СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГАЛОГЕНАМИНОКАРБОКСИ ПРОИЗВОДНЫХ Советский патент 1972 года по МПК C07J41/00 

Изобретение относится к способу получения галогенаминокарбоксисоединений стероидного ряда, которые обладают фармакологическим действием и Могут быть использованы как продукты для дальнейших синтезов.

Известно, что хлоругольные эфиры при взаимодействии с аммиаком или аминами дают эфиры карбаминовой кислоты.

Превращение же стероидных эфиров хлоругольной кислоты их реакций с аминами в в«цинальные N-замещенные галогенаминокарбоксисоединения описано не было.

Предлагаемый способ получения галогенаминокарбоксипропзводных стероидного ряда формулы

I -С-X О

I II

-C-O-C-NHR, I

где С-С - часть стероидного скелета;

X - атом галогена,

R - алкильная арильная, арилалкильная, циклогексильная группы, незамещенная или замещенная аминогруппа или кислотный остаток, заключается в том, что соответствующий эфир хлоругольной вислоты подвергают взаимодействию с ЫН-активными соединениями в среде органического растворителя в

присутствии связывающих кислоту агентов с выделением целевого продукта известными приемами. Эфиры хлоругольной кислоты получают из цис- или гранс-галоидгидринов стероидного ряда взаимодействием с фосгеном в инертном растворителе, предпочтительно в бензоле, при добавлении основного катализатора. Реакцию с активным соединением осуществляют в соответствующем растворителе

с добавкой вещества, связывающего кислоту, но не реагирующего с эфиром хлоругольной кислоты, например третичного амина. В качестве растворителя применяется, например, этанол, тетрагидрофуран или ацетон, а в качестве NH-активных соединений - амины, гидразин или замещенный гидразин, амид, аминокислоты или их карбоксильные производные. Если добавлять в соответствующем количестве какое-либо сильное основание, то

NH-активные соединения могут применяться в виде их наиболее часто встречающихся солей. По предлагаемому способу можно применять эфир хлоругольной кислоты, не очищенный от избыточного фосгена или содержащи и его.

го раствора фосгена (250жг фосгена на мл.). После охлаждения до 0°С в реакционную смесь медленно добавляют 0,2 мл триэтиламина, растворенного в 1,3-1,5 мл бензола. Реакционную смесь оставляют стоять на ночь при комнатной температуре, затем отфильтровывают и упаривают в вакууме. Полученное маслообразное, медленно кристаллизующееся вещество без дополнительной очистки применяют в дальнейших синтезах.

Т. ,пл. 116-119°С.

Пример 2. 16а-Бром-17 р - циклогексилам1инокарбокс«эстра -1,3,5(10) - триен-3-метиловый эфир.

Эфир хлоругольной кислоты, полученный по примеру 1 из 500 иг Ша-бром-З-метоксиэстра1,3,5(10)-триен-17 р-ола, растворяют в 20- 25 мл ацетона и при охлаждении льдом обрабатывают 1 мл циклогексиламина. После стояния в течение 1 час в баке со льдом реакционную смесь выливают в воду и выделившийся продукт отсасывают. Кристаллизацию можно проводить из метанола.

Т. пл. 155-158°С.

Пример 3. 17р-Этиламинокарбокси-16абромэстра-1,3,5(10)-триен-3-метиловый эфир.

Эфир хлоругольной кислоты, полученный по примеру 1 из 500 мг 16а-бром-3-метоксиэстра1,3,5(10)-триен-17р-ола, растворяют в 20- 25 мл ацетона и обрабатывают при охлаждении льдом 2 мл этиламина. После стояния в течение 1 час в водяной бане реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют бензолом.

После высушивания бензольного раствора и упаривания бензола лолучают масло, которое кристаллизуется из метанола.

Т. пл. 175-178°С.

Пример 4. 17р-Бензиламинокарбокои-16абромэстра-1,3,5(10)-триен-3-метиловый эфир.

Эфир хлоругольной кислоты, полученный по примеру 1 из 500 мг 16а-бром-3-метоксиэстра-1,3,5(10)-триен-17р-ола, растворяют в 20-25 мл ацетона и обрабатывают при охлаждении льдом 1 мл бензиламина. После стояния в течение 1 час в бане со льдом реакционную смесь выливают и экстрагируют бензолом. После высушивания бензольного раствора и упаривания бензола получают Ж1е;лт ое масло,, iKOTqpoie |Кри-сталлизуется из метанола.

Т. пл. 160,5-163°С.

Пример 5. 17р - Анилинокарбокси - 16абромэстра-1,3,5(10) -триен-3-метиловый эфир.

Эфир хлоругольной кислоты, полученный из 500 мг 16а-бром-3-метоксиэстра-1,3,5(10)триен-17р-ола, растворяют в 20-25 мл ацетона и при охлаждении льдом обрабатывают 1 мл анилина. После стояния в течение 1 час в ледяной бане смесь выливают в воду и экстрагируют бензолом. После высушивания бензольного раствора и упаривания бензола получают масло, которое кристаллизуется из смеси бензола и петролейного эфира.

Пример 6 17р-Анилинкарбокси-16р-хлорэстра-1,3,5 (10)-триен-3-метиловый эфир.

