СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙИзобретение относится к области получения новых трИ'Циклических соединений с новым расположением заместителей, обладаюш,их фармакологической активностью.Описывается основанный на реакции гало- генциклического соединения с аминосоедине- нием способ получения трициклических соединений общей формулыдо пяти атомов углерода; А—^В — радикалы .—N = C= или R"—СН—СН—, где R" имеет указанные значения.Способ заключается в том, что соединение 5 формулыЫН-(СНг)п-СООКHal I/^уА-Ву/Ч, Y-{T jVxЦЛ.гА^'10 Советский патент 1972 года по МПК C07C227/18 C07C229/10 C07D223/22 C07D243/14 C07D267/20 C07D281/16 C07D313/14 C07D337/14 C07D337/14 

где -11; R - водород, неразветвленный или разветвленный низший алкил, содержащий от одного до пяти атомов углерода; X и Y могут иметь одинаковые или различные значения - водород, атом галогена, прямой или разветвленный низший алкил, содержащий до пяти атомов углерода, группа -OR, -SR, -SOaR, в которой R - алкил, содержащий до пяти атомов углерода, трифторметил, нитро- или цианогруппа; Z - атом кислорода, атом серы, окись или двуокись серы или группы СНОН, -СО-, NR, CHR, в которых R - водород, низший алкил, разветвленный или неразветвленный, содержащий

где А-В, Y, X, Z имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с аминоэфиром общей формулы H2N-(СН2)п-COOR, где R, п имеют указанные значения, в присутствии кислотосвязывающего агента.

Получаемый продукт в случае, если R - «изший алкил, подвергают гидролизу общеизвестным способом, например путем обработки щелочным или кислым водно-спиртовым раствором.

Процесс предпочтительно вести в среде органического растворителя при температуре от

20 до 100°С. Продукты выделяют известным

стереоизомеры или на оптические антиподы общеизвестными приемами.

В качестве растворителя в данном процессе используют обычно спирт, нитрометан, ацетонитрил или апротонный растворитель, например диметилформамид, диметилацетамид, гексаметилтрифосфорамид.

В качестве акцептора кислоты можно использовать либо избыток используемого аминоэфира, либо третичный амин, либо карбонат или бикарбонат щелочного или щелочноземельного металла.

Гидролиз полученного эфира ведут в кислой или щелочной среде. Причем выбор среды зависит от стойкости гетероциклического или гомоциклического кольца.

Изобретение иллюстрируется примерами. За исключением некоторых случаев в ходе проведения всех экспериментов температуру плавления продуктов определяют с применением блока Кофлера. В действительности указанные температуры представляют собой температуры разложения, про-цесс определения которых оказался менее точным.

Пример 1. Гемигидрат 8-трифторметил Ь,-дибензо- 1,4 - оксазепин-11-ил-7 - аминоэнантовой кислоты

21 г о- 4-трифторметил-2-амино -фенилоксибензоатметила подвергают нагреванию в токе азота -при температуре от 200 до 220°С в течение 7 час. В результате этого получают 18,6 г 8-трифторметил- ЬЛ -дибензо- 1,4 -оксазепин-11-она, представляющего собой сырой продукт, температура плавления которого находится в пределах от 245 до 250°С.

После этого в 130 мл хлорокиси фосфора, который подвергают предварительно двукратной перегонке, добавляют 16,4 г указанного оксазепинона. Далее в приготовленную таким образом смесь добавляют 5 мл диметиланилина и смесь подвергают нагреванию в условиях интенсивного испарения с применением обратного холодильника в течение 4 час при непрерывном перемешивании. Затем конечную массу подвергают выпариванию до сухого состояния. Полученный остаток вновь растворяют в серном эфире. После этого эфирную фазу быстро промывают водой и сушат. После выпаривания получают 16 г 8-трифторметил-11хлор- Ь,-дибензо- 1,4 -оксазепина, который представляет собой сырой продукт.

