Изобретение относится к способу получения новых галогенпрегнадиенов, обладающих физиологическими свойствами.
Применение известной в органической химии реакции присоединения галоида но двойной связи обеспечивает Нолучение неописанных галогенпрегнадиенов с ценными свойствами.
Предлагаемый способ получения галогенпрегнадиенов формулы
10
где RI - атом водорода, 1метил или атом галоида;
Ra - атом водорода, а- или р-метил;
Ra - свободная или этерифицированная оксигрунна;
где RI, R2, Rs, R имеют вышеуказ аиные значения, галоидируют преимущественно N-галогенамидом или N-галогенимидом в присутствии галоген-анионов. От полученного 1,2-дихлорпроизводного отщепляют хлористоводородную кислоту и целевой продукт выделяют в свободном виде или этерифицируют известными приемами.
Этерифицированные в сложный эфир гидроксильные группы представляют собой производные от органических карбоновых кислот алифатического, алициклического, ароматического или гетероциклического ряда, в частности с 1-18 атомами углерода.
торые являются производными спиртов с 1- 8 атомами углерода.
Особо следует выделить соединения вышеуказанной структурной формулы, где Ri - атом водорода или фтора, Ra - ос-метиловая группа, Ra - водород или остаток низшей алканкарбоновой кислоты, R4 - свободная, этерифицированная в сложный эфир или низшим спиртом, тетрагидрофуранолом или тетрагидропиранолом в простой эфир гидроксильная группа, а X - атом хлора и Y-атом хлора или фтора, и в первую очередь 6а-фтор-2,9а-, 11р-трихлор-16а - метил-17а - окси-21 - ацетокси-3,20-диоксопрегна-1,4-диен и 2,9а, Пр-трихлор-16а-метил-17а-О1Кси-21 - ацетокси-3,20-диоксоПрегна-1,4-диен.
В качестве отдаюш,их положительно заряженный галоид соединений используют в частности N-галогенамид или N-галогенимид, как N-бром- или N-хлор-сукцинимид или фтальимид, N-бром- или N-хлор-ацетамид, амид N-хлор- или N-бром-толуолсульфоновой кислоты.
Реакцию ведут в присутствии галоген-анионов, как хлор-, бром- или фторанионов, в частности в виде соответствующих галогенидов щелочных металлов, в первую очередь калия или лития, или соответствующих галогенводородных кислоты. При этом положительно заряженный галоид может отличаться от галоген-аниона. Реакция осуществляется преимущественно в органическом растворителе, например низщей алифатической карбоновой кислоте (уксусной, диэтилуксусной, пропионовой или масляной), в простом эфире, как тетрагидрофуран или диоксан, галогенированном углеводороде, как хлористый метилен или хлороформ, или в смеси таких растворителей.
Галоидирование проводится в инертном растворителе при низкой температуре в темноте. Отщепление хлористого водорода от 1,2дихлорных соединений проводят путем воздействия основанием, преимущественно третичным органическим азотным основанием, например триэтиламин, пиридин или коллидин.
Свободные гидроксильные группы этерифицируют в сложный эфир в положении 17 и 21. Можно получить также 17а- или 21-сложные моноэфиры, а также 17а, 21-сложные диэфиры. Для получения 21-сложных моноэфиров, 21-оксисоединения вводят в реакцию общеизвестным способом с реактивными функциональными производными карбоновой кислоты, преимущественно с ангидридом или галогенидом кислоты, в третичном основании, например пиридине.
Свободную оксигруппу в 17а-положении можно общеизвестными способами селективно этерифицировать в сложный эфир. Например, получают 17а, 21-сложные диэфиры путем ацилирования ангидридом карбоновой кислоты, как ацетангидрид, при добавлении сильной кислоты, как и-толуолсульфоновой
(ароматическая сульфоновая кислота) в качестве катализатора, и затем омыляют группу 21-сложных эфиров в мягких условиях. Для этого используют, например, растворы карбоната или бикарбоната щелочных металлов в водном алифатическом спирте, как метанол или этанол.
17.а-сложные моноэфиры можно также получить следующим общеизвестным способом.