Эфир хлоругольной кислоты, полученный из 500 мг 16р-хлор-3-метоксиэстра-1,3,5(10)-триен-17р-ола, растворяют в 20-25 мл ацетона и обрабатывают при охлаждении льдом 1 мл анилина. После стояния в течение 1 час в бане со льдом смесь выливают в воду и экстрагируют бензолом. После высушивания бензольного раствора и упаривания бензола в вакууме получают бесцветный хроматографически чистый аморфный продукт.

Пример 7. 16а-Бром-17р-гидразинкарбоксиэстра-1,3,5 (10)-триен-3-метиловый эфир.

Эфир хлоругольной кислоты, полученный из 500 мг 16а-бром-3-метоксиэстра-1,3,5(10)-триен-17р-ола, растворяют в смеои 15 мл абсолютного спирта и 5 мл абсолютного тетрагидрофурана и лри охлаждении льдом обрабатывают 0,6 мл 98%-ного гидразингидрата. После стояния в течение 1 час в ледяной бане смесь выливают в водный раствор поваренной соли и выпавший продукт отсасывают. Очистка проводится хроматографией «а силикагеле, причем смесью бензола и эфира (10:1) элюируются и основные примеси, а затем смесью бензола и метанола (10:1) - нужный продукт. Кристаллизация из смеси метанола и воды.

Т. пл. 146-149° С.

Пример 8. 16а-Бром-17р-изопролилиденгидразинкарбокоиэстра - 1,3,5(10)-триен-3-метиловый эфир.

Эфир хлоругольной кислоты, полученный из 500 мг 16а-бром-3-метоксиэстра-1,3,5 (10)триен-17р-ола, растворяют в 20 мл ацетона и обрабатывают при охлаждении льдом 0,6 мл 98%-ного гидразингидрата. После стояния в

течение 1 час в бане со льдом реакционную смесь выливают в воду или в водный раствор поваренной соли и выделившийся продукт отсасывают. Очистка проводится проматографией на силикагеле причем смесью бензола и

ацетона (85:1) элюируются основные примеси, а затем смесью бензола и ацетона (40: 1) - не большое количество примесей, а затем нужный продукт. Кристаллизация лроводится из смеси ацетона и воды.

Т. пл. 153-156°С.

Пример 9. 16а-Бром-17р-Ы,М-диметилгиДразинкарбоксиэстра-1,3,5(10) - триен-3-метиловый эфир. Эфир хлоругольной кислоты, полученный по

примеру 1 из 500 мг 16а-бром-3-метоксиэстра1,3,5(10)-триен-17р-ола, растворяют в смеси 15 мл абсолютного этанола и 5 ж абсолютного тетрагидрофурана и лри охлаждении льдом обрабатывают 1 мл N-диметилгидразина. Затем добавляют 0,1 мл триэтиламина. После выливания смеси в воду и некоторого стояния продукт отсасывают. Очистка проводится хроматографией на силикагеле смесью бензоа и эфира (10: 1). При этом сначала элюНужный продукт. Кристаллизация проводится из смеси метанола и воды.

Т. пл. 179-182°С.

Пример 10. 17р-Карбатоксиметиламинкарбокси - 16а-бромэстра-1,3,5(10)-триен-3-метиловый эфир.

Эфир .хлоругольной кислоты, полученный из 500 мг 16а-бром-3-метокоиэстра-1,3,5(10)триен-17р-ола, растворяют в 20 мл ацетона. К полученному раствору добавляют 700 мг гидрохлорида гликокоилэтилового эфира я при хорошем перемешивании и охлаждении прикапывают 0,8 мл триэтиламина в 5 лл ацетона. Через 2 час реакционную смесь выливают ,в воду и полученную эмульсию экстрагируют эфиром. После высушивания эфирного раствора и упаривания эфира получают медленно кристаллизующееся масло, которое перекристаллизовывалось из метанола.

Т. пл. 155-158°С.

Пример 11. 17р-Ацетамидкарбокс«-16абромэстра-1,3,5(10)-триен-3-метиловый эфир.

Эфир хлоругольной кислоты, полученный из 500 мг 16а-бромэстра-1,3,5(10)-триеи-17р-ола, растворяют в 20 мл ацетона и обрабатывают 200 мг ацетамида. Затем добавляют 0,5 мл триэтиламина, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час и выливают в воду. После извлечения эфиром и высушивания эфирного раствора эфир упаривают. Полученный полутвердый продукт очищают хроматографией на силикагеле (Элюэнтбензол). Т. пл. 117-120°С (петролейный эфир).

Предмет изобретения

1.Способ получения галогенаминокарбоксипроизводных стероидного ряда формулы

I -С-Х О

I II

-C-O-C-NH-R,

где С-С - часть стероидного скелета,

X - атом галогена,

R-алкильная, арильная, арилалкильная или ЦИклогексильная группы, незамещенная аминогруппа или кислотный остаток, отличающийся тем, что соответствующий эфир хлоругольной кислоты подвергают взаимодействию с NH-активными соединениями в среде органического растворителя в присутствии связывающих кислоту агентов, например третичных аминов, с выделением целевогс продукта известными приемами.

2.Способ ПО п. 1, отличающийся тем, что в качестве NH-активных соединений применяют их соли при добавке достаточно сильного основания.