СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-(ГАЛОИД- ФЕНИЛАМИНО)-ИМИДАЗОЛИНА-2 Советский патент 1972 года по МПК C07D233/50 

Изобретение относится к способу получения производных 2-(галоидфениламиН0)-имидазолина-2, обладающих пенными фармакологическими свойствами.

Известен способ получения производных 2ариламиноимидазолипа-2 путем осуществления реакции между 1-арил-З-нитрогуа-нидинами и этилендиамином или его простыми солями. Нитропроизводные фенилгуанидина труднодоступны и, кроме того, в результате реакции в качестве побочных продуктов образуется смесь газов.

С целью упрощения процесса предлагается способ получения производных 2-(галоидфениламино)-имидазолина-2 общей формулы I

СН2

Nт-(

КН-СНг

где один из остатков Ri, 2 и Кз обозначает галоид, а остальные обозначают атомы водорода и/или атомы галогена, и его солей путем взаимодействия галоидпроизводных фенилгуанидина общей формулы II

где RI, Кг и Rs имеют приведенные выше значения, или их солей с неорганическими или органическими кислотаА1и с этилендиамином или его простой солью, при нагревании до

100-200°С, предпочтительно при 130-150°С, Б присутствии органических растворителей, например высщих спиртов или их смесей.

Согласно предлагаемому способу соответственно замещенные гидрохлориды фенилгуанидина общей формулы II нагревают с избыточным количеством этилендиамина в присутствии растворителя до температуры 100- 200°С, предпочтительно 130-150°С. После продолжающегося в течение нескольких часов

нагревания производится отгонка растворителя, и остаток растворяют в разбавленной водной соляной кислоте. Этот кислый водный раствор с целью удаления из него органических побочных продуктов экстрагируют с помощью органических растворителей, например бензола, толуола, этилацетата или простого эфира, и затем из водного кислого раствора путем подщелачивания выделяют основные компоненты.

Параллельно описанной реакции с этилендиамином происходит в зависимости от реакционной температуры отщепление фенилгуанидинов общей формулы II и превращение их в анилины, так что в результате этого получают

анилины и непрореагировавитнс фенплгуаиидины общей формул)1 И.

Благодаря легкому выделению анилинов тп реакционной смеси и очень большим различиям в степени растворимости фенилгуанидинов общей формулы II и нроизводных 2-(галоидфениламино)-имидазолина-2 общей формзлы I можно легко произвести отделение необходимых продуктов. Кроме того, полученные вновь фенилгуанидины общей формулы II можно вновь использовать для проведения реакции. При осуществлении предлагаемого способа выход чистого основания после перекристаллизации составляет 30-35% от теории из расчета на прореагировавщее количество производного гуанидИНа.

Предлагаемая реакция может успещно осуществляться также при отсутствии растворителя.

Другой пример выполнения изобретения заключается в проведении реакции между фенилгуанидинами общей формулы II и простыми солями этилендиамииа, например этилендиамин-л-толуолсульфонатом, причем также можно работать в присутствии растворителя или без него. Обработка полученных таким образом реакционных смесей, так же как и при реакции с гидрохлоридами фенилгуани динов общей формулы II, производится с помощью этилепдиамина.

Можно также осуществлять реакцию между производным феннлгуанидииа общей формулы П и этилендиамином в присутствии приблизительно одного эквивалента неорганической или органической кислоты из расчета на примененное количество производного ryaimдина общей формулы П.

Для осуществления предлагаемого способа особенно важно, чтобы в реакционной смеси . содержалось не более одного эквивалента кислоты из расчета на примененное количество феннлгуанидина общей формулы II, так как в

-противном случае выход производных 2-(галоидфёниламино) -имидазолина-2 значительно

снижается. В: отличие от этого не имеет суще ственного значения, нроводят ли реакцию между солью производного гуанидина и эти лендиамином или же между нроизводным гуанидина и простой солью этиленднамина. --Особые нреи.л1ущества предлагаемого заключаются в том, что оп позволяет --лег-ко- отделить и очистить конечные продукты Ий-з-бежать нежелаемого образования меркаптанов, «приспособиться к данным технологи; ческим условиям и возвратить в неизменном виде исходный продукт в повторный цикл процесса. .