Из соединений, имеющих в положении 17а и 21 свободные гидроксильные группы, получают при введении в реакцию со сложным ортоэфиром типа R-C(OR)3, причем R означает атом водорода или алкиловый остаток,
а R -алкиловый остаток, в присутствии сильной кислоты, например п-толуолсульфоновой, в качестве катализатора, в инертном растворителе, например бензоле, циклические 17а, 21-сложные ортоэфиры. Путем гидролиза слабой органической кислотой, как, например, щавелевая, затем 21-сложный эфир селективно гидролиэируют, получая 17а-сложный моноэфир.
По предложенному способу свободную гидроксильную группу в положении 21 этерифицируют в простой эфир преимущественно реактивными производными вышеназванных спиртов. 21-тетрагидропираниловые сложные эфиры получают, например, действием дигидропирана в инертном растворителе (тетрагидрофуран, диэтиловый простой эфир или хло-. роформ) IB присутствии фосфороксихлорида. Пример 1. 12,9 г А1.9(11).б-а-фтор-2хлор-16а-метил-17а - окси-21 - ацетокси - 3,20диоксо прегнатриена, а также 55 г мелко пульверизоваиного хлористого лития один за другим растворяют при перемещивании и нагревании до 30-40°С в 440 мл ледяной уксусной кислоты. Затем полученный раствор охлаждают в токе азота ледяной водой до 1 - 3°С и добавляют в один прием 5,28 г N-хлорсукцинимида, затем 13,8 мл раствора 70 г хлористого водорода в 700 мл тетрагидрофурана. Охлаждающую ванну удаляют, затем
еще перемешивают в течение 2-3 час под азотом ори медленно возрастающей комнатной температуре до 25°С. Не вошедший в реакцию N-хлор-сукцинимид хорошо растворяется.
Прозрачный, слегка желтый реакционный раствор, показывающий еще избыточный N-хлор-сукцинимид, прибавляют к 3 л ледяной (ВОДЫ. Затем трижды экстрагируют каждый раз по 300 мл хлористого метилена и вымывают экстракты поочередно водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой. Вымытые объединенные экстракты высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают в вакууме.
Для очистки полученный кристаллический сырой продукт (17,0 г) растворяют в хлористом метилене, фильтруют через 730 г силикагеля и затем элюируют хлористым метиленом. Среднюю фракцию концентрируют по
А -ба-фтор - 2,9а, ир-трихлор-16а-метил-17аокси-21-ацето-кси-3,20-диоксо - прегнадиена с т. пл. (247°С) 248-249°С (при разложении). аЬ20° 103°±1° (С 1,181% в диоксане). макс (этиловый спирт высшей очистки) 246 ммк (6 15700).
Маточный раствор дает при переработке дополнительные количества того же продукта.
Пример 2. 2,60 г А 4-6а-фтор-2,9а, 11ртрихлор-16а-метил-17а - окси-21-ацето.кси-3,20Д1ИОКСО-прегнадиена растворяют в 200 мл метанола ври нагревании до кипения и ири пропускании азота. Затем полученный раствор охлаждают под азотом до 1-3°С и затем добавляют по каплям в течение 30-60 мин раствор 0,50 г бикарбоната натрия в 10 мл воды. Реакционный раствор затем в течение ночи перемешивают при 1-3°С под азотом, причем реакционный продукт хорошо кристаллизуется. Процесс омыления -контролируют путем тонкослойной хроматографии на силикагеле с толуол-этилацетатом (1:1) в качестве растворителя.
После 10-15 час омыления в реакционном растворе не обнаруживается исходный материал. В этот момент -реакционную смесь вносят в 1500 мл воды. Затем несколько раз экстрагируют хлористым метиленом, экстракты вымывают несколько раз поочередно водой, высушивают их над сульфатом натрия, фильтруют и полностью выпаривают. Выход кристаллического продукта 2,4 г, т. пл. 232- 233°С. Продукт чист с точки зрения тонкослойной хроматографии (силикагель, толуолэтилацетат 1:1). Для дальнейшей очистки слегка желтый продукт кристаллизуют из метанола, причем сперва образуется 1,0 г Д-6афтор-2,9а, 11р-трихлор-16а-метил-17а, 21-диокси-3,20 - диоксо-прегнадиена с т. пл. (231 °С) 232-233°С.