Затем в смесь 13,7 г 8-трифторметил-11хлор- Ь,Ц-дибензо- 1,4 -оксазепина, который получают, как указано, с 50 мл сухого нитрометана добавляют в виде одной порции 16 г 7-аминогептанатэтила, который непосредственно перед этой операцией подвергают двукратной перегонке. При этом происходит самопроизвольное нагревание реакционной смеси до температуры 35-40°С. Непрерывное перемешивание продолжают в течение 1 час, в результате чего температура реакционной смеси понижается до комнатной, после чего смесь выдерживают в спокойном состоянии в течение 15 час. Далее из полученной смеси

путем выпаривания в вакууме удаляют растворитель. Остаток экстрагируют хлороформом и водой. После этого хлороформенный слой несколько раз промывают водой. Растворитель затем удаляют одновременно с водой, в результате чего получают 17,5 г 8-трифторметил- Ь,-дибензо- 1,4 -оксазепин-11 - ил7-аминогептаиатэтила, содержание чистого продукта в котором, определяемое по дозированию при титровании хлорной кислоты в среде уксусной кислоты, составляет 95%.

После этого 17 г полученного сложного эфира прибавляют в 40 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия и 80 мл этилового спирта.

Далее приготовленную смесь подвергают нагреванию в условиях интенсивного испарения с применением обратного холодильника в течение 30 мин. Затем удаляют путем выпаривания в вакууме растворитель и остаток подвергают экстрагированию 100 мл воды, после чего полученный раствор подвергают экстрагированию серным эфиром. После этого водную фазу подкисляют добавлением 40 мл 1 н. раствора соляной кислоты. Органическую

кислоту, которая при этом осаждается в виде маслоподобного продукта, экстрагируют серным эфиром. Затем эфирную фазу промывают водой, сушат и подвергают выпариванию. В результате этого получают 11,8 г 8-трифторметил- Ь,-дибензо- 1,4 -оксазепин-11 - ил - 7аминоэнантовой кислоты в виде ее гемигидрата, температура плавления которой (мгновенная температура плавления) составляет 90°С, а содержание чистого вещества равно 98,5%.

Эту кислоту можно перекристаллизовать из бензола. Кислота находится в виде гемигидрата, который стоек на воздухе; безводный продукт гигроскопичен, вследствие чего на открытом воздухе эта кислота быстро превращается в гемигидрат.

.Пример 2. Хлоргидрат-8-нитро-{Ь,Г -дибензо- 1,4 -тиазепин-11-ил-7 - аминоэнантовой кислоты

К 80 мл хлорокиси фосфора и 3 мл диметил анилина добавляют 12 г 8-нитро-{Ь,-дибензо-{1,4 -тиазепин-11-она, температура плавления которого (определена в соответствии с .микрометодом 1Кофлера) находится в пределах от 300 до 303°С, причем продукт плавится

с одновременной сублимацией. После этого приготовленную таким образом смесь подвергают нагреванию с использованием обратного холодильника в условиях интенсивного испарения в течение 5 час при непрерывном перемешивании. Продукт медленно растворяется с выделением газообразного хлористого водорода. По истечении времени нагревания (с применением обратного холодильника) испаряют в вакууме избыточное количество хлорокиси фосфора. Далее остаток промывают водой, а затем сущат в вакуумном сушильном шкафу или эксикаторе, из которого откачивают воздух. Таким образом получают 12,2 г 8-нитро-11-хлор- Ь,Г -дибензо- 1,4 - тиазепина,

пределах от 145 до 146°С, причем после перекристаллизации указанного конечного продукта из нитрометана его температура плавления (определена в соответствии с микрометодом Кофлера) находится в пределах от 146 до 147°С.

