют указанные значения;

А-алкил с 1-4 атомами углерода, аралкил с 7--12 атомами углерода, фенил, фенил, замещенный, одним или двумя атомами фтора или хлора или алкилом с числом атомов углерода 1-4;

Ra - алкил с числом атомов углерода 1-8 или Si-|А1з;

указывает на характер присоединения группы 1А1з-Si-О к кольцу в а- или р-конфигурации,

подвергают взаимодействию с соединением формулы R2MgX, где X - хлор, бром, иод, с последующим гидролизом полученных при этом соединений и выделением целевого продукта известными способами.

Согласно данному способу, для получения исходного соединения формулы (IV) применяют кислоту или эфир простагландина F(PgF), незамещенного в положении С-15, т. е. соединения согласно формуле (III), где На - водород, которые окисляют 2,3-дихлор5,6-дициан-1,4-бензохиноном, активированным двуокисью марганца или перекисью никеля. Полученные при этом 15-оксо-кислоты или эфиры превращают в силановые производные с применением известных способов и силилирующих агентов.

Вследствие этого обе гидроксильные грунlibi (PgF) превращаются в группы -О-Si- - (А)з, причем для достижения этого используется достаточное количество силилирующего

агента.

Еслн реагирующим веществом являегся 15оксокислоты, то излишек силилирующего агента и увеличение времени обработки также превращает группу -СООН в СОО-Si-

-(А)з.

Дисилированные или трисилированные промежуточные продукты подвергают взаимодействию с реактивом Гриньяра формулы RgMgX в известных условиях.

Последующий гидролиз полученных при этом продуктов также проводится известным способом в среде органического растворителя, смешивающегося с водой, для получения однородной гидролизной реакционной смеси.

Температура реакции определяет время, необходимое для гидролиза. При гидролиз обычно заканчивается через 2-6 час, причем предпочтительно проводить его в атмосфере ипертного газа.

Находящиеся в смеси изомеры 15-S- и 15R-копфигурадии отделяются от побочных продуктов и друг от друга хроматографией на силикагеле. По предложенному способу полученные кислоты 15-этил- или 15-метил-простагландинов F могут быть переведены в желательные соли известным способом.

По данному способу полученные кислоты 15-этил- или 15-,метил-простагландинов F переведены путем окисления подкисленной хромовой кислотой в ацетоне при -10 до -50°С в кислоты или эфиры 15-метил- или 15-этнлпростагландина Е (PgE). Пример 1. 15-OKCO-PgFi.. 463 мг 2,3-дихлор-5,6-дициапо-1,4-бензохинона добавляют к 600 мг раствора PgFic, в 30 мл диоксана. Смесь в течении 24 час перемешивают под азотом при 50°С, охлаждают и фильтруют. Отфильтрованный твердый остаток промывают дихлорэтаном, выпаривают объединенные фильтраты и промывают под уменьшенным давлением, получая 650 мг твердого остатка, который после хроматографируют через 150 г силикагеля, элюируя его 50%-ным этилацетатом в Скеллизольве В (смесь изомерных гексанов). После выпаривания элюата получили 545 мг i5-OKCo-PgFia; имелись полосы поглощения его по спектру при 3400, 2660, 1700, 1660, 1620, 1460, 1410, 1375, 1285, 1250, 1185,

1120, 1070 и 980 с;.г-.

Пример 2. 15-OKCo-PbFip 1,0 г 2,3-дихлор5,6-дициан-1,4-бензох пюна добавляют к раствору 1,3 г PgFjp в 80 мл диоксана. Смесь перемешивают в течение 24 час при 50°С под

азотом, охлаждают при 20° и фильтруют. Отфильтрованный твердый осадок промывают дихлорэтаном. Фильтраты объединяют, упаривают под уменьшенным давлением, получая 1,6 г твердого остатка, который хроматографируют через 400 г силикагеля, используя для

элюировапия 75%-иый раствор этнлацетата в Скеллизольве В. После упаривания элюата получают 1,15 г IS-OKCo-PgFis. ИК-спектр имеет полосы поглоидения при 3380, 2660, 1720, 1705, 1665, 1630, 1460, 1405, 1370, 1325, 1285, 1235, 1190, 1080, 1040 и 980 см-.

