ВСЕСОЮЗНАЯ I;^|Т1-ЕГг^"^-"'Т^-^'Т'''': а?^.мл i 4,si i 1?ы ;!,.'i(i.j .i-.-iif::-^- Советский патент 1972 года по МПК C07C405/00 

Изобретение касается способов нолучения рацемического простагландина Р2(РОР2ос и PGFz) и соответствующих ацетиленовых простагладинов 5,6-дегидро Р0р2а, 5,6-дегидро PGF23, аналогов этих лростагландинов и 5,6-дегидро-простагландинов, получения рацемических РОР2а , PGP23 .

Оптически активные PGP2a, PGFz - известные вещества. Все они, за исключением PGP2,3 , получены в очень небольщих количествах из определенных тканей животных, например из везикулярных желез овцы, легких свиньи и семенной жидкости человека.

Такой способ получения простангландинов дорогостоящ, и труден, необходимые биологические материалы ограниченны, поэто.у такой способ не П:рис1пособлен для получения разнообразных простагландиновых промежуточных соединений.

Цель изобретения - обеспечить процессы производства соединений с активностью, свойственной простагландину. Соединения, получаемые по предложенному способу, включают рацемический PGPja, рацемический PGP2i3, соответствующие 5,6-дегидропростагланди,ны, и другие рацемические и оптически активные аналоги их.

cooRi

(1)

где Ri - водород, алкил с 1-8 атомами углерода, циклоалкил с 3-10 атомами углерода, аралкил с 7-12 атомами углерода, фенил, фенил, замеш,енн151Й 1-3 атомами хлора или алки.чом с 1-4 атомами углерода, или этил, замещенный в р-положении 3 атомами хлора,

2 или 3 атомами брома, 1,2 или 3 атомами йода;

R2 - водород или алкил, содержащий 1 -10 углеродных атомов, замещенный О-3 атомами фтора;

Rg и R4 - водород или алкил, с 1-4 атомами углерода;

А - алкилен, с 1 -10 атомами углерода, замещеиный О-2 атомами фтора,- указывает на присоединение окси группы «