После этого аналогично способу, описанному в -примере 1, с использованием в качестве исходного продукта 6,7 г 8-нитро-11-хлор- Ь,дибензо- 1,4 -тиазепина -получают 8,7 г 8-нитро- Ь,{ -дибензо-{1,4 -тиазепин-11-ил-7 - аминогептанатэтила, температура плавления которого после его перекристаллизации из- нитрометана находится в пределах от 97 до 98°С.

Далее 7,4 г полученного таким образом сложного эфира подвергают омылению с использованием для этого 18 мл 1н. раствора гидрата окиси натрия и 50 мл этилового спирта. Затем приготовленную таким образом конечную смесь подвергают нагреванию с применением обратного холодильника в условиях интенсивного испарения в течение 15 мин, после чего реакционную смесь -подвергают выпариванию в вакууме до сухого состояния, а остаток экстрагируют водой. После этого водную фазу подкисляют путем добавления избыточного количества соляной кислоты. Конечный осадок отжимают, промывают незначительным количеством охлажденной льдом воды и подвергают перекристаллизации из 90 мл 20%-ного раствора этилового спирта. Таким образом получают 5 г хлоргидрата 8нитро- Ь,Г -дибензо- 1,4 -тиазепин-11 - ил-7-аминоэнантовой кислоты, температура плавления которого 170°С.

Аналогично приведенным примерам 1 и 2 -получают -предлагаемые соединения, заместители в молекулах которых и температуры плавления которых приведены в табл. 1.

Таблица 1

При меч ail и я: 1) А-В-везде группа , 2) X -везде Н. Пример 24. Хлоргидрат 11-оксо- Ь,е -дибензо-6-азепинил-6-аминокапроновой кислоты Смесь 44,6 г 5,6-дигидро-6,11-морфантидиндиона, 13 мл диметиланилина и 300 мл хлорвиях интенсивного испарения в течение 4 час 30 лш«. После этого указанную реакционную смесь выпаривают до сухого состояния в вакууме,

льдом, с последующим быстрым экстрагированием хлороформом. Хлороформовый раствор затем промывают соляной кислотой с последующей Промывкой водой. Далее органическую фазу сущат и затем подвергают выпапиванию досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 26 г б-хлор-11-оксо Ь,е -дибензоазепина в виде неочищенного продукта, температура плавления которого находится в пределах от 109 до 110°С.

После этого в суспензию 14,45 г 6-хлор-11оксо- Ь,е -дибензоазепина, который представляет собой сырой продукт, полученный, как описано выще, в 113 мл сухого нитрометана, добавляют раствор 19,7 г свежеперегнапного б-аминокапронатэтила в 24 мл сухого нитрометана. Таким образом проводят слабоэкзотермическую реакцию при растворении хлорсодержащего производного. Конечную массу затем выдерживают в спокойном состоянии в течение ночи с последующим ее выпариванием досуха при пониженном давлении.

Полученный в результате этого остаток неоднократно экстрагируют водой. Таким образом получают неочищенный продукт, температура плавления которого находится в пределах от 99 до 100°С, содержание в нем чистого конечного продукта (определяют титрованием путем дозирования хлорной кислоты в среде, предварительно подкисленной уксусной кислотой) составляет 99%.

Пример 29. Хлоргидрат правовращающей-левовращающей 8-метокси- а,д -дибензо10-циклогептадиенил-7-аминоэнантовой кислоты