Пример 3. 5-OKCo-PgF2, . Следующей процедурой после проделанных в соответствии с примером I, PgFza окисляется в 15-оксоPgF2-7- ИК-спектр поглощения имеет полосы при 3400, 2660, 1705, 1660, 1625, 1405, 1375, 1320, 1290, 1245, 1215-1175, 1115, 1075, 1050 и 980 см-.

Пример 4. 15-OKCo-PgF23. Полученный в соответствии с методом примера 1 PgF25 окисляют в 15-oKCO-PgF23. ИК-спектр поглощения имеет полосы при 3380, 3010, 2650, 1705, 1655, 1625, 1320, 1295, 1245-1225, 1190-1085, 1040 и 980 см-.

Пример 5. 15-OKCo-PgF3i- PgFsx, полученный в соответствии с методом примера 1, окисляют в 15-oKCo-PgF3,..

Пример 6. 15-OKCO-PgF33- Полученный в соответствии методом примера 1 PgFs окисляют в 15-OKCO-PgF33.

В соответствии с примером 1 метиловый, этиловый, трет-бутиловый, 2-этилгексиловый эфиры, PgFi,, PgFi-5, PgF2., PgF2;i, PgFss каждый в отдельности окисляют в соответствующее 15-оксо-производное.

В соответствии с примером 1 рацемические формы, PgFb, PgFi3, PgFa,, PgF23, PgFsc., PgFas и Их метиловые, этиловые, третбутиловые и 2-этилгексаповые эфиры при окислении каждого в отдельности или в виде paцe ;ичeской смеси образует 15-оксо-соединения.

Пример 7. Дигидро-15-OKCo-PgFi,. Дигидpo-PgFb, окисляют в дигидро-15-OKCo-PgFu в присутствии энзима из свиного легкого-15гидроксипростагландин дегилрогеназы.

В соответствии с методикой примера 7, дигидро-PgFn окисляется в дигидро-15-оксоPgFi,.

В соответствии с методикой примера 7, метиловый, этиловый, третбутиловый и 2-этилгексиловый эфиры дигидро-PgFi и дигидроPgFi окисляются каждый в отдельности в соответствующие 15-оксо-соединения.

В соответствии с примером 7, рацемат дигидро-PgFb, дигидpo-PgFlз и их метиловый, этиловый, третбутиловый и 2-этнлгексиловый эфиры окисляются в соответствующие 15-оксосоединения.

Пример 8. Г/7«с-(триметилсилил) -производное 15-oKco-PgFi-,. Смесь 11 мл гексал1етилдисимилазона и 2,2 мл триметилхлорснлана прибавляют к раствору 545 мг 15-оксоPgFi-, в 55 Мл етрагидрофурана. Эту смесь перемещивялот в течсмте 16 час npii 2п°С noi азотом, а затем фильтруют. Фильтрат выпаривают под пон11 кепным. давлением.

К остатку добавляют 50 л ксилола и смесь выпаривают при 60° под пониженным давлекчем. Такое добавлен1 е ксилола и вьшарнва 1ие проводят дважды, Готовый остаток представляет собой грис-(триметилсилил)-производное 15-oKco-PgFi-;; ИК-спектр имеет полосы при 1365, 1250и 1180 см-. П р и м е р 9. Трис- (триметнлсилил) -производное 15-oKco-PgFri. В соответствии с примером 8, 15-OKco-PgFi5 превращается в трис(триметилсилнл)-производное. ИК-спектр имеет полосы при 1725, 1680, 1635, 1375, 1250, 1180, 1065, 980, 840 и 750 см-.

Пример 10. Грыс-(триметилсилил)-производное 15-OKCo-PgF2,. В соответствии с примером 8, 15-OKco-PgF2, превращают в трис(триметилснлил)-производное. ИК-спектр имеет полосы при 1725, 1680, 1635, 125Р, 845 см-.

Пример 11. Трис- (триметилсилил) -производное 15-OKCo-PgF23. В соответствии с примером 8, 15-OKCo-PgF23 переводят в (триметилсилил)-производное. ИК-спектр имеет полосы 1725, 1680, 1635, 1250 и 865 см-,

Пример 12. Трис- (триметилсилил) -производное 15-oKco-PgF3,. В соответствии с примером 8, 15-OKCO-PgF33 превращают в трис(триметилсилнл)-производное. Пример 13. Гуомс-(триметилсилил) -производное 15-OKCo-PgF3 В соответствии с примером 8, 15-OKco-PgF33 превращают в трис(трнметилсилил)-производное.