Маточный раствор дает по концентрировании дополнительные количества того продукта.
П|ример 3. 1,3 мл хлорида триметилуксусной кислоты растворяют при перемешивании в атмосфере азота в 25 мл чистого сухого пиридина при 0°С. К полученному прозрачному бесцветному раствору в течение 5 мин добавляют раствор 1,0 г Д - -ба-фтор2,9а, Пр-трихлор - Ша- метил-Псс, 21 - диокси3,20-диоксо-прегнадиена в 15 мл чистого сухого пиридина при постоянном перемешивании при 0°С в атмосфере азота. Реакционный раствор перемешивают 8-12 час при 0°С в атмосфере азота.
После этого срока в реакционной смеси нельзя более путем тонкослойной хроматографии (силикагель, толуол-этилацетат 1:1) определить исходный материал. Реакционный материал затем добавляют к ледяной воде и подкисляют разбавленной соляной кислотой. Продукты реакции экстрагируют этилацетатом и вымывают экстракты этилацетата поочередно разбавленной соляной кислотой, водой, разбавленнььм раствором соды, высушивают их над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Белый, мелкокристаллический остаток (1,3 г) перекристаллизовывают из этилацетата.
Образуется чистый - 6а-фтор - 2,9а, llpтpиxлop-16a-мeтил-17a-oкcи - 21-триметилацетокси-3,20-диоксо-прегнадиен с т. пл. 215- 217°С.
Аналогичным образом из А -6сс-фтор-2,9а,
11р-трихлор-16а-метил - 17а, 21-диокси - 3,20диоксо-прегнадиена получают путем введения в реакцию: с хлоридом ундециленовой кислоты - Д -6а-фтор-2,9сс, 1 ip - трихлор - 16сх-метил-17а-окси-21 - ундециленоилокси - 3,20-диоксочпрегнадиен; с ангидридом янтарной кислоты- Д -6а-фтор - 2,9а, Ир-трихлор - 16аметил-17а-окси - 21-гемисукциноилокси - 3,20диоксо-прегнадиен; с ангидридом дигликолевой кислоты - - 6а - фтор - 2,9а, 1 lp-трихлор-16а-метил - 17а-окси-21-гемидигликолоилокси-3,20-д,иоксо-.црегнадие1н; с ангидридом хинолиновой кислоты - - бес - фтор - 2,9а, 11р-трихлор-16а-метил - 17а-окси-21 - гемихинолиноил-окси-3,20-диоксо - прегнадиен; с ангидридом пропионовой кислоты - Д -6афтор-2,9а, ИР - трихлор-16а-метил-17а-окси21-пропионокси-3,20 - диоксо - прегнадиен; с хлоридом бензойной кислоты - Д - -ба-фтор2,9а, Пр-трихлор - 16а-метил-17а-окси-21-бензоилокси-3,20-диоксо-прегнадиен; с хлоридом р-фенилпронионовой кислоты - - фтор2,9а, 11р-трихлор-16а - метил-17а-окси-21р-фенилпропионнлокси-3,20 - диоксо-прегнадиен; с хлорацетилхлоридом - - 6а - фтор - 2,9а,
11р-тр;ихлор-16а-метил - 17а-окси-21-хлорацетокси-3,20-диоксо-прегнадиен.
Пример 4. 4,8 г Д4-ба-фтор-2,9а, 1 lp-трихлор-16сс-метил-17а, 21-диокси - 3,20-диоксопрегнадиена, 0,025 г п-толуолсульфоновой
кислоты, 6,0 мл диметилформамида, 6,0 мл триэтилового сложного эфира ортопропионовой кислоты нагревают при перемешивании в атмосфере азота в течение 4 час до 115°С. Празрачный реакционный раствор охлаждают, добавляют 0,5 мл пиридина и выпаривают полностью в вакууме. Кристаллический остаток перетирают с 25 мл метанола, фильтруют на путче, вымывают слегка охлажденным метанолом и высушивают в вакууме при 60-
70°С.
