СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Советский патент 1973 года по МПК C07D233/04 

Изобретение относится к области получения новых производных 2-ариламиноимидазолинов(2), которые могут найти применение в качестве лекарственных препаратов.

Согласно настоящему изобретению предложен селективный способ введения заместителей к мостиковому азоту 2-арил-ампноимидазолинов-2, позволяющий получать замещенные у МОСТИКОВОГО азота 2-ариламиноимидазолииы-(2) без примеси соответствующих замещенных по циклическому азоту имидазолинов(2).

Описываемый способ касается получения замещенных у МОСТИКОВОГО азота 2-ариламиноимидазоли1юв-(2) общей формулы I

где RI, R2 и Кз могут быть одинаковыми Или различными радикалами и обозначают водород, фтор, хлор, бром, циангруппы, трифторметил, алкил- или алкоксигруппу с 1 - 3 атомами углерода;

R4 - оксиалкильный или метоксиалкильпый радикал, содержащий до 6 углеродных атомов в алкилыюй части и 1-3 окси- или метоксигруппы, формулы

С„Н2„ 1-л(ОН),I

где R - водород или метил и и , и заключается в том, что замещенный 2-ариламиноимидазолин-(2) формулы II

15 Где Ri, R2 и Rs имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с галоидным соединением формулы III.

С„Н2„, i-.v(OR) - HalIII

Где п, X и R имеют указанные значения, и Hal - хлор, бром или йод, или с эпоксидом формулы IV.

(OR)v-l-CH-CH,IV

0/

Где п, X и R имеют указанные значения, с последующим выделением целевых соединений известным способом, например экстракцией, и в случае необходимости, с последующим их

переводом в кислотно-аддитивные соли путем взаимодействия с кислотами.

Реакцию взаимоде/ютвия соединений формулы П с соединениями формулы III или IV осуществляют нагреванием до 100-120° в среде инертного растворителя.

Ьыделяют целевое соединение формулы i известным способом, например экстракцией.

В начале реакционную смесь экстрагируют нрос1ым эфиром ири различных значениях рН с целью удаления загрязнений, а затем экстрагируют целевое соединение хлороформом при значении рИ выгне 7.

Строение нолученных соедииений формулы I доказано методом снектросконии ЯА1Р.

По предлагаемому способу целевые соединения формулы I при взаимодействии с кислотами можно обычным образом превращать в их кислотно-аддитивные соли. Пригодными для силеобразования кислотами могут быть соляная, бромистоводородная, иодис1оводородиая, фтористоводородная, фосфорная, сериая, азотная, уксусная, нропионовая, масляная, канроновая, валериановая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, молочная, винная, лимоииая, яблочная, бензойная, /г-оксибензойная, /г-аминобеизойная, фталесая, коричная, салициловая, аскорбиновая, метаисульфоновая кислоты.

Пример 1. (2,3-Диoкcипpoпил)-N(2,6-дихлорфенил) -амиио -имидазолии- (2).

Смесь 4,6 г (0,02 моля) 2-(2,6-дихлорфенил)-ами11о -имидазоли11а-(2), 30 мл сложного монометилгликолевого эфира и 7,5 мл глицерин-а-монохлоргидрина нагревают в течение 9 час на кинящей водяной бане. Затем концентрируют в вакууме досуха. Получаемую в виде остатка вязкую массу растворяют в разбавленной, нримерно 1 и. соляной кислоте и затем нодвергают ее нри различных значениях рЫ фракционной экстракции простым эфиром и хлороформом. Соединенные экстракты () сущат над MgSO4. После обработки активированным углем добавляют концентрированную азотную кислоту до кислой реакции по конго. При этом нитрат (2,3диоксипропил) - N-(2,6-диxлopфeиил)-aминo имидазолина-(2) отделяется в виде белых кристаллов с выходом 3,0 г (40,8% теории). После перекристаллизации из смеси метанол- простой эфир нолученное вещество плавится при 101 -102°. Это соединение легко растворяется в воде и спирте.

Аналогично примеру 1 получают следующее соединение: 2- N- (2,3-диоксинронил)-N-(2хлор-4-метилфенил)-амино -имидазолии - (2); выход 35,3% теории.

Пример 2. (Метоксиметил)-М-(2,6дихлорфенил) -амиио -имидазолии- (2).

2,3 г (0,01 моля) 2-(2,6-дихлорфепнламино)имидазолина-(2) и 1,2 г (0,015 моля) простого хлордиметилового эфира растворяют в 10 мл метанола и кипятят в течение 3 час с обратиым холодильником. Затем отгоняют растворитель и избыточный простой хлордиметиловый эфир и поглощают остаток в небольшом количестве воды. Путем фракционной экстракции эфиром при различных значениях рП разделяют реакционную смесь. При выпаривании получеипого нри значении рН И -12 эфирного раствора выкристаллизовывается (метоксиметил) - (2,6-дихлорфенил) - амино -имидазолин-(2) ст. нл. 120-123°.

Выход составляет 0,6 г, т. е. 22% теории.

Аналогично примеру 2 получают (этoксиметил)-(2,6-дихлорфенил) - амино - имидазолин-(2), т. пл. 159-161°.

Пример 3. (2,6-Дихлорфеиил)-Ы-(роксиэтил)-амиио -2-имидазолин.

6,9 г 2-(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолина (0,03 моля) нагревают в течение 8 час вместе с 10 мл окиси этилена в 100 мл абсолютного бензола при 120°. Затем концентрируют реакционную смесь в вакууме и маслянистый остаток растворяют в разбавлеиной соляной кислоте. Примеси отделяют путем фракционной экстракции простым эфиром при различных значениях рП, а образовавщийся оксиэтилимидазолип может быть извлечен с

помощью хлороформа. Для дальнейшей очистки объединенные хлороформовые экстракты подвергают хроматографическому разделению приблизительно над 120 г (нейтральный, степень активности П1). Чистые элюатные

фракции объединяют и выиаривают в вакууме. После перекристаллизации остатка из простого эфира получают 2,5 г чистого белого вещества с т. пл. 145-149°С (30,1% теории). Вычислено, %; С 48,20; П 4,78; С1 25,87; N

15,33; О 5,84%.

CnHigCbNsO.

Найдеио, %: С 48,33; П 4,64; С1 25,76; N 15,23; 05,84%.

Предмет изобретения

Способ получения замещенных у мостикового азота 2-ариламиноимидазолииов-(2) общей формулы

R

.N .

1 N-1

5 R-. Н

где Ri, R2 и Ra могут быть одинаковыми или различными радикалами и означают водород, фтор, хлор, бром, циангруппу, трифторметил, алкил- или алкоксигруппу с 1-3 атомами углерода;

R4 - оксиалкнльпый или метоксиалкильный радикал, содержащий до 6 углеродных атомов в алкилыюй части и 1-3 окси- или метоксигрупиы, формулы

С„Н2„,1-л(ОН),

где R - водород или метил и и , отличающийся тем, что замещеиный 2-ариламииоимидазоли11-(2) формулы

RI

уНV

,N-1

Ч

н V RS н

где RI, R2 и Кз имеют указанные значения, нодвергают взаимодействию с галондпым соединением формулы

С„Н2„.1-л(ОН)-На1, где п, д: и R имеют указанные значения, и

Hal - хлор, бром или йод, или с эпоксидом формулы

C,,2H2.-2,(OR).v-i-CH-CH,, о/

где п, X и R имеют указанные значения, в инертном растворителе с носледуюи1им выделением целевых соединений известным снособом, наиример, экстракцией при и с носледующим их иереводом в кислотно-аддитивные соли путем взаимодействия с кислотами.