Пример 14. Г/7ис-(трнметилсилил)-производное дигидро-15-oKco-PgFb. В соответствии

с примером 8, дигидро-15-OKCo-PgFu переводят в гр«с-(тр 1метилсилил)-производное.

Пример 14а. Трыс-(триметилсилил)-производное дипIдpo-15-oкco-PgF э. В соответствии с примером 8, дигидpo-15-oкco-PgF з превращают в грае-(триметилсилил)-производное,

В соответствии с примером 8, метиловый, этиловый, третбутиловый, 2-этилгексиловьш эфиогз 15-OKCo-PgFz,, 15-OKCO-PgFi3, , 15-оксоPgF2x, 15-OKCo-PgF23, 15-OKco-PgF37, 15-оксоPgF3i, дигидро-15-oKco-PgFi, и дигидро-15-окco-PgFi3 каждый в отдельности переводят в соответствующее бис- (триметилсилил) -производное.

В соответствии с примером 8, рацематы 15OKCo-PgFb,, 5-OKCo-PgFi3, 15-OKCo-PgF27, 15OKCo-PgF2, 15-OKCo-PgF3-o 15-OKCo-PgF3;,, дигидро-15-oKCO-PgFb дигидpo-15-oкco-PgFIз и метиловый, этиловый, третбутиловый и 2-этилгексиловый эфиры каждого из них переводят в триметилсилил-производные, кислоты в т/7ыс-произволные, а эфнры - в 5ыс-производные.

В соответствии с примером 8, но используя ПО.ДХОДЯЩИ реагент вместо гексаметилдисилазана и трн:- етилхлорсилана, получают трис(трифенилсилил) - и трис- (трибензнлсилил) производные 15-OKco-PgFia, i5-OKco-PgFi,i, 15оксо PgF2,, 15-cKco-PgF2-,, 15-OKCo-PgF3;, 15OKCo-PgFss, дигидро-15-OKCo-PgFb, дигидро15-oKco-PgFr, H раиематы каждой из этих кислот, а также б:/с-триметилснлил и быс-(трибензилснлил) -прокзволчые соответствующих

метиловых, этиловых тпетбхгнловых, 2-этнлгексиловых эфиров каждой из этих оптически активных и рацемических кислот.

Пример 15. 15-Meтил-PgFь и 15-метил15-(R)-PgFi,, 0,55 мл тримолярного эфирного раствора метилмагиийбромида прибавляют при перемешивании к раствору 850 мг трис(триметилсилил)-производного 15-OKCo-PgFb в 25 мл диэтилового эфира нри 25°С. Смесь перемешивают в течение 30 мин при 25°С, после чего добавляют 0,2 мл раствора метилмагнийбромида и продолжают перемешивание еш;е 30 мин.

Реакииопную смесь вливают в 75 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония при 0°С. После несколькнх минут перемешивания смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенный эфирный экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат безводным сульфатом натрия. После упаривания диэтилового эфира получается л елтое масло (910 мг), которое растворяют в 45 мл этанола. Этот раствор разбавляют 30 мл воды и смесь перемешивают в течение 4 час при 25°С. Этанол из раствора упаривают нод уменьшенным давлением, а водный остаток насыщают хлоридом натрия, а затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают по.ч у.меньщенным давлением, получая 640 мг смеси 15-мeтил-PgF, и 15-метил-15 (R)-PgFi,. ИК-спектры поглощают при 3280, 2600 и 1710 .

