СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНАЛОГОВ ПРОСТАГЛАНДИНА Ф, Советский патент 1971 года по МПК C07C35/06 

Данное изобретение относится к способу получения новых аналогов простагландина Oi (ПГФь и ПГФ1,з).

ПГФ ь имеет строение

СООН

Н ОН

ПГФ1,з имеет строение

НО- СООН

Н ОН В формулах I, II, а также в формулах, приводимых далее, прерывистая линия связи с 25 кольцом циклопентана указывает заместителей в альфа-конфигурации, т. е. под плоскостью циклопентанового кольца. Толстые Сплошные линии связи с циклопеитановым

фигурации, т. е. над плоскостью циклопеатанового кольца.

ПГФь и ПГФп являются производными простановой кислоты, которая имеет сл дующее строение и нумерацию атомов:

10

Химическое название простановой кислоты: 7-(2р-октил) - циклопент-1а-ил -гептановая кислота.

Соединения с формулой III, но с боковой ценью, оканчивающейся карбоксилом, связднной с циклопентановым кольцом и бета-конфигурацией, называются 8-«зо-простановыми кислотами и имеют следующую формулу vNx-Xx-X/ °« вая кислота. Простагландин Oi и его аналоги имеют следующую формулу Щ,СпН2п- COOR, Ri ШС-С ОН -- сС Н1 Нг V Х X в которой RI-водород, алкил с 1-8 атомами углерода, циклоалкил с 3-10 атомами углерода, аралкил с 7-12 атомами углерода, фенил; фенил, замегценный 1-3 атомами хлора или алкилом с 1-4 атомами углерода или этилом, замещенным в р-ноложении 3 атомами хлора, 2 или 3 атомами брома, 1,2 или 3 атомами йода; Ra-водород или алкил с 1-8 атомами углерода, замещенный О-3 атомами фтора; Rs, R4-водород или алкил с 1-4 атомами углерода; СцНап-алкилеи с 1-8 атомами улерода, замещенный О-2 атомами фтора; указывает связь гидроксила и СцНзи- COORi с кольцом в альфа- или бета-коифигур,ации. В формулу V включаются соединения, в которых конфигурация гидроксила и -СпНап- COORi соответственно, а,а; а,р; (э,сс и pjj. В формулу V включаются также отдельные изомеры, у которых конфигурация гидроксила боковой цепи нредставляет R- или S-коифигур ацию и также обе рацемические формы (dl) .и отдельные оптические активные анатиомеры (d и /). Формула V представляет ПГФь-. , (или ПГФ1з), когда RI, Rs и R4 являются водородами, Ra нентилом, СпН2п гексаметилеиом, связь гидроксила, связь-СпНгп-COORi с кольцом в альфа-конфигурации (или соответственно в бета-конфигурации) и конфигурация гидроксила боковой цепи S. Все соединения, охватываемые формулой V имеют боковую цеиь-CH CR4CR2R30H, связанную с кольцом в бета-конфигурации с транссвязью С С, как показано в этих формулах. В отнощении формулы V примерами алкила с 1-4 атомами углерода являются метил, этил, пропил, бутил и их изомерные формы. Примерами алкила с 1-8 атомами углерода являются приведенные выше значения и пеитил, гексил, гептнл, октил и их изомерные формы. Примерами циклоалкила с 3-10 атомами углерода, включающего алкилзамещенный циклоалкил, являются циклопропил, 2-метилциклопропил, 2,2-днметилциклонронил, 2,3диэтилциклопропил, 2-бутилдиклопропил, циклобутил, 2-метилциклобутил, 3-пропилциклобутил, 2,3,4-триэтилциклобутил, циклонентил, 2,2диметилциклопентил, 3-иентилциклоиентил, З-т/ ег-бутилциклопентил, циклогексил, 4-г егбутилциклогексил, 3-изопропилциклогексил, 2,2-диметилциклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, и циклодецил. Примерами аралкила с 7-12 атомами углерода являются бензил, фенетил 1-фенилэтил, 2-феннлпропил, 4-фенилбутил, 3-фенилбутил, 2-(1-нафтилэтил) и 1-(2-иафтилметил). Примерами фенила, замещенного 1-3 хлорами или алкилом с 1-4 атомами углерода, являются и-хлорфенил, лг-хлорфенил, о-хлорфенил, 2,4-дихлорфеиил, 2,4,6-трихлорфенил, я-толил, ж-толил, о-толил, fi-этилфенил, п-трет-бутилфенил, 2,5-диметилфенил, 4-хлор-2-метилфенил и 2,4-дихлор-З-метилфенил. Примерами алкилеиа с 1-8 атомами углерода являются метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, нентаметилен, гексаметилен, гептаметилен, октаметилен и их изомерные формы с боковой ценью. Примерами алкилена с 1-8 атомами углерода, замещенного 1-3 атомами фтора, являются 2-фторэтил, 2-фторбутил, 3-фторбутил, 4-фторбутил, 5-фторпентил, 4-фтор-4-метилпентил, 3-фторизогеитил, 8-фтороктил, 3,4-дифторбутил, 4,4-дифторнентил, 5,5-дифторпентил и 5,5,5-трифторнентил. Примеры алкилена с 1-8 атомами углерода, замещенного 1 или 2 атомами фтора, имеют формулы -СП2СПР-, -СН2СР2-, -СП2СН2СПРСП2-,-СП2СН2СН2СР2-, -СП2СНСП2СПР-, -СП2СН2СП2СПРСНР- -СП2СН2СИ2СП2СН2СНР-, - СП2СН2СП2СП2СП2СР2- - СП2СП2СН2СР2СИ2СН2СН2- и СП2СП2СП2СП2СН2СП2СН2СР2-, ПГФ 1а. ПГФ1, , их сложные эфиры и фармакологически приемлемые соли являются чрезвычайно мощными для вызывания различных биологических реакций. Поэтому эти соединения являются полезными для фармакологических целей. Полученные аналоги простагландина Ф1 обладают более интересными свойствами по сравнению с уже известным естественным простагландином. Соединения формулы V, включая ПГФ и и ПГФ1;, получаются путем восстановления карбонила соответствующих гидроксисоединений, охватываемых формулой VI, включая ПГЕ (формула VII). Для случая превращения ПГЙ в смесь ПГФ1- и ПГФп этот процесс восстановления известен. :nr2n- COORi с с .он I (1 Пъ Р2

