СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-(ГАЛОГЕНФЕНИЛАМИНО)ИМИДАЗОЛИНА-2 Советский патент 1970 года по МПК C07D233/50 

Изобретение касается получения производных 2-(галогенфениламино)имидазолина -2, которые находят применение в медицинской промышленности.

Известен способ получения производных 2(галогенфениламино) имидазолина - 2 путем взаимодействия 1-арил-З-нитрогуанидина с этилендиамином или его солью, например моно-п-толуолсульфонатом, в среде органического растворителя, например этанола, или без него при температуре кипення растворителя. Выход дихлорфеннламино-2-имидазолина составляет 33%.

Для повышения выхода целевого продукта предлагается способ получения производных 2-(галогенфениламино) имидазолина -2 общей формулы

.N-CH, t I NH-CHj

где один из остатков Ri, Ra и Rg - атом галогена, а другие означают атом водорода и/или атом галогена, например С1, Вг, I, заключающийся в том, что замещенный галогенфенилцианамид общей формулы

NH- СЭМ

где RI, Ra и Rs имеют указанные значения, обрабатывают этилендиамином или его нростой солью, например моно-п-толуолсульфонатом или моногидройодидом, в присутствии

органического растворителя, например высшего спирта с более, чем тремя атомати углерода, или без него при 50-200°С, предпочтительно при 100-150°С. Простые солн этнлендиамнна желательно использовать в избыточном количестве, например в двукратном избытке. Выбирают такие органические растворнтели, которые при благоприятных реакционных температурах позволяют работать в гомогенной фазе.

При проведении реакции между галогенфеннлцианамндом и этнлендиамином или его простыми солями при отсутствии растворителей реакционные компоненты тщательно перемешивают, нагревают, причем реакция протекает особенно хорошо тогда, когда благодаря выбору соответствующей температуры получают гомогенный расплав. Такая температура лежит в нределах 80-150°С.

тельно осуществлять в присутствии растворителей.

Реакцию желательно вести так. Простую соль этилендиамина смешивают при нагревании (предпочтительно из расчета 2-3 моль простой соли этилендиамина па 1 моль используемого галогепфенилциапамида) в присутствии высших спиртов с 4-7 ато.мами углерода или смеси этих спиртов с раствором галогенфенилцианамида в том же самом растворителе. Реакцию ведут при перемешивании смеси при 50-200°С, предпочтительпо при 100-150°С, в течение 3-5 час. После охлаждения до комнатной температуры выпавшую смесь двойных и простых солей этилендиамина, примененного в избыточном количестве, отсасывают и растворитель удаляют путем дистилляции. Полученный остаток желтоватого цвета обрбатывают водным раствором соляной кислоты (целесообразно использовать кислоту с 50%-пой концентрацией) при нагревании до 100°С и затем отгоняют избыток соляной кислоты. Оставшийся осадок растворяют в органических растворителях, например в ацетопе, и при этом получают гидрохлориды производных 2-(галогепфепиламино)имидазолин-2, представляющие собой бесцветные вещества с высокой степенью чистоты. Путем промывания с помощью тех же самых растворителей получают гидрохлориды с 60-80%ным выходом из расчета на примененное количество галогенфенилцианамида и с такой высокой степенью чистоты, что дальнейшая очистка становится излишней. В случае пеобходимости гидрохлориды могут быть перекристаллизованы. Для перекристаллизации пригодны органические растворители, например спирты, но можно использовать также воду. После выделения оснований из водных растворов гидрохлоридов с помощью щелочей эти основания могут быть перекристаллизованы из органических растворителей, например толуола или изопропанола, и затем снова переведены в соли.

Из реакционной смеси, полученной после охлаждения до комнатной температуры и после отделения выпавших солей этилендиамина, может быть также непосредственно получено основание, однако, и в этом случае рекомендуется отделять производное 2-(галогенфениламино)имидазолин-2 в виде гидрохлорида, так как именно на этой ступени возможно наиболее легкое отделение примесей. Выход производных имидазолнн-2 благодаря обработке маточными растворами может быть увеличен максимально на 5-9% от теоретического из расчета на примененное количество замещенного цианамида.

Предлагаемый способ прост в осуществлении и производные 2- (галогенфениламино) имидазолина-2 получаются с хорошим выходом. В отличие от других способов, используемых для синтеза производных 2-замещенного имидазолина-2, необходимые соли, предпочтительно гидрохлориды, могут быть отделены в

таком чистом впде, что последующая очистка не нужна. Кроме того, примененные в избытке простые соли этилепдиамина могут быть вновь получены без всяких трудпостей.

Пример 1. Готовят смесь из 8,5 г о-хлорфенилцианамида и 3,8 мл безводного этилендиамина. После окончания бурно протекающей реакции прозрачную вязкую смесь нагревают в течение 1 час до 120°С. Продукт реакции растворяют при нагревании в этиловом эфире уксусной кислоты и после фильтрации еще пеостывщий раствор обрабатывают циклогексапом до тех пор, пока не начнется кристаллизация. После перекристаллизации из

уксусного эфира получают б е (55% от теории) 2-о-хлорфениламиноимидазолина-2, с т. пл. 131-133°С.

Пример 2. 91,5 г моно-«-толуолсульфоната этилендиамина растворяют при нагреваНИИ в 600 мл смеси технических спиртов (Cs-C-j) и в полученный раствор добавляют раствор, приготовленный из 29,5 г 2,6дихлорфенилцианамида и 600 мл того же самого растворителя. Смесь нагревают на флегме в течение 5 час и затем выдерживают в течение 12 час при комнатной температуре. После выпадения кристаллов смесь,, состоящую из избыточного MOHO-rt-толуолсульфоната этилендиамина и бис-л-толуолсульфоната этилендиамина, отсасывают и промывают эфиром. Затем фильтрат концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают 59 мл разбавленной в соотношении I : 1 соляной кислоты и приблизительпо в течение 5 мин нагревают на

водяной бане. Затем в вакууме отгоняют избыточную соляную кислоту и остаток кипятят в 180 мл ацетона. После охлаждения гидрохлор ИхЦ 2- (2,6-дихлорфениламино) имидазолин-2 отсасывают, про.мывают ацетоном и сущат. Выход конечного продукта 29,8 г (71% от теоретического из расчета на примененное количество 2,6-дихлорфепилцианамида), т. пл. 305-310°С (разлож.). Для выделения основания гидрохлорид растворяют в 150 мл воды, отфильтрованный раствор подщелачивают натровым щелоком, при этом выпадает основание, т. пл. 141 -143°С.

Предмет изобретения

1. Способ получения производпых 2-(галогенфениламино) имидазолина-2 с применением этилендиамина или его простой соли, например моно-«-толуолсульфоната, при нагревании, отличающийся тем, что, с целью повыщения выхода целевого продукта, этилендиамин или его простую соль подвергают обработке замещенным галогепфенилцианамидом общей формулы 5 где один из остатков Rj, Ra и Rs - атом галогена, а другие остатки означают атом водорода и/или атом галогена, например С1, Вг, I, при 50-200°С. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут при 100-150°С. 5 6 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что применяют избыток простой соли этилендиамина, например двукратный, 4. Способ по пп. 1-3, отличающийся тем, что процесс ведут в среде органического растворителя, например высшего спирта с более чем тремя атомами углерода.