-Предлагаемый способ является новым ciioсобом получения пропзводных 2-фепиламиноимидазолйна-2, успешное осуществление которого из-за известной нетермостабильности

галогенных производных анилина, к которым

Пример 1. 48г гидрохлорида 2,6-дихлорфеннлгуанидина и 12 г безводного этилендиамина в течение 20 час нагревают в 90 мл изоамилового спирта до кипения. Реакционную смесь выпаривают в вакууме и маслянистый остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте. После экстракции этого раствора с помощью простого эфира проводят реакцию водным раствором и разбавленным натровым щелоком. Полученное при этом бесцветное вещество в течение 10 мин нагревают в хлороформе на флегме. В результате получают 10 г труднорастворимого в хлороформе непрореагировавщего 2,6-дихлорфенилгуанидина. Раствор хлороформа концентрируют и остаток перекристаллизовывают из небольщого количества изопропанола (активный уголь). Получают 11,6 г 2-(2,6-дихлорфениламино)-имидазолина-2. Выход 33,5% от

теории из расчета на прореагировавший гидрохлорид 2,6-дихлорфенилгуанидина. Точка плавления 138-142°С.

Пример 2. Аналогично способу, онисанному в примере 1, в результате продолжающегося в течение 20 час кипения 40,8 г 2,6дихлорфенилгуанидина и 46 г этилендиаминоп-толуолсульфоната, растворенных в 90 мл изоамилового спирта, получают наряду с 6,6 г

ненрореагировавшего 2,6-дихлорфенилгуанидина 11 г 2-(2,6-дихлорфениламино)-имидазолина-2. Выход 28,6% от теории из расчета на ирореагировавший 2,6-дихлорфенилгуанидин.

Пример 3. Согласно способу, описанному в примере 1, в результате продолжающегося в течение 3 час нагревания 48 г гидрохлорида 2,6-дихлорфенилгуанидина с 12 г безводного этилендиамина до температуры 150-160°С

(реакция расплава) получают наряду с 10,5 г непрореагировавщего 2,6-дихлорфенилгуанидина 9 г 2-(2,6-дихлорфениламино)-имидазолина-2. Выход 26,4% от теории из расчета на прореагировавший гидрохлорид 2,6-дихлорфенилгуанидина.

Пример 4. 13,6 г гидрохлорида л-хлорфенилгуанидина и 4,2 г безводного этилендиамина нагревают в 30 мл спиртовой смеси (с числом углеродных атомов 5, 6 и 7) в течение

15 час на флегме. После удаления растворителя путем вакуумной перегонки остаток растворяют в воде и раствор экстрагируют эфиром. В результате подщелачивания водной фазы получают 3,8 г 2-(л-хлорфениламино)имидазолина-2. Выход 29,2% от теории из расчета на примененное количество гидрохлорида п-хлорфенилгуанидина, точка плавления 155°С. В результате перекристаллизации из изопропанола точка плавления может быть

повышена до 161-163°С.

Пример 5. Аналогично способу, описанному в примере 1, получают из гидрохлорида 2,4,6-трихлорфенилгуанидина и безводного этилендиамина 2- (2,4,6-трихлорфениламино) Предмет изобретения

1. Способ получения производных 2-(галоидфениламино)-имидазолина-2 общей формулы I

R,

NH-c; i

N,

NH-CH2

где один из остатков Ri, R2 и Нз обозначает галоид, а остальные обозначают атомы водорода и/или атомы галогена, и его солей путем взаимодействия производных фенилгуанидина или их соли с неорганическими или органическими кислотами с этилендиамином или его простой солью с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли известными приемами, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве производных фенилгуанидина используют его галоидпроизводные общей формулы II

R,

,NH

NH-G NH

где RI, Ra и Rs имеют приведенные выше значения.

2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что взаимодействие осуществляют в присутствии приблизительно одного эквивалента неорганической или органической кислоты из расчета на применяемое количество производного гуанидина общей формулы II.

3.Способ по п. 1, отличающийся тем, что взаимодействие осуществляют -при температуре 100-200°С, преимущественно при 130-