COOK

и он

другие соединения, охватываемые формулой VI, восстанавливаются бор гидридом натрия по такому же методу с получением соответствующих альфа- и бета-соединений формулы V.

Пример 1. 8-нзо-ПГФ ь и 8-изо-ПГФ 1з.

Раствор 100 мг метилового эфира 8-изоnPEi в 5 жл изопропанола охлаждают в ледяной бане и перемешивают, затем одной порцией добавляют 50 мг боргидрида натрия в 1 мл воды.

После добавления боргидрида перемешивание продолжают 2,5 час, пока плавится лед бани, и в это время хр оматографический анализ части реакционной смеси (на силикагеле, проявленном три раза этилацетатом) показывает, что исходный материал в основном уже исчез. Затем добавляют ацетон и перемешивают 15 мин, нейтрализуют разбавленной уксусной кислотой и концентрируют под уменьшенным давлением до удаления почти всего изопропанола. Остаточную смесь экстрагируют этилацетатом, экстракт сушат над сульфатом натрия и выпаривают под уменьшенным давлением и получают почти бесцветный остаток. Остаток р астворяют в 40%-ном этилацетате (в циклогексане) и роматографируют на 10 г силикагеля, элюируя 10-.1U порциями растворителей следуюш,им образом.

Фракции 15, 18, 19 и 20 объединяют и снова хроматографируют. Соответственно фракциям первой и второй хроматограмм таким образом всего получают 61 мг частично кристаллического материала (более полярный из двух продуктов), 13 мг смеси, которая состоит из более полярного продукта, и 15 лгг менее полярного продукта 8-цзо-ПГФ1. Более полярную фракцию 8-«зо-ПГФ1ос кристаллизуют из смеси эфира и смеси гексанов и получают 8 мг 8-ызо-ПГФ irx в виде воскоподобных кр исталлов с т. пл. 60-61°С.

Пример 2. 19,19-Диметилпростагландин

Фь и 19,19-диметилпростагландин Фь.

Раствор 500 мг метилового эфира 19,19-диметилпростагландина EI в 25 мл изопропанола смешивают в атмосфере азота при 0°С и к нему добавляют холодный раствор 250 мг

борогидрида натрия в о мл воды. Смесь перемешивают в течение 2,5 час при 0°С, добавляют 1 мл ацетона и перемешивание продолжают еп;е в течение 10 мин при 0°С. После подкисления уксусной кислотой до рН 5-6

смесь концентрируют при пониженном давлении с целью удаления ацетона и изопропанола, а затем выливают ее в насыщенный водный раствор хлористого натрия и экстрагируют три раза этилацетатом. Полученные экстракты объединяют, промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом натрия и упаривают до получения 507 мг смеси метилового эфира 19,19-диметилпростагландина Фi-, и метилового эфира 19,19-диметилпростагландина Ф ь в виде твердого вещества белого цвета. Эту смесь растворяют в 15 мл метанола, охлаждают примерно до 5°С и перемешивают в атмосфере азота, добавляя 2 мл 50%-ного водного

раствора гидроокиси калия. Затем смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 4 час при , разбавляют 100 мл воды и экстрагируют один раз этилацетатом. Водную фазу подкисляют разбавленной соляной кислотой

и экстрагируют четыре раза этилацетатом. Полученные экстракты объединяют, промывают три раза водой и один раз насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом натрия и упаривают до получения 506 мг кристаллического продукта белого цвета. Этот продукт хроматографируют с помощью 150 г силикагеля. Колонку элюируют 500 мл 50%-ного и 500 мл 75%-ного этилацетата в циклогексане, затем 4000 мл этилацетата и 500 лы 10%-ного и 500 Л1Л 25%-ного метанола в этилацетате. Этилацетатоциклогексановые элюаты отбрасывают, затем отбир ают 50-.ил фракции, начиная с этилацетатного элюата. Фракции 16-35 упаривают и объединяют, получают 135 мг 19,19-диметилпростагландина Ф ь , который перекристаллизовывают из смеси этилацетата и Скеллизольва В и получают 19,19-диметилпростагландин Фь с т. пл. 107-109°С.