-СН,-НС СН-А-СОО Ri-rpynnbi к кольцу в а- или р-конфигурации, и фармакологически приемлемыми солями их, когда R является водородом. В формулу 1 включены соединения, у которых конфигурация оксисоответственнопы представляет а,а,а,р,р,а и р,р. Ацетиленовый простигландин 5,6-дегидроР0р2 и его аналоги, полученные по предложе1Н1НО 1у епосойу, представлены фор1мулой CH2-0-C-A--COOR1 он С Кз Re где Ri, R2, Нз, R4 и А имеют значения, приведенные выше для формулы 1, и показывают присоединение оксигруипы СН2 A COORl-гpylПпы к кольцу п а- или (З-конфигурации, и фармакологически приемлемыми солями его, когда R2 представляет собой водород. В формулу 2 входят соединения, у которых конфигурация оксигрушпы и СН2 С Ri-группы является соответственно а,а,,а,р,{:5,а и. р,|3. В формулу 1 также входят отдельные изомеры, у которых оксптруппа боковой цепи находится в R- нли S-конфигурации. Все соединения, охваченные приведенными формулами, имеют транс CH iC2-CRoRsOH-eoKOвую цепь, присоединенную в (З-коифигурации. Формулы 1, 2 шредста.ВЛЯЮт .соот;ве.т ст ве1ипо PGFa, 5,6-дегидро-РСР2, когда в этих формулах RI, Rs и R4 - водород, Ra - пентил, А-триметилен, .присоединение СН2 СН CH A--COORi или :CH2 -CEEiC A COORl-гpyппы к циклопентановому кольцу находится в а-конфигурации, а конфигурация оксигрупны боковой цепи представляет S. Для обеих формул (1 и 2) примерами алкила с числом углеродных атомоВ 1-4 ЯВляются метил, этил, пропил, бутил и изомерные формы их. Примерами алкила с 1-8 углеродиыми атомами являются примеры, даииые выше, и пентил, гексил, гептил, Октпл и изомерные формы их. Примерами алкила с 1 -10 углеродными атомами являются примеры, данные выше, и нонил, децил и изомерные формы их. Примерами циклоалкила с 3-10 углеродными атомами, которые включают алкил-замещеиный циклоалкил, являются циклопроппл, 2-метилциклопропил, 2,2-диметилциклопропил, 2,3-диэтилциклопропил, 2-бутилциклопропил, циклобутил, 2-метилциклобутил, 8-|Пропил:циклобутил, 2,3,4-триэтилциклобутил, циклопентил, 2,2-диметилциклопентил, 3-пентилциклопентил, 3-трет - бутилциклопентил, циклогексил, 4-т/7ег-бутилциклогексил, 3-изоцроиилциклогексил, 2,2 - диметишциклогекснл, ЦИ1КЛОГеПТ«Л, |ЦИКЛ001КТИ.Л, ЦИКЛОН01НИЛ и ЦИКлодецил. Примерами аралкила с числом углеродных атомов 7-12, включительно, являются бензил, фенетил, 1-фенилэтил, 2-фенилпропил, 4-фенилбутил-З-фенилбутил, 2-(1-нафтилэтил)- и 1-(2-нафтилметил). Примерами фенила, замещенного 1-3 атомами хлора или алкилом с 1-4-углеродными атомами, включительно, являются ге-хлорфенил, лг-хлорфенил, о-хлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,4,6-трихлорфенил, я-толил, лг-тоЛИЛ, о-толил, ге-этилфенил, п-третбутилфенил, 2,5-диметилфенил, 4-хлор-2-метилфенил и 2,4-дихлор-З-метилфенил. Примерами алкилена с числом углеродных атомов 1-10 являются метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гептаметилен, октаметилен, нонаметиле« и. декаметИлан и .изомерные формы их с раветвленной цепью. Примерами алкила с 1-10 углеродными атомами, замещенного 1-3 атомами фтора, являются 2-фторэтил, 2-фторбутил, 3-фторбутил, 4-фторбутил, 5-фторпентил, 4-фтор-4-метилпентил, 3-фторизогецтил, 8-фтороктил, 3,4-дцфторбутил, 4,4-дифторпентил, 5,5-дифторпеитил, 5,5,5-трифторпентил и 10,10,10трифтордецил. Примеры ал«иле1 а с 1 - 10 углеродными атомами, замещенного 1 или 2 атомами фтора, имеют формулу СН2 СПР СН2 СР2, СН СП2СНРСП2, СН2СН2СН2СР2 , СП2 (СНз) СНСН2СПР CH2CH2CH2CI-IFCHP , СЫаСНаСНйСНгСНзСНР, СН2СН2СН2СН2СН2СР2 - СН2СП2СН2СР2СП2СН2СН2 , и СП2СП2СН2СН2СП2СН2СН2СР2 . Соединения PGP2a , Р0р23 и их эфиры и фармакологически приемлемые соли являются чрезвычайно сильиодействуюояими по вызыванию различных биологических реакций. По этой причине эти соединения являются полезными для фармакологии. Известные оптически активные простагландины PQP2c , PGPs. одинаково вызывают многочисленные биологические реакции в небольших дозах. Аналоги с формулами 1 и 2 являются более специфичными в вызывании подобных простагландину реакций. Каждый из этих аиалогов простаглаидина имеет иной и более узкий спектр биологической активности, чем известный оптически активный простагландин и, следовательно, является более специфичным по своей активности и вызывает более слабые нежелательные побочные эффекты, чем известный простагландин. Кроме того, некоторые из этих неприродных простагландинов обладают гораздо большей силой вызывания одной или более биологических реакций, чем простагландины, полученные из тканей млекопитающих или ферментативным способом. Для получения оптимального сочетания специфичности биологических реакций и силы действия, предпочтительны определенные соеЭта формула представляет соединения типа GF2a соответственно. Когда COORi-rpyn-na «рисоединяется в а- КОнфигурации, а ркси-груюпа в кольце таке присоединяется в «-конфигурации (стереоимия, типичная для известных оптически акивных Р0р2а) предпочтительно, чтобы концевая алкильная группа R2 не была пентильной и в то же самое время алкиленовая группа А была с прямой цепью и иезамещенной.

Другими словами по предложенному способу цредпочтительными соединениями формуы 1, в которых CH2 CH CH COORiгруппа и окси-группа кольца находится в а-конфигурации, являются соединения, у которых Ra представляет собой алкил с разветвленной цепью или фторзамещенный алкил, когда А представляет собой незамещенный алкилен с прямой цепью; соединения, в которых А представляет собой разветвленную епъ и фтарзамещенный радикал, когда R2 представляет собой пентил, и те соединения, у которых Ra .представляет собой алкил иной, чем пентил, т. е. алкил с 1-4 углеродными атомами включительно или алкил с 6-8 углеродными атомами включительно. Эти соединения Проявляют высшую специфичность биологической реакции и/или активность. Фторзамещение или разветвление по крайней мере одного из А и R2 в этих конкретных группах соединений формулы 1 увеличивают специфичность биологической реакции и/или активность. Это особенно четко проявляется в случае А, когда R2 представляет собой пентил.

