Способ получения трициклических соединений Советский патент 1977 года по МПК C07D313/14 A61K31/55 C07D337/14 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

сера. Предпочитаются далее те из соедииений по изобретению, где Кг и Кз - оба низшие алкилы, в частиости метил, R4 - метилтио или хлор, и Rs и Re - водород, R4 - хлор, RS - водород и Re - метокситио.

Кроме того, предпочитаемой группой соединений является та, где Ri - водород, R2 - водород, метил или этил, Rs - метил, этил, оксиэтпл или ацетоксиэтил или Rz и Rs вместе означают пиперидиновый, пнрролидиновый, морфолпновый, N-оксиэтилппперазиновый или N-ацетоксиэтилниперазиновый остаток, R4 - метил, метокси, метилтио, метилсульфонил, диметилсульфамоил, хлор, трифторметил, ннтро, амипо или диметиламиио, Rs - водород, метил или хлор и Rg - водород, метил или метокси.

Предпочитаемыми соедипепиями являются Ы,1 -дпметил-3- 8-/метилтио/ - дибензо(6,/)тиепин-10-ил -2-пропиниламин, Ы,Ы-диметил-3 8-хлордибензо(6,/)тиепин-10 - - пропиниламин, Ы,М-диметил-3- 8-хлор-З-метоксидибензо(6,/)тиепин-10-ил - 2-пр011иниламин, а также их соли.

Использование известных в органической химии реакций, а именно алкилирования аминов, применительно к производным дибензо()тиепина или -оксеиина позволяет получить новые соединения, которые обладают денными свойствами и могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

Согласно изобретению описывается способ получения трициклических соединений общей формулы I или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы II

где RI и X имеют выщеуказанные значения;

Y - отщепляемая группа;

R4-Re имеют то же самое значение, что и R4-Re, однако, имеющиеся оксигруппы могут быть защищены,

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

Яг

HN: ъ

где R2 и Ra имеют выщеуказанные значения, и в полученном при этом продукте в соответствующем случае защищенные оксигруппы переводят в оксигруппы или в соответствующие соли, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

Символ Y исходных соединений формулы II представляет собой предпочтительно галогенили алкил-, или арилзамещенный сульфонилокси. Имеющиеся в этом замещенном сульфонилостатке алкил- или арилгруппы представляют собой предпочтительно низщие группы, в частности метил, или фенил или л-толил; если Y - галоген, то это предпочтительно хлор или бром.

Взаимодействие по изобретению соединений формулы II и III предпочтительно проводят в

инертном органическом растворителе, например бензоле, толуоле или диметилформамиде. Иредиочтительно работают в присутствии избытка ирименяемого соединения формулы III, которое при этом служит как связывающее

кислоту средство. Можно, однако, ирименять также другие связывающие кислоту средства, паиример безводный карбонат калия. При ирименении легколетучих соединений формулы III реакцию целесообразно проводить в закрытом сосуде при повыщенной температуре, примерно при 50-175°С. Температура реакции не является критической, она находится в пределах примерно от (-20) °С до точки кипения реакционной смеси, например от комнатной температуры до температуры кипения реакционной смеси.

Исходные соединения общей формулы II могут быть получены, например, взаимодействием соответствующего трициклического 10-кетона с металлоорганическим соединением 2-пропинил-2-тетрагидроииранилового эфира, например, с соответствующим литиевым или магниевым соединением галогена. Металлоорганическое соединение 2-пропинил-2-тетрагидропиранилового эфира имеет соответствующий металлический радикал (например, литиевый радикал или магнийгалогенрадикал) у атома углерода в положении 3,2-пропинилостатка. Литиевое соединение подвергают взаимодейстВИЮ предпочтительно в жидком аммиаке и/или органическом растворителе, например тетрагидрофуране, магнийгалогенсоединение подвергают взаимодействию в органическом растворителе, например тетрагидрофуране, при