В 15 г 8-метокси- а,ё -дибензо-10-щиклогептадненона, который находится в виде суспензии в 100 мл метилового спирта, отдельными порциями в условиях непрерывного перемещивания добавляют 2,4 г боргидрида натрия. В результате этого протекает очень высокоэкзотермическая реакция и происходит растворение кетона. После этого реакционную смесь подвергают нагреванию в течение 1 час с обратным холодильником в условиях интенсивного испарения, а затем оставляют в спокойном состоянии в течение ночи. Далее эту реакционную массу разбавляют 200 мл воды, экстрагируют хлороформом, промывают водой, сущат и выпаривают с целью удаления растворителя. В результате этого получают 13,6 г сырого продукта, после nepeKp HCTavi.THПосле последующей перекристаллизапии указанного продукта из 150 мл этилового спирта получают 16,5 г 11-оксо- Ь,е -дибензоб-азепинил-6-аминокапронатэтила, температура Плавления котооого находится в пределах от 100 до 101°С, Далее 8 г лерекристаллизованного таким образом сложного эфира добавляют в 30 мл 2 н. раствора соляной кислоты. Затем указанную реакционную смесь подвергают нагреванию в течение 30 мин с обратным холодильником в условиях интенсивного испарения. После этого отфильтровывают легкий нерастворимый продукт, который представляет собой 6,1 Ьморфантидиндипн, температура плавления которого составляет приблизительно 260°С. Полученный таким образом фильтрат далее выпаривают досуха в течение очень небольщого промежутка времени и остаток затем перекристаллизовывают из адетонитрила. В результате этого получают 5,2 г хлоргидрата 11-оксо- Ь,е -дибензо-б-азепинил-б-аминокапроновой кислоты, до некоторой степени гигроскопического продукта, мгновенная температура плавления которого находится в пределах от 134 до 13б°С.

Примеры 25-28. Аналогично приведенному в примере 24 получают предлагаемые соединения, заместители в молекулах которых и температуры плавления которых приведены в табл. 2.

Таблица 2

зации которого из циклогексана получают 11,7 г 8-метокси- а,б -дибензо-10-циклогептадиенола,температура плавления которого (онределяют в соответствии с микрометодом Кофлера) находится в пределах от 85 до 8б°С. После этого 10,5 2 полученного таким образом циклогептадиенола в растворе вЮОлл хлороформа .хлорируют, пропуская через него поток сухого

газообразного хлористого водорода. После контактирования в течение ночи при отсзтствии влаги растворитель удаляют выпариванием при пониженном давлении. В результате этого получают 9 г 8-метокси-10-хлор- а,д)-дибензоциклогептадиена, температура плавления которого находится в пределах от 96 до 99°С. Температура плавления пробы такого продукта после ее перекристаллизации из циклогексана (определяют в соответствии с микрометодом Кофлера) находится в пределах от 98 до Ш2°С. Далее к выщеуказанным 9 г хлорсодержащего производного в 70 мл нитрометана в виде одной порции добавляют 12,5 г 7-аминогептанатэтила, который предварительно подвергают двойной перегонке в 18,5 мл нитрометана, лосле чего приготовленную таким образом смесь подвергают нагреванию при температуре 60°С в течение 1 час с последующим удалением нитрометана выпариванием при пониженном давлении.

Полученный остаток растворяют водой и серным эфиром. После этого эфирную фазу декантируют, промывают водой, сушат и подвергают выпариванию. Остаточный продукт представляет собой неочищенный 8-метокси а,ё -дибензо-10-циклогептадиенил - 7 - аминогептанатэтил, содержание чистого вещества в котором составляет 80%.

Затем 9,4 г указанного сложного эфира, полученного выще, до бавляют в 100 лгл водного

Пример 32. Хлоргидрат правовращающей-левовращающей 2-хлор-10,11-дигидро Ь,-дибензо-10-тиепинил - 7 - аминоэнантовой кислоты

К 10 г 7-аминогептанатэтила, который непосредственно перед этим подвергают дистилляционной перегонке, ъ 10 мл нитрометана добавляют 7,9 г 2,10-дихлор-10,11-дигидро- Ь,дибензотиепина в 50 мл сухого нитрометана. После этого приготовленную таким образом смесь выдерживают в течение 1 час в кипящей бане. При этом происходит постепенное растворение хлорсодержащего соединения. Далее конечную реакционную смесь выдерживают в течение ночи в спокойном состоянии. Затем легкую нерастворимую фракцию подвергают фильтрованию и удаляют растворитель путем выпаривания при пониженном давлении, а полученный остаток растворяют в серном эфире с последующей промывкой органического слоя несколько раз водой, после чего слой сущат и выпаривают оастваритель. В результате этого получают 11,5 г неочищенного 2-хлор-10,11-дигидро- Ь,)-дибензо-10-тиепинил-7-аминогептанатэтила, в котором сояепжание чистого сложного эфира составляет 80%.