KoHKipeTHbie соединения то формулам / и 2 включают соединения, в которых А представляют собой (CH2) где, b представляет О-1, 2 или 3 и Z-этилен, замещенный 1 «ли 2 атомами фтора, метилом или амином, или одни-м алкилом с 3-4 углеродными атомами. Эти соединения также включают соединения, у которых R2 представляет собой - (CH2)d .Х , пде d гаредставляет О-1, 2, 3, ил 4 и X изобутил, трег-бутил, 3,3-дифторбутил, 4,4-дифторбутил или 4,4,4-трифторбутил. Эти соединения включают те, у .которых А представляет (-СН2)сг, -X, как указано выше, и /Сз представляет (CH)d - X указанный выше.

Особенно предпочтительны среди этих соединений те, у которых Rs и R4 представляют водород, в случае Z-двухвалентная этиле|Н01вая трупта, СН2 СН2 СН2 замещается или у о-дного- н-ли у углеродных ато1МЮВ, т. е. в а- и/или р-конфигурации по отношени ю к 1кар боК|Си.лаФНОй функции.

Например, Z . является CH2 CHF-, €HF CH2 , , , CHF CHF-, (СНз),

СН (СНз) СН2,

СН2 С(СНз)2, С(СНз), СН(СНз)СН(СНз)

и аналогично - этил, один фтор и один метил, один фтор и один этил, один метил и один этил, Z по выбору представляет собой

этилен, замещенный у одного из углеродных атомов пропилом, изопрошкаом, бутилом, изобутилом, фторбутилом или третбутнлом. Хотя все описанные конкрет1 ые соединения

имеют особые преимущества, имеется еще более ограпиченная группа соединений, выраженных формулами, которые обладают этими качествами в большей степени. К ним относятся соединения, у которых А представляет собой CH2 Z, т. е. у которых в радикале (CH2) равно одному, особенно когда Z представляет собой этилен с одним фтором или метилом, с двумя фторами или двумя метилами у одного и того же углеродного атома, или с бутилом, изобутилом, фторбутилом, или грег-бутилОМ у углеродных атомов, примыкающих в сс-положении к карбоксилатной функции; соединения R2, у которых представляют собой

СН2 СНо СНоС(СНз)з,

СН,СН2СН2(СНз)2, CH,CH9CH2CHoCF3, CH2CH2CH2CH2CHF2

или CH2CH2CHoCF2CH3, и соединения, где А и R2 оба имеют указанные ограничения.

Рацемический PGF2a , рацемический PGF2i3, соответствующие 5,6-дег 1дро- и другие соединения, вырал-сенкые формулами 1 и 2, включая особые классы описанных выше соединений используются в форме свободной кислоты, в форме сложного эфира или в виде фармакологически приемлемой соли. В предпочтительных эфирных формах эфир должен

быть алкиловым с 1-4 атомами углерода включительно, из алкиловых эфиров особенно нредночтителен метиловый н этиловый.

Фармакологически приемлемые соли соединений формул 1 и 2, представляют собой соли

с фармакологически приемлемыми катионами .металлов, , амиины.ми катионами или чепзертичнымн аминониевыми к&тионами.

Предиочтительпыми катионами металлов являются катноиы щелочных металлов, например лития, натрия и калия, и щелочноземельных металлов, например магния и кальция.