температуре примерно между (-10)°С и точкой кипения реакционной смеси. Полученное аддитивное соединение после этого подвергают гидролизу, например, обработкой водным раствором хлористого аммония при комнатной температуре, и полученный трициклический 10- 3- (2-тетрагидропиранилокси) -1 -пропинил -10-карбонил после этого подвергают дегидратации и гидролизу, например, обработкой сильной кислотой, наиример, /г-толуолсульфоновой кислотой, в метиленхлориде, бензоле или 0-, м- или п-ксилоле, при точке кипения реакционной смеси (причем происходит дегидратация) и последующим кипячением с п-толуолсульфоновой кислотой в водном этаноле (причем продукт дегидратации гидролизуется). Полученное таким образом 10,11-ненасыщенное трициклическое 10-(3-окси-1-пропинил)-соединение теперь можно переводить в соответствующий 10, И-ненасыщенный реакциоиноспособный эфир формулы II, наиример,

взаимодействием с соответствующим алкилили арилзамещениым галогенангидридом сульфоиовой кислоты, наиример хлорангидридом, или же с тиоиилхлоридом или тионилбромидом.

10,11-Ненасыщениые исходиые соединеиия общей формулы II могут быть иолучеиы также согласно примеру 1. Основания формулы 1 образуют соли как с иеоргаиическими, так с оргаиическими кислотами, нанример с галогеноводородиой кислотой, такой как хлористоводородная, бромистоводородная или йоднстоводородная кислота, с другими мииеральиымн кислотами, например серной, фосфорной или азотиой кислотой, а также с органическими кислотами, наиример винной, лимонной, камфорсз льфоновой, метансульфоновой, толуолсульфоповой, салициловой, аскорбиновой, малеииовой или миндальной кислотой и т. д. Предпочитаемыми солями являются гидрогалогеииды, в частности гидрохлориды и малеаты. Кислотно-аддитивные соли получают предпочтительно в подходящем растворителе, например этаноле, ацетоне или ацетоиитриле, обработкой свободных оснований соответствующей неводной кислотой.

Основания формулы I представляют собой отчасти кристаллические, твердые вещества, которые относительно хорощо растворимы в диметилсульфоокиси, диметилформамиде илтт в хлорированных углеводородах, например хлороформе, метилеихлорнде, в алкаиолах, например метаноле или этаноле, пли же в эфире или бензоле, а относительно иерастворимы в воде.

Кислотно-аддитивные соли осиований формулы I представляют собой кристаллические, твердые вещества. Они хороню растворпмы в диметилсульфоокиси к диметилформамиде и в алканолах, например метаноле или этаноле, и отчасти также в хлороформе, метиленхлорпде и воде. Они относительно нерастворимы в бензоле, эфире и иетролейиом эфире.

Пример 1. К смеси 20 мл диметилформамида в 10 мл метиламина прибавляют медленно по каплям прнмерно нри 0°С раствор 4,7 г 3- 8-хлордибензо(Ь)тиепип-10-нл 2-пропин-1-ол-мезилата в 30 мл диметилформамида. После примерно 1 ч наливают смесь на водл. Экстракцией эфиром получают N-мeтил- 3/8-хлордибензо(,/)тиепнн-10-ил/ - 2 - пропиниламин, который иосле перекристаллизации из эфира плавится при 92-94°С. Малеат имеет т. пл. 104-106°С.

Аналогичным образом получают:

3- 8-хлордибензо(6)тиепин-10-ил1 - 2-прочиниламин, т. пл. малеата 170-172°С.

Применяемый в качестве исходного соединения 3- 8-хлордибензо(Ь)тиепии - 10-ил -2проиии-1-ол-мезилат можно получить следующим образом.

К раствору 13,5 г 10-этинил-8-хлордибензо (Ь,/)тиеиина в 150 мл абсолютного тетрагидрофурана прибавляют по каплям при комнатной температуре 52 мл 1 М раствора этилмагнийбромида в тетрагпдрофураие. После перемещивания еще в течение 1 ч подвергают пиролизу 1,85 г параформальдегида и его пропускают в форме газа через реакционную смесь. Пагретый до примерно 50°С раствор перемещивают еще в течение 30 мин и выливают его потом на насыщенный водный раствор хлорпстого аммоння. Экстракцией беизолом и последующей хроматографией на силтткагеле при помощи бензола/метанола (20:1), исиользуемого в качестве элюеита, иолучают 3- 8-хлордибепзо(/,/)тиеипн - 10-пл 2-ироипн1-ол, который после перекристаллизации из этилацетата/петролейпого эфира плавится при

111-113°С.

