СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТЕРОИДНЫХ ЭФИРОВ Советский патент 1971 года по МПК C07J31/00 

Изобретение относится к способам получения новых стероидных эфиров, обладающих выраженным фармакологическим действием.

Известен способ получения стероидных эфиров типа RI-SO2-О- стероид, где Ri представляет собой метил, фенил или замещенный фенил, действием на стероидные спирты или фенолы хлорангидридом сульфокислоты в присутствии пиридина.

Замена пиридина на стерически затрудненный амин по предлагаемому методу значительно расширяет ассортимент образующихся в результате реакции стероидных эфиров. Полученные с количественным выходом соединения являются новыми, не описанными в литературе веществами, и обладают ценными фармакологическими свойствами.

Предложен способ получения стероидных эфиров общей формулы R-SO2-О- стероид, где R означает алкильный радикал не менее чем с двумя атомами углерода; алициклический, аралкиловый, алкокси, -циклоалкокси, арилокси, аралкокси, алкарилокси, N,N-диaлкилaминo; Н-алкил-Ы-циклоалкиламино; М-ацил-М-ариламино; полиметилениминорадикалы. Способ заключается в том, что стероидный спирт или фенол в инертном растворителе, например бензоле, в присутствии стерически затрудненного амина, например 2,6-диметилпиридина, взаимодействует с сульфохлоридом общей формулы R-SOg-Cl, где R имеет выщеуказанные значения, при температуре окружающей среды в течение 2 час. Целевой продукт выделяют с количественным выходом известными приемами.

Пример 1. 17а-Этинил-3-(изопропилсульфонилокси)-17р-окси-1,3,5 (10)-эстратриен.

Растворяют 1 г 17а-этинил-3-окси-17р-триметилсилилокси-1,3,|5(10)-эстратриена в 28 мл смеси бензола и триэтиламина и добавляют в этот раствор при перемешивании и комнатной температуре 1,22 мл пропан-2-сульфонилхлорида. Реакционную смесь выдерлтавают в течение 2 час при комнатной температуре и затем выливают на лед. После окончания разложения избыточного хлорангидрида кислоты раствор экстрагируют эфиром, промывают

экстракт водой, сушат сульфатом натрия и упаривают. Полученный осадок растворяют в небольшом количестве бензола и раствор фильтруют через тонкий слой окиси алюминия (нейтральной, I ступень активности). Бенэтинил-3-изопропилсульфонилокси-17р -триметилсилилокси-1,3,5(10)-эстратриена, т. пл. 127-129° С; а о ±0° (С 1,0, диоксан).

1,10 г 17а-этинил-3-изопропилсульфонилокси-17р-триметилсилилокси-1,3,5(10)- эстратриена растворяют при комнатной температуре в ПО мл солянокислого метанола. Этот раствор выдерживают 15 мин при комнатной температуре, затем нейтрализуют 5%-ным раствором бикарбоната натрия и упаривают. Осадок отсасывают, промывают водой, сушат на воздухе и перекристаллизовывают из смеси ацетон- н-гексан. Таким путем получают 0,889 г 17а-этинил-3-изопропилсульфонилокси - 17 рокси-1,3,5(10)-эстратриена, т. пл. 160 -16ГС, +3,6° (С 1,0, хлороформ).

Пример 2. 17а-Этинил-3-н-бутилсульфонилокси-17р-окси-1,3,5(10)-эстратриен.

Растворяют 1 г 17а-эти,нил-3-окси-17р-триметилсилилокси - 1,3,5(10) - эстратриена в 27,4 мл смеси бензола с 2,4,6-триметилпиридином и добавляют в этот раствор лри перемешивании и комнатной температуре 1,40 мл нбутилсульфонилхлорида. Реакционную смесь оставляют на 2 час при комнатной температуре, после чего выливают на лед. После окончания разложения избыточного хлорангидрида кислоты раствор экстрагируют эфиром, промывают экстракт водой, сушат сульфатом натрия и упаривают. Полученный осадок растворяют в небольшом количестве бензола и этот раствор фильтруется через тонкий слой окиси алюминия (нейтральная, I ступень активности). Бензол удаляют в вакууме и получают бесцветный кристаллический сырой продукт 17а-этинил-3-н-бутилсульфонилокси-17р-триметилсилокси-1,3,5(10)- эстратриена. 0,912 г этого сырого продукта растворяют при комнатной температуре в 92 мл солянокислого метанола. Раствор оставляют комнатной температуре на 15 мин, затем нейтрализуют 5%-ным раствором бикарбоната натрия и упаривают. Таким путам получают 0,9 г маслянистого, некристаллического 17аэтинил-3-н - бутилсульфонилокси - 17р - окси1,3,5 (10) -эстратриена.

Пример 3. 17а-Этинил-3-н-октилсульфонилокси-17|3-окси-1,3,5(10)-эстратриен.

Из 1 г 17а-этинил-3-окси-17р-триметилснлилокси-1,3,5 (10)-эстратриена, 23,8 мл бензола, а также 6 мл смеси триэтиламина и н-октилсульфонилхлорида получают аналогично примеру 1 маслянистый сырой продукт 17аэтинил-3-н - октилсульфонилокси - 17р - окси1,3,5 (10) -эстратриена.

Пример 4. 17р-Этнлсульфонилокси-А4эстрен-3-он. Из 1 г 19-нортестостерона, 32 мл бензола и 6,9 мл смеси триэтиламина и этилсульфонилхлорида получают аналогично примеру 1 кристаллический 17р-этилсульфонилокси-4-эстрен-З-он; т. нл. 130-132°С, ajn +38° С (СНС1з).

Пример 5. 4-Хлор-17р-н-пентилсульфонилокси-4-андростен-З-он.

Из 1 2 4-хлортестостерона, 27 мл бензола и 13,1 мл смеси триэтиламина и н-нентилсульфонилхлорида получают аналогично примеру 1 некристаллический 4-хлор-17р-н-пентилсульфонилокси-4-андростен-З-он; а D+86°

(СНС1з). Пример 6. Зр-этилсульфонилокси-5-холестен.

Из 1 г холестерина, 48 мл бензола и 7,35 мл смеси триэтиламина и этилсульфонилхлорнда получают аналогично примеру 1 Зр-этилсульфонилокси-5-холестен; т. пл. 131-133° С; a D-37° (CHCls).

Предмет изобретения

Способ получения стероидных эфиров общей формулы R-SOa-О- стероид, где R - означает алкильный радикал не менее чем с 5 двумя атомами углерода; алициклический, аралкиловый, алкокси, циклоалкокси, арилокси, аралкокси, алкарилокси, М,Ы-диалкиламино; М-алкил-Ы-циклоалкиламино, N-ацилN-ариламиНо; нолиметилениминорадикалы, отличающийся тем, что стероидный спирт или фенол, содержащий не менее одной ацилирующейся гидроксильной группы, вступает во взаимодействие с сульфохлоридом общей формулы R-SO2-С1, где R имеет вышеуказанные значения, в присутствии стерически затрудненного амина, например 2,6-диметилпиридина, в инертном растворителе и целевой продукт выделяют известными приемами.