Фармакологически приемлемыми аминами являются первичные, вторичные или третичиые амины. Примерами подходящих аминов являются .метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, дибутиламин, триизопропиламин, N-метилгексиламин, дециламин, додециламин, аллиламин, кротиламин, циклопентиламин, дициклогексиламин, бензиламин, дибензиламин, альфафенилэтиламин, бетафенил - этила.мин, этилендиамин, диэтилентриа.мин, и аналотичные алифатические, циклоалифатические и ар алифатические амины, содержащие до 18 углеродных атомов, также как и гетероциклические амины, нанример пиперидин, морфолин, нирролидин, пиперазин и низшие алкилпрозводные их, например метил:ниперидин 4-эт11Лморфолин, 1-изопроцилпирролидин, 2-метилпирролидин, I-4-Диметилпиперазин, 2-метилпиперидин и аиалогичные, так же как и амины, содержащие водорастворяющие или гидрофильные группы, например IMOIHO-, ди и лриэтаноламин, этилдиэтанолаадии, Мчбутилэтаяола.мин 2-аМИ1НО-1-бутанол, 2-амино-2-этил-1,3-нропандиол, 2-аминО:-2-метил-1-пропанол, (оксиметил)амииометаи, К-фенилэта«оламин, М(ге-7рет-амилфенил)-диэтаноламин, галактамин, iN-метилглюкамин, N-метилглюкозамин, эфидрин, фенилэфрин, эпинефрин, ирокаин и аналогичные. Примерами подходящих фармакологически приемлемых четвертичных аммониевых катионов являются тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, бензилтриметиламмоний, фенилтриэтиламмоний и аналогичные. Рацемический РСР2с, рацемический Р0р2р , соответствующие 5,6-дегидропростагландины и другие соединения, выраженные формулой 1, 2 получают с помощью следующих реакций. Рацемический PGPza, рацемический РОРз.э 5,6-дегидро РОР2а , 5,6-дегидро-РОР2,9 ,и другие соедиления типа PGP2 приготовляют карбонильным восстановлением соответствующих соединений типа PGP2, выраженных следующими формулами /Н Г1-П/ -COORj R Кг СНг-CsC-A-COORi (f /он Например, карбонильное восстановление Рацемического PGE2 дает смесь рацемического PGP2a и рацемического PGP2p. Используется любой восстанавливающий агент, который не реагирует с углеродными двойными связями или эфирными группами. Предпочтительными реагентами являются алюминий (тритретбутокси) гидрид и боргидриды металлов, особенно боргидриды натрия, калия и Цинка. Смеси а-беток1си продуктов восстановления разделяют на индивидуальные а- и р-изомеры по известным сиосОбам. Особенно предпочтительными в качестве спосо бов разделения являются приемы распределительной хроматографии, как в нормальной, так и в обратной фазе, лрепаративная тонкослойная хроматография и приемы противоточного распределения. Предпочтительно, чтобы соединения формул 1 и 2 были в виде свободной кислоты или 5 10 15 20 25 30 (3) 35 40 45 50 55 60 65 в виде соли, которая требует свободную кислоту в качестве исходного вещества. Ни - эфиры формул 1 и 2 легко гидролизуются и омыляются обычными известными способами особенно, когда RH представляет собой алкил с 1-4 атомами углерода включительно. Конечные продукты формулы 1 и 2 в свободной кислой форме переводят в фармакологически приемлемые соли нейтрализацией соответствующих неорганических или органических оснований, примеры которых соответствуют перечисленным выше катионам и амилам. Эти превращения осуществляют с помощью приемов, известных на практике, которые обычпо пригодны для приготовления неорганических, иапример металлических или аммониевых солей, кислых аддитивных солей амина и четвертичных аммониевых солей. Выбор приема зависит частично от характеристик раствориМости ковдкретной со.ли, которую 1нео|бхо|дим 0 приготовить. В случае неорганических солей обычно пригодным является растворение кислоты формул 1 и 2 в воде, содержащей стехиометрическое количество гидроокиси, карбоната или бикарбоната, соответствующего требуемой неорганической соли. Например, использование гидроокиси натрия, карбоната натрия или бикарбоната натрия дает раствор натриевой соли. Испарение воды или добавление смещивающегося с водой растворителя умеренной полярности, например низщего алканола, дает твердую неорганическую соль, если она необходима. Для получения амина кислоту по формулам 1 и 2 растворяют в подходящем растворителе умерел1ной или низкой полярности. Растворителем умеренной полярности могут быть этанол, ацетон и этилацетат, растворителями низкой полярности - диэтиловый эфир и бензол. Затем к полученному раствору добавляют по крайней мере стехиометрическое количество амина, соответствующего требуемому катиону. Если получающаяся в результате соль не осаждается, ее обычно получают в твердой форме путем добавления смещивающегося растворителя низкой полярности или упариванием. Если амин является относительно летучим, какой-либо избыток может легко удаляться выпариванием. НредпочИтают использовать стехиометрические количества менее летучих аминов. Соли, в которых катион представляет собой четвертичный аммоний получают путем смешения кислоты формул 1 и 2 со стехиометрическим количеством соответствующей гидроокиси четвертичного аммония в водном растворе с 1Последующи1М упариванием воды. Пример 1. Рацемический PGP2a и рацемический . Раствор бор-гидрида натрия (70 мг) в 5мл охлажденного льдом метанола добавляют по каплям при перемещивании к раствору рацемического Р0р2 (22 мг) в 1,5 Л1л метанола при 0°С. Смесь перемешивают и подогревают ДО 25°С в течение 1 час. После упарвдвания до