Смесь 15 метил-PgFb и 15-метнл-15(Н)PgFb растворяют в 50 мл диэтилового эфира и охлаждают до 0°С. Избыток диазометана, растворенного в диэтиловом эфире, добавляют к раствору и смесь выдерживают в течение 5 мин нри 0°С и 5 мин нри 25°С. Раствор упаривают в токе азота, а остаток хроматографируют через 550 г нейтрального силикагеля, используя в качестве элюата 75%-ный этилацетат в Скеллизольве В. После упаривания элюированных фракций получают 127 мг метилового эфира I5-мeтил-15(R)-PgFь, 150 мг смеси метиловых эфиров 15-мeтил-15{R)-PgFь и 15-мeтил-PgFu и 228 мг метилового эфира 15метил-PgFb. Последний кристаллизуется при стоянии с т. пл. 72-75°С, массовый спектр имеет пики при 366, 348, 317, 313 и 294.

Водный раствор гидроокиси калия (45%, 0,9 мл) добавляют в атмосфере азота к раствору метилового эфира 15-мeтил-PgFь (228 мг) в смеси 6.8 мл метанола и 2,2 мл воды. Полученный раствор перемешивают в течение 2 час при 25°С и разбавляют несколькимн объемами воды. Водный раствор экстрагир}/ют этилапетатом, нолкисляют 3 н. соляной кислотой, ил.сыидают хлоридом натрия и снова повторяют экстракиию этилацетатом. Последний этилацетатный экстракт присоединяют, промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают безводным сульфатом натрия и упаривают под уменьшенным давлением. Кристаллический остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата и Скеллизальва В и получают 15-мeтил-PgFь с т. пл. 81-83°. ИК-спектр имеет полосы поглощения при 3410, 3300, 2650, 1705, 1305, 1290, 1275, 1220, 1195, 1125, 1075, 980 и 915 см-, ЯМР-спектр имеет при 5,5 и 4,4-3,6 (мультиплет) 6; масс-спектр имеет пики при 643, 587 и 568.

В соответствии с описанной процедурой метиловый эфир 15-мeтил-15(R)-PgFI, омыляют в 15-мeтил-15(R)-PgF,.. ИК-спектр имеет полосы поглощения нри 3380, 2650, 1710, 1460, 1410, 1375, 1275-1200, 1125, 1075, 1040 и 975 . ЯМР-спектр в диметилформамиде

имеет спектры при 5,50 и 4,40-4,30 (мультиплет); масс-спектры имеют максимумы при 352, 334, 316 и 263.

Пример 16. 15-Meтил-PgFl и 15-метил15(R)-PgFn. 0,67 мл 3 -М эфирного раствора

метилмагнийбромида прибавляют при перемещивании к раствору 910 мг трис-(триметилоилил)-производного 15-OKCo-PgFi3 в 25 мл диэтилового эфира при 25°С. Смесь перемешивают в течение 30 мин при 25°С, после чего

прибавляют 0,3 мл раствора метилмагнийбромида и продолжают перемешивание 15 мин. Реакционную смесь смешивают со льдом и прибавляют 75 мл насыщенного водното раствора хлорида аммония. После нескольких

минут неремешивания смесь новторно экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывают насыщенным водным растворо.м хлорида натрия и высушивают безводным сульфатом натрия. После

упаривания эфира под уменьшенным давлением получают окрашенное вязкое масло, которое растворяют в 30 мл этанола. Этот раствор разбавляют 20 мл воды и перемешивают в течение 3 час при 25°С. Этанол выпаривают

под уменьшенным давлением, а водный раствор разбавляют равны.м объемом насыщенного раствора хлорида натрия и экстрагируют этилацетатом. Объединенный экстракт промывают насыщеппым водным раствором хлорида натрия, сущат безводиьш сульфатом патриот и выпаривают под уменьшенным давлениеN:, по.пучая 700 мг кристаллической смеси 15-MeTi-Kn-PgFn и 15-мeтил-15(R)-PgFlз. После трехкратной

перекристаллизации этой смеси из этнлацетата, содержащего следы метанола, получают 15-мeтил-PgFlз с т. пл. 164-164,5°. ИК-спектр имеет полосы при 3250, 3160, 2700. 1710, 1330, 1315, 1305, 1085, 1035 и 970 см-. ЯМР-спектр

в диметилформалиде имеет пики нпи 5,53 (дублет), 5,10-3,6 (мультиплет) и 1,2 (); масс-спектр имеет пики при 370, 352 и 334.

15-Метил- 5 (R)-PgFi3 получают перекристаллизацией маточника.

Пример 17 15-. eтил-PgF2a и 15-метилI5fR)-PgF2,.