Образуется чистый - фтор-2,9а, Пртрихлор-16а-метил - 17а, 21-(Г - этокси)-пропилидендиокси-3,20 - диоксо-прегнадиен в виде тонких игл.
Аналогичным способом получают из Д1 -6афтор-2,9а, Пр-трихлор - 16а-метил-17а, 21-диокси-3,20-диоксо - прегнадиена путем введения в реакцию: с триэтиловым сложным эфиром ортоуксусной кислоты - - фтор2,9а, Пр-трихлор-16а - метил-17а, 21-(Г - этокси)-этилидендиокси-3,20-диоксо - прегнадиен; с триметиловым сложным эфиром ортовалериановой кислоты - Д14-6а-фтор-2,9а, 11р-трихлор-16а-метил - 17а, 21-(Г-метокси)-пентиэтиловым сложным эфиром ортобензойной кислоты - - фтор - 2,9а, lip- трихлор1 бес-метил-17а, 21-(Г-это1К1Си) - бензилидандиокси-3,20-диоксо-прегнадиен; с циклопентаном-диэтилацеталом - Д -бсс-фтор - 2,9а, Пртрихлор-16а-метил-17а, 21 - циклопентилидендиокси-3,20-диоксо - прегнадиен; с бензальдегиддиэтилацеталом - А -6а-фтор-2,9а, Пртр:ихлор - 16а - метил - 17а, 21 - бензилидендиокси-3,20-диоксо - прегнадиен; с триметиловым сложным эфиром р-карбометоксиортопропионовой кислоты - Д -6а-фтор-2,9ос, Пртрихлор-16а - метил-17а, 21-(1-метокси-3-карбометокси)-пропилидендиокси-1прегнадиен.
Смесь А - -ба-фтор - 2,9а, Пр - трихлор-16аметил-17а, 21 - (Г-метокси-З-карбометокси)пропилиден-диокси-3,20-диоксо-лрегнадиена в метаноле с водны.м раствором бикарбоната натрия перемешивают нод азотом до тех пор, пока путем тонкослойной хроматографии не будет определяться исходный материал. Раствор выливают в ледяную воду, подкисляют разбавленной соляной кислотой и выпаривают хлористым метиленом. Образующийся по выпаривании маслянистый остаток растворяют в метаноле, причем выкристаллизовывается А1 -6а-фтор-2,9а, Пр - трихлор-16а-метил17а,21 (Г-метокси - 3-карбокси)-П|ропилидендиокси-3,20-диоксо-прегпадиен; новое соединение растворяется в водном растворе бикарбоната натрия.
Пример 5. Взвесь А -6а-фтор-2,9а, Пртрихлор-Ша-метил-Па, 21-(Г-этокси) - пропилидендиокси-3,20-диоксо-прегнадиеиа в метаноле вводят в реакцию с 2 н. раствором щавелевой кислоты в воде при 45° С до тех пор, пока не образуется прозрачный раствор. Затем раствор выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты вымывают водой, высушивают и выпаривают. По перекристаллизации остатка из этиланатата получают А -6а-фтор - 2,9а, Ир-трихлор - 16а-меТИЛ-21-ОКСИ - 17а-пр0пионокси - 3,20 - диоксопрегнадиен.
Аналогичным способом из А -6а-фтор-2,9а, Ир-трихлор - 16а-метил - 17a,21-(Г-Mleтoкcи3-кapбoкcи)-пpoпилидeндиoкcи - 3,20-диоксопрегнадиена получают путем расщепления разбавленной водной щавелевой кислотой: А -6а-фтор-2,9а, ИР - трихлор-16а-метил-21окси - 17сс - гемисукциноилокси - 3,20-диоксопрегнадиен, растворяющийся в водном растворе бикарбоната натрия, из А -6а-фтор2,9а-11р-трихлор-16сх - метил - 17а, 21-(Г-метокси) - пентилидендиокси - 3,20 - диоксо-прегнадиена, А -6а-фтор-2,9а, 11 р-трихлор-16а-метил-21-окси-17а-п-валерианилокси - 3,20-диоксо-1прегнадиен, из А -6а-фтор-2,9а, 11 р-трихлор-16а-метил - 17а, 21 - бензилидендиокси3,20-Диоксо-прегнадиена, А1 -6а-фтор-2,9а, Пртрихлор-16а-метил-21-окси - 17а-бензоилокси3,20-диоксо-прегнадиен и из А -6а-фтор-2,9а, 11р-трихлор-16а-метил - 17а, 21-(Г - этокси) этилшдиокои-3,20-диоксо-прегнадиена А -6афтор-2,9а-11р - трихлор-16а - метил-21-окси17а-ацетокси-3,20-диоксо-прегнадиен.