Фракции 46-84 упаривают, объединяют и получают 211 мг 19,19-диметил-ПГФ1,5, который перекристаллизовывают из смеси этилацетата и смеси гексанов и получают 19,19-диметилпростагландин Ф IS, т. нл. 145-146°С.

Пример 3. Метиловый эфир 2,2-диметилпростагландина Фь и метиловый эфир 2,2диметилпростагландина Фг .

ляют раствор 50 г борогидрида натрия в 1 мл воды. Смесь перемешивают в течение 2,5 час на бане с тающим льдом, а затем обрабатывают ацетоном при перемешивании в течение 10 лшн. После нейтрализации разбавленной уксусной кислотой смесь концентрируют при пониженном давлении до удаления большей части изопропанола и ацетона. Остаток разбавляют 10 мл воды и экстрагируют 15 м.л этилацетата. Полученный экстракт высушивают над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении до получения 100 лг остатка.

Эту процедуру повторяют с 600 жг метилового эфира 2,2-диметилпростагландина EI в качестве исходного продукта и получают 600 м.г сырого продукта. Анализом установлено (силикагель, проявленный этилацетатом, и пятна проявлены реактивом ванилинфосфорная кислота), что оба продукта идентичны. Эти продукты объединяют (700 м.г) и хроматографируют с помош,ью 70 г силикагеля, увлажненного смесью этилацетата и циклогексана (2: 1). Колонку элюируют 500 мл этилацетата, 500 мл 1%-ного, 500 мл 3%-ного и 500 мл 10%-ного метанола в этилацетате, отбирая 25 мл фракции. Фракции 32-34°С упаривают и объединяют; получают 170 мг метилового эфира 2,2-диметилпростагландина Ф ь, т. пл. 54-60°С.

Фракции 51-65°С упаривают и объединяют; получают 290 мг метилового эфира 2,2-диметилпростагландина Фаз ; т. пл. 69-74°С.

Пример 4. 2,2-ДиметилпростагландинФ1э.

Раствор 200 мг метилового эфира 2,2-диметилпростагландина Ф ip в 5 мл метанола смешивают с 2,8 мл 45%-иого водного раствора гидроокиси калия и смесь выдерживают при температуре 25°С в атмосфере азота в течение примерно 20 час. Анализом установлено, что реакция проведена до конца. Эту смесь разбавляют 30 мл воды и экстрагируют 15 мл этилацетата. Водный раствор подкисляют разбавленной холодной соляной кислотой и экстрагируют двумя порциями по 25 мл этилацетата. Полученные экстракты объединяют, промывают три раза водой, высушивают над сульфатом натрия и упаривают; получают 182 мг кристаллического остатка, который перекристаллизовывают из смеси эфира и пентана и получают 142 мг 2,2-диметилпростагландина Ф1(з ; т. пл. 102-106°С.

Пример 5. 2,2-Диметилпростагландин Ф ь, В соответствии с методикой процесса по

примеру 4, но при применении метилового

эфира 2,2-диметилпростагландина Ф ь вместо метилового эфира 2,2-диметилпростагландина

Oijs получают 2,2-диметилпростагландин Ф1а;

т. пл. 108-112°С.

Предмет изобретения

Способ получения аналогов пр остагландина Ф1 обшей формулы

CnHzn-COOR,

/он с

Н RS R2

где Ri-водород, алкил с 1-8 атомамиуглерода, циклоалкил с 3-10 атомами углеродэ, аралкил с 7-12 атомами углерода, фенил;

фенил, замещенный 1-3 атомами хлора или алкилом с 1-4 атомами углерода или этилом, замешенным в бета-положении 3 атомамц хлора, 2 или 3 атомами брома или 1,2 или 3 атомами йода;

Rs-водород или алкил с 1--8 атомами углерода, незамещенный или замещенный 3 атомами фтора;

Нз, R4-водород или алкил с 1--4 атомдмн углерода;

CjiHsn-алкилен с 1-8 атомами углерода, незамещенный или замещенный 1-2 атомами фтора;

указывает место присоединения гидроксила к кольцу в альфа- или бета-конфигураЦии, отличающийся тем, что соединения общей формулы

0.

СпНгя - GOOR,,

R. С-С /ОН

НО

R

R2

50 где RI, R2, Ra, R и CnHzn имеют вышеуказанные значения, восстанавливают борогидридом натрия.