В соответствии с примером 15, 500 мг трис(триметилсилил) -производного 15-oKCo-PgF2-, переводят сначала в слгесь 15-мeтил-PgF2a и

15-метил15 (R)-PgF2-,., а затем в смесь соответствующих метиловых эфиров. 520 мг смеси метиловых эфиров хроматографируют через 500 г нейтрального силикагеля, элюируя последовательно 2 л 20%-иого, 6 л 40%-ного и 8 л 50%-ного этилацетата в Скеллизольве В. Соответственно отбирают определенные норции элюата из колонны.

Элюирование ведут 4 л 50%-ного и 4 л 60%-ного этилацетата в Скеллизольве В, а затем 4 л 75%-ного этилацетата, отбирая 500 мл фракции. Затем продолжают элюирование 5 л 75%-ного этилацетата и 6 л 100%-ного, отбирая 200 мл фракции. Фракции элюата 29-35 собирают вместе и упаривают, получая 109 мг 15-метил-15 (R)-PgF2a метилового эфира. Фракции элюата 39-67 собирают вместе и выпаривают, получая 155 мг 15-метил-Р§Р2а метилового эфира.

В соответствии с онытом 15, метиловый эфир 15-мeтил-PgF2, омыляют, получая 15мeтил-PgF2, ИК-снектр имеет полосы при 3260, 2600, 1710, 1365, 1235, 1040 и 970 см-. ЯМР-спектр в дейтерохлороформе имеет пики при 5,82, 5,65-5,15 (мультиплет) и 4,2-3,8 б; масс-спектр имеет максимумы при 360, 332, 311.

В соответствии с примером 15, метиловый эфир 15-метил-15 (R)-PgF2a омыляют в 15метил-15 (R)-PgF2,. ИК-спектр 3260, 2600, 1710, 1235, 1040, 970 см-. ЯМР-спектр в дейтерохлороформе имеет пики при 6,15 (синглет); 4,20-3,8 (мультиплет) и 0,9 (триплет).

Пример 18. 15-Meтил-PgF2з и 15-метил15 (R)-PgF23.

В соответствии с примером 15, 5,1 г трис(метилсилил)-производного 15-OKCo-PgF2i взаимодействуют с 8 мл 3 М раствора метилмагний бромида в диэтиловом эфире. Полученный продукт гидролизуют, образуя 4,37 г смеси 15-мeтил-PgF2, и 15-метил-15 (R)-PgF2:j в воде темного масла. Кристаллизацией из смеси метанола и этилацетата и перекристаллизацией полученных кристаллов из смеси тех же растворителей получают 15-мeтил-PgF2jэ с т. пл. 134-134,5°С. ИК-спектр имеет полосы поглощения при 3250, 3180, 2720, 1710, 1345, 1305, 1235, 1085, 1050, 970 и 920 CM-I. Я.ИРспектр в диметилсульфоксиде имеет пики при 5,46 (дублет); 5,0-4,0 и 3,3 (мультиплет) б; масс-спектр имеет пики при 368, 350, 332, 313, 297, 378 и 205.

15-Meтил-15(R)-PgF2з получают из маточника после кристаллизации и перекристаллизации 15-мeтил-PgF2г

Пример 19. 15-Метил-Р Рз. и 15-метил15(R)-PgF3.

В соответствии с примером 15, 7/уис-(тримстилсилнл)-производное 15-oKCO-PgF3 обрабатывают метилмагнийбромидом. Продукт гндролизуют, получая смесь 15-мeтил-PgFз. и 1мeтил-15(R)-PgFз. Эту смесь превращают в смеси соответствующих метиловых эфиров, которые разделяют хроматографнчески и омыляют, получая 15-мeтил-PgFзcI и 15-метил-15(R)-PgF3;. Смесь кислот можно приготовить в соответствии с примером 16.

Пример 20. 15-Meтил-PgFз1 и 15-метил15(R)-PgF33.

В соответствип с нри.мером 15, трнс-трнметилсилил)-нропзводное 15-OKCo-PgF3 взаимодействует с метилмагнийбромидом. Полученный продукт гидролизуют, получая смесь 15метил-РдРз1 и 15-MeT T-15(R)-PgF33- Эту смесь превращают в смесь соответствующих метиловых эфиров, которые разделяют хроматографически и омыляют в соответствии с примером 15. Смесь кислот выделяют как описано в примере 16.