К раствору 6 г 3- 8-хлордибепзо(Ь,/)тиепии10-ил -2-иропин-1-ола в 50 мл иирид1П1а прибавляют по каплям при (-10)-0°С 1,7 мл метансульфонплхлорида в 10 мл иирндпна и

перемещивают потом в течение 2 ч при этой температуре. Выливают на лед. нодкисляют соляной кислотой, экстрагируют эфиром и получают - хлорбеизо(Ь)тиепин - 10-пл 2проппи-1-ол-мезилат, который после перекристаллизации из эфира плавится прт 100- 102°С.

Пример 2. Аналогичным образом, как описано в иримере 1, получают следуюии1е соедтшения:

Ы,Ы-диметил-3- 8 - хлордибеизо(&)тиепии10-ил -2-пропиниламин, который после перекристаллизации из гексана плавится при 118- 120°С: М,М-диметил-3- 8 - /метилтио/-дибеизо(&,/)

тиеиии-10-ил -2-проипниламип, т. пл. 78-80°С, гидрохлорид плавится при 182-184°С;

М,К -диметил -3- 8-мстилдт1бсизо (/;,/)тиеиин10-пл -2-проипниламнн. т. пл. 70-72°С, гндрохлорпд плавится при 214-216°С;

Ы,Ы-диметил - 3- 8-фтopдибeпзo(/,f)тпeпии10-пл -2-пpoиинилaмии, т. пл. 59-61°С, гидрохлорид илавится при 234-23б°С;

М,М-днэтил - - xлopдибeизo(Ь,/)тиeиин10-ил -2-проппнпламин, малеат плавптся при 146-148°С;

Ы,Ы-днметпл-3- 8 - хлор-2-метилдибензо (6,f) тпепин-10-ил -2-пропиниламин, т. пл. 96-97°С, гидрохлорид плавится ири 174-176°С: - хлордибензо(Ь,)тиеиин - 10-ил/-2пропинил -ниперидин, т. пл. 59-61°С, метансульфонат плавится ири 179-181°С;

4- 3-/8-хлордибензо(Ь,/)тиепии - 10 - ттл/-2проппнил -морфолнн, т. пл. 109°С, метансульфонат плавится при 164-166°С;

1- 3-/-хлордибеизо(Ь)тиепин-10 - ил/-2-ироппнил -ппрролидии, т. пл. 76-77°С. метансульфонат плавится при 152-154°С;

М,М-диметил - 3- 8-фтор - 2-метилдибепзо (6,)тиепин-10-ил -пропиииламин, т. пл. 74- 76°С, гпдрохлорид плавится ири 231-234°С;

М,Ы-диметил-3- 8-хлор - 3 - метоксидибензо (Ь,)тиепнн-10-ил -2-пропиииламин, т. ил. 102- 104°С, метансульфонат плавится при 211- 214°С;

М,Ы-диметил-3- 8 - метоксидибензо (b,f) тиеГ1ин-10-ил -2-пропиниламин, т. пл. 68-71°С, метансульфонат плавится при 132-135°C, N,N-димeтил-3-{8-xлopдибeнзo(6,/)oкceпин-ил -2-пpoпинилaмин, т. пл. 62-64°С, метансульфонат плавится при 127-129°С;

N,N-димeтил - 3-/8 - изопропилдибензо 6,/ тиепин-10-ил/-2-пропиниламин, т. кип. 170°С (0,02 мм рт. ст.), гидрохлорид плавится при 194-197°С;

Ы,М-диметил - 3-/2,8-дихлордибензо 6,/ оксеппн-10-ил/-2-пропиниламин, т. пл. 83-85°С, гидрохлорид плавится при 224-227°С;

2-{ 3-/8-хлордибензо(6,/)тиепин-10 - ил/ - 2пропинил -метиламино}-этанол, т. пл. 87-90°С, малеат плавится при 149-15ГС;

2-{4- 3 /8-хлордибензо(6,/)тиепин-10-ил/-2проппнил -1-пиперазииил}-этанол, т. пл. 111 - 113°С, дигидрохлорид плавится при 253- 257°С;