Далее 10 г полученного таким образом неочищенного сложного эфира подвергают омылению путем добавления в него 24,5 мл I н.

раствора соляной кислоты, после чего эту смесь нагревают в течение 3 час с обратным холодильником в условиях интенсивного испарения. После этого смесь выпаривают досуха в вакууме. Полученный при этом остаток растворяют в нагретом до температуры кипения ацетонитриле. Далее конечный продукт перекристаллизовывают из воды. Таким образом получают 4,5 г хлоргидрата правовращающей-левовращающей 8-метокси- а,ё -дибеязо-10-циклогептадиенил-7-аминоэнантовой кислоты, температура плавления которой (определяют в соответствии с методикой Кофлера) находится в пределах от 206 до 209°С.

Примеры 30-31. Аналогично приведенному в примере 29 получают предлагаемые соединения, заместители в молекулах которых и температуры плавления которых указаны в табл. 3.

Таблица 3

раствора гидрата окиси натрия и 50 мл этилового спирта. Затем конечную -реакционную смесь нагревают в течение 1 час 30 мин с применением обратного холодильника в условиях интенсивного испарения с последующим

удалением этилового спирта путем выпаривания в вакууме. После этого полученный остаток растворяют в воде. Далее водный раствор подвергают экстрагированию серным эфиром, удаляют органический слой, а водный слой

подкисляют путем добавления в него 1н. раствора соляной кислоты до момента достижения рП среды, равного 1. В результате этого в осадок выпадает смолистый продукт, который после этого экстрагируют хлороформом,

а затем экстракт сушат и выпаривают из него растворитель при пониженном давлении. Далее остаток перекристаллизовывают из смеси ацетона с этиловым спиртом, в результате чего получают 5 г хлоргидрата правовращающей-левовращающей 2-хлор-10,11-дигидро Ь,-дибензо-10-тиепинил - 7 - аминоэнантовой кислоты, температура плавления которой составляет 178°С.

Примеры 33-37. Аналогично приведенному в примере 32 получают предлагаемые соединения, заместители в молекулах которых и температуры плавления которых указаны в табл. 4.

II

12

Таблица 4

Предмет изобретения

г1н-(снг)п-соок

/уА-Вх/

4 4-

где п 1--И; R - водород, низший алкил, неразветвленный или разветвленный, содержащий от одного до пяти атомов углерода; X и Y могут иметь одинаковые или различные значения - водород, атом галогена, прямой или разветвленный низший алкил, содержащий от одного до пяти атомов углерода, группа -OR, -SR, -SOaR, в которой R - алкил, содержащий от одного до пяти атомов углерода, трифторметил, нитро- или цианогруппа; Z - атом кислорода, атом серы, окись или двуокись серы или группы - СНОН, -СО-, - NR, CHR, в которых R - водород, низший алкил, разветвленный или неразветвленный, содержащий от одного до пяти атомов углерода; А-В - радикалы -N C

или R -СН-СН-, где R имеет указанные значения, отличающийся тем, что соединение общей формулы

Hal

где А-В, Y, X, Z имеют указанные значения, Hal - атом хлора или брома, подвергают взаимодействию с эфиром общей формулы

H2N-(СН2)п-OOOR, где R, п имеют указанные значения, в присутствии агента, связывающего кислоту, полученные при этом продукты отбирают или подвергают гидролизу общеизвестным способом, например путем обработки водно-спиртовым раствором щелочи или кислоты, с последующим выделением продуктов известными приемами в свободном виде или в виде соли. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что

продесс ведут в среде органического растворителя.