Пример 21. Дигидpo-15-мeтил-PgFь и дигидро-15-метил-15 (R) -Р gFb.

В соответствии с примером 15, трыс-триметилсилил-производное дигцдро-15-OKCo-PgFia

обрабатывают метнлмагнийбромидом. Полученный продукт гидролизуют, образуя смесь дигидpo-15-мeтцл-PgF x и дигидро-15-метил15(R)-PgFb- Эту смесь превращают в смесь соответствующих метиловых эфиров, которую

разделяют хроматографически и омыляют в соответствии с примером 15. Смесь кислот выделяют в соответствии с примером 16.

Пример 22. Дигидpo-15-мeтил-PgFr и дигидро-15-метпл-15 (R) -PgFi

В соответствии с примером 15, трис-(триметилсилил)-производное дигидро-15-OKco-PgFr.; обрабатывают метилмагннйбромидом. Полученное вещество гидролизуют, образуя смесь дигидpo-15-мeтил-PgFr и дигидро-15-метил15(R)-PgFi3. Эту смесь нревращают в смесь соответствующих метиловых эфиров, разделяют их хроматографическн и омыляют в соответствии с примером 15. Смесь кислот выделяют как описано в примере 16.

В соответствии с процедурой оныта 15, метил, этил, третбутил, 2-этнлгексиловые эфиры быс-(триметилсилил)-нроизводных 15-оксоPgFia, 15-OKCo-PgFi;-,, 15-OKco-PgF2o,, 15-оксоPgF2, 15-OKCo-PgF3., i5-OKCO-PgF33, дигидро15-OKCo-PgFb и дцгцдpo-15-oкco-PgF з каждый в отдельности превращают в соответствующие 15-метил- илн 15-метил-15(R)-эфиры. В соответствии с нримером 15, рацематы

триметилсилиловых производных 15-оксоPgFb, 15-OKCo-PgFi3, l5-OKCO-PgF2., 15-оксоPgF23, 15-OKco-PgF3j, 15-OKCo-PgF33, дигидроl5-OKCo-PgFi , дигидpo-15-oкco-PgF з и их метиловые, этиловые, третбутиловые, 2-метцлгексиловые эфиры, rpwc-производные кислот и бис-производные эфнров, нревращают в соответствующие 15-метил- п 15-метцл-15(Р)-кислоту или эфнр.