Ы,Ы-диметил - 3- 2-хлор-8 - /метилтио/-дибензо (b,f) тиепин-10-ил -2-пропиниламин, т. пл. 100-103°С, гидрохлорид плавится при 206- 208°С;

М,Н-диметил - 3- 2-метил-8-/мeтилтиo/-дпбeнзo(6J)тиeпин-10-ил -2-пpoпинилaмин, т. пл. 80-82°С, гидрохлорид плавится при 185- 187°С;

М,Ы-диметил-3- 8-нитродибензо (b,f) тиепин10-ил -2-проппниламин, т. пл. 113-115°С, малеат плавится при 179-182°С;

М,Ы-диметил-3- 8 - хлор-11 - метилдибензо (&,/) тиепин-10-ил -2-пропиниламин, т. кип. 210°С (0,2 мм рт. ст.), гидрохлорид плавится при 240-243С;

iN,N-3 - (З-метил - 8/метилтио/-дибензо(&) тиепин-10-ил -2-пропиниламин, т. пл. 69-72°С, малеат плавится при 161 - 163°С;

К,М-диметил-3- 8-аминодибензо(&,/)тиепин10-ил -2-пропиниламин;

|Ы,М-диметил - (дпметиламино/-дибензо (bj) тиепин-10-ил -2-пропиниламин;

Ы,Н-диметил - 3- 8-/метилсульфонил/дибензо (&,/)тиепин-10-ил -2-пропиниламин, т. пл. 131-133°С, гидрохлорид плавится при 247- 250°С;

К,Ы-диметил-3- 8-/Диметплсульфамоил/ - дибензо (b,f) тиепин-10-ил -2-пропиниламнн, т. пл. 112-114°С, гидрохлорид плавится при 217- 220°С;

М,Ы-диметил-3- 8-/трифторметил) - дибензо (6,/)тиепин-10-ил -2-нропиниламин, т. пл. 88- 91°С, гидрохлорид плавится при 196-198°С; 2-{4- 3-/8-хлордпбензо(й,/)тиепин - 10 - ил/2-пропинпл -1 -пиперазинил} -этил -анетат, который после перекристаллизации из этилацетата гексана плавится при 96-99°С;

2-{ 3-/8-хлордибензо(6,/)тиепин - 10-ил/-2пронинил -метиламино} этил -ацетат, который после перекристаллизации из петролейного эфира плавится при 48-51°С.

Пример 3. Аналогично примеру I из 3- 8-оксидибензо(Ь,)тиепин-10-ил - 2-пропин1-ол-мезплата и диметиламина получают N,N-дI мeтп,--3 8-оксидибензо(6,/)тиепин - 10пл -2-пропинилампн с т. пл. 211-213°С, гпдрохлорид плавится при 224-228°С (разложение).

Формула изобретения

1. Способ получения трициклических соединений общей формулы I

кислород или сера;

водород или низший алкил;

водород, низший алкил, окси-низший алкил, алканоилокси-низший алкил, или вместе - пирролидино, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, пиперазпно, N-оксиалкилпиперазино, N-алканоилоксиалкилпиперазино;

низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, низший алкилсульфонил, ди-(низший алкил)сульфамоил, окси, галоген, трифторметил, нитро, амино или ди-(низший алкил)-амино;

водород или приведенные для R/ заместители.

сое

или их солеи, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что динение обш:ей формулы II

где RI и X имеют вышеуказанные значения,

Y - отщепляемая группа,

Н4-Re имеют то же самое значение, что и R4-Ra, однако, имеющиеся оксигруппы могут быть защищены,

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

Лг

HN: К,

R2 и Rs имеют вышеуказанные значения, полученном при этом продукте в соответствующем случае зашишенные оксигруппы R4-Re переводят в оксигруппы или в соответствуюшие соли с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем. 9 что процесс ведут в среде органического растворителя, например в бензоле, толуоле или димитплформамиде. 3.Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии избытка5 соединения общей формулы III. 4.Способ по пп. 1-3, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре от 10 (-20) °С до температуры кппенпя реакционной смеси. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1. К. Бюлер, Д. Пирсон «Органические синтезы. М., Изд. «Мир, ч. 1, с. 509, 1973 (прототип).