в соответствии с примером 15, г/«.с-(фенилсилнл) - и трис- (трнбеизилсплил) -производные 15-OKCo-PgF . 15-OKco-PgFn, 15-OKCo-PgF2i. 15-OKCo-PgF2-, 15-OKco-PgF3 - 15-OKCo-PgF3, лп идро-ln-OKCo-PgFi, H дигндро-15-оксоPgFi;-, H их рацематы каждой оптически активиой кислоты, а также быс-(трифеиилси лил)- и быс-(трибензилсилил)-производные со ответствующих метиловых, этиловых, трстбути лоБых и 2-этилгексиловых эфиров каждой из оитигески активных кислот и их рацематы иревращают в соответствующие 15-метил- и 15-метил- 5(R)-кислоту или эфир. В соответствии с примером 15, но используя этилмагиийбромид вместо метилмагиийбромид, трис-(триметнлсилил)-, 7/7ИС-(трифенилсилил)- и (трибеизилсилил)-производные 15-OKCo-PgFi,, 15-oKco-PgFn, 15-OKco-PgF2,, 5-оксо-Р§Р2з, IS-OKCo-PgPs-/, IS-OKCo-PgFsi, дигидpo- 5-oкco-PgFг6., дигидpo-15-oкco-PgF |Ч и рацематы каждой из оптически активной кислот, а также бис- (триметилсилил) -. бис(трифеиилсилил)- и бмс-(трибензилсилил)нроизводные метилового, этилового, третбутилового и 2-этилго(силового эфиров каждой оптически активной кислоты или их рацематы переводятся в соответствующие 15-этил- или 5-этил-15 (R)-кислоту или эфир. Пример 23. 15-Mёгил-PgF Раствор 95 ,мг 15-мeтил-PgFIз в 40 мл ацетона охлаждают до -10°С. Pea гейт Джонса (9,1 мл) раствора 21 г хромового ангидрида, 60 мл воды, i 7 мл кониентрироваипой серной кислоты, цредварительцо охлажденного до 0°С, добавляют цри энергичном неремешивании. После выдержки при в течение 5 мин методом тонкослойной хроматографии показано, что реакция прошла иа 50% (силикагель-уксусная кислота : метанол : хлороформ 5 ; 5 : 90). После добавления еще 0,06 мл реактива в охлажденную смесь пере1мешивают еще Б течение 5 мин црн - 10°С. Затем холодный изопропиловый спирт (1 мл) добавляют к холодной реакционной смеси. После 5-ми1; вы 1ер;хки смесь фильтруют через тонкий слой цеолита. Фильтрат упаривают в вакзуме, а остаток смешивают с насыщенным водным раствором поваренной соля. Смесь повторно экстрагируют этилацетатом, экстракты объединяют и промывают насыщен- ьединяют i насыщенным волныл по - натрия, с;Гат Тб:зв о™Р° 4а о7Г . ..„ у ооидным сульфатом натРия и упаривают ппи ﱄ; „, трия и упаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на 20 г нейтрального силикагеля, используя в качестве элюата 50%-ный этилацетат в Скеллизольве В. После упаривания получают 29 мг 15-метилPgE; масс-спектр имеет максимумы при 350, 332,317 и 261. П о и м е р 24. I5-Meтил-PgEг. Раствор 300 мг 15-мeтил-PgE27 в 100 мл а:етона охлаждают до 35°. Прибавляют 0,2 мл реагента Джонса при энергичном пепемршивании, которое продолжают еще 15 мин. стодом тонкослойной хро.матографии (см. ример 23) показано, что реакция проходит а 75%. Добавляют еще 0,1 мл реактива Джонса и пере.мещивают смесь при -35°С в -течение общего времени 45 мин. Затем добавляют 1 мл изопропилового стирта в .™..ол.у„ ре.,™„„„„ „,есь и . е« 6 нагреться до 0°С и филь1руют через неолит. Фильтрат унаривают нри у.меньшенном давле п- и, а остаток растворяют в дихлорэтане. Раствор промывают ггасыщенным водным раствором хлористого натрня, сунгат безводным сульфато:, натрия и упаривают нрн умсньигенном давлении. Каждые 50 мг остатка хроматографировалн (в тонком слое) пластинку 20X20 см (толциня слоя нейтрального силикагеля-1000 пропуская дважды через систему растворителей А-IX. Удаляют участки силикагеля, содержащие сухой продукт, объединяют и помещают в верхнюю часть колонки из нейтрального силикагеля, через колонку пропускают смесь 10%-ного .метанола с этилацетатом. При упаривании элюта получают I5-мeтnл-PgE2, ИКспектр поглощения имеет цикл нри 3400, 2650, 1725, 1600, 1460, 1380, 1280, 1250, 1150, 1125 и 1075 . Масс-спектр имеет пики при 366, 348, 330 и 259. Пример 25. I5-Meтил-PgEз. В соответствии с процедурой 24 15-мeтил-PgFз окисляют в 15-мeтил-PgEз. Пример 26. Дигидpo-15-мeтил-PgEl. В соответствии с примером 24 окисляют дигидро15-мeтил-PgFlз в дигидро-15-метил-РдЕ1. Пример 27. 15-Meтил-15(R)-PgEl. В соответствии с примером 24, окисляют 15-метил15(R)-PgF23 в 15-мeтил-15(R)-PgEl. Пример 28. 15-Meтил-15(R)-PgE2. В соответствии с примером 24, окисляют 15-метилI5(R)-PgF23 в 15-метил- 5(R)-PgE,. Пример 29. 15-Meтил-15(R)-PgE.з. В соответствии с примером 24, окисляют 15-метил-15(R)-PgFз, в 15-мeтил-15(R)-PgEз. Пример 30. Дигидpo-15(R)-PgEl. В соответствии с примером 24, окисляют дигидро15-мeтил-I5(R)-PgFIз в дигидро-15-метил15(R)-PgEb В соответствии с примером 24, окисляют 15-метил-РдЕ1«, 15-мeтил-I5(R)-PgF,, 15-метил-PgF2„ 15-мeтил-15(R)-PgF2a, 15-метнлPgF3«, 15-мeтил-15(R)-PgFзa, дигидро-15-ме . ТИЛ-PgFl, и ЛИ1ГИДПП-1 .., lK/n П-Г соответствующие PgE-соединения В соответствии с примером 24, окисляют метиловый, этиловый, третбутиловый 2-этил ™°fft эфиры 15-мeтил-PgFь, l5-метилgF,3, 5-.мeтил- 5(R)-PgF.., 15-метил-15(Р)и ггшрТ, 5-мeтил-PgF2,, 15-меил-1 о (R)-PgF2:, 15-мeтил-15(R)-PgF2в 15eтил-PgFз., 15-мeтил-PgFз, 15-мeтил-15(R)gF3,, 15-мeтил-15(R)-PgFз, дигидро-15-меил-PgFb., Дигидро-15-метил-Рр-Ег„ ачгидпо/mn i -Дигидро-15-метил5(.K)-pghi В соответствующий 15-метил -, 1 if, О v uuibciuiв KjiuHi; gF- или 15-мeтил-15(R)-PgF-эфиpы. В соответствии с примером 24, рацематы 5-мeтил-PgFr,, 15-мeтил-PgFl-, 15-метил-15 R)-PgFi, 15-мeтил-15(R)-PgFп, 15-метилgF27, 15-мeтил-PгF2з, 15-мeтил-15(R)-PgF2, 5-мeтил-15(R)-PgF2:i, 15-мeтил-PgFз, 15-меил-PgFз, I5-мeтил-I5(R)-PgFзг, 15-метил f,,

po-I5-MeT U -15(R)-PgFb и метиловые, этиловые, третбутнловые и 2-этилгексиловые эфиры каждой из этих рацемических кислот окисляют в соответствующие рацематы 15-метил-Р§Е или 15-мeтил-15(R)-PgE-киcлoты или эфиры. В соответствии с примером 24, окисляют 15этил-РйР, 15-этил-Ро-р1,ч, 15-этил-15(К)PgFb, 15-3TiLi-15(R)-PgFi3, 15-этил-PgF2., 15этил-PgF2i, 15-этил-15(R)-PgF2., 15-этил-15 (R)-PgF2-,, 15-этил-PgFзa, 15-этил-PgFз-„ 15этил-15(R)-PgFз., 15-этил-15(R)-PgFзг., дигидро-15-3T T-PgFb.

Предмет изобретеиия

Способ получения оитически активных или рацемических кислот или их эфиров 15-алкилпростагландииов F, соответствующих формуле

О

.CH,-Y-(CH,),- С -OR4

Х-С- сн,-г -сн,- он,

RS Ш

или ее зеркальному отображению,

тде X -СНз-СН2- или транс-СН СЫ--, а Y и Z -СН2-СНа- или X- -г; анс-СН СН-;

Y -цис-СН СН-;

Z -СНа-СН2-, цис-СН СН-;

указывает на характер присоединения гочипы он к кольцу в а- или р-конфигурации;

R:7 - мс1ил п. 1и этил;

R} - водород или алкил с 1-4 атомами углерода;

о т л и ч а ю щ и и с я тем, что оптически активпые или рацемические соединения, соответствующие формуле

(А)--Si-О

Сн,- г- ссн)- С- ок,

Х-С-СН,- Z- СЯ,- CHj

(A),-sj-d

о

или ее зеркальному отображению, где X, Y, Z имеют указанные значения; А - алкил с 1-4 атомами углерода, аралкил с 7-12 атомами углерода, фенил, фенил, замещенный одним или двумя атомами фтора или хлора или алкилом с 1-4 атомами углерода;

Ra - алкил с 1-8 атомами углерода или Si-|А1з;

указывает на характер присоедине1И1я группы (А)з-Si-О к кольцу в а- или р-конфигурации,

подвергают взаимодействию с соединением формулы RaMgX, где X - хлор, бром, йод; R2- метил или этил,

с последующим гидролизом полученных ири этом соединений и выделением конечного пппдукта известными способами.