Пример 6. А -6а-фтор-2,9а, Ир-трихлор16а-метил-17а, 21-диокси-3,20-диоксо - прегнадиен растворяют в метилйодиде с добавлением диметилформамида и перемешивают при комнатной температуре после добавления окиси серебра до тех пор, пока путем тонкослойной хроматографии нельзя определить
исходного материала. Серебряные соли отделяют, реакционный раствор полностью упаривают, и остаток хроматографически очищают на силикагеле. Средняя фракция дает по перекристаллизации из метанола А -6а-фтор2,9а, 11р-трихлор-16а - метил-17а-окси-21-метокси-3,20-диоксо-прегнадиен.
Аналогичным способом из А1 -6а-фтор-2,9а, 11р-трихлор-16а - метил-17а,21-диокои-3,20-диоксо-прегнадиена получают введением в реакцию с этилйодидом А1 -6а-фтор-2,9а, Ир-трихлор-16а-метил-17а - окси-21-этокси - 3,20-диоксо-прегнадиен; с аллилйодидом А -6афтор-2,9,а, 11 р-трихлор-16а - метил-17а-окси21-аллилокси-3,20-диоксо - прегнадиен; с бензилйодидом А1 -6а-фтор-2,9а, 11р-трихлор-16аметил-17а-окси-21 - бензилокси - 3,20 - диоксопрегнадиен.
Пример 7. А1 -6а-фтор-2,9а, llp-тpиxлop16a-мeтил-17a, 21-диокси-3,20 - диоксо-прегнадиен перемешивают в 3,4-дигидропиране с добавлением моногидрата «-толуолсульфоновой кислоты -при комнатной температуре до тех пор, пока путем тонкослойной хроматографии нельзя обнаружить исходного материала.
Я-толуолсульфоновую кислоту нейтрализуют пиридином и реакционный раствор полностью выпаривают в вакууме. Остаток дает по перекристаллизации из этилацетата чистый - фтор - 2,9а, Ир - трихлор-1ба - метил-17аокси-21-(2-тетрагидропиранилокси) - 3,20-диоксо-прегнадиен.
Аналогичным способом из А -6а-фтор-2,9а, 11р-трихлор-16а-метил - 17а, 21-диокси - 3,20диоксо прегнадиена получают введением в
реакцию с 2,5-дигидрофураном: А -6а-фтор2,9а, Ир-трихлор-16а - метил-17а-окси-21-(2тетрагадрофуранилокси) - 3,20-диоксо-прегнадиен; с простым метилвиниловым эфиром - - фтор-2,9а, Ир - трихлор - 16а-метил17а-окси-21-(1 - метоксиэтокси)-3,20 - диоксопрегнадиен; с фенилвиниловым простым эфиром - - 6а-фтор - 2,9а, Ир- трихлор - 1&аметил-17а-окси-21-(1-фенокоиэтокси) - 3,20диоксо-прегнадиен; с н-бутилвиниловым сложным эфиром- А14-6а-фтор-2,9а, И р-трихлорШсх-метил-17а - окси-21-(Г-н-бутоксиэтокси)3,20-диоксо-прегнадиен; с изобутилвиниловым простым эфиром - А14-6а-фтор-2,9а, 11 р-трихлор-16а-метил-17а - окси-21-(1- изобутоксиэтокси)-3,20-диоксо-прегнадиен; с н-ацетилвиниловым простым эфиром - А -6а-фтор-2,9а, И р-трихлор-16а-метил - 17а-окси-21-(Г-цетилоксиэтокси)-3,20-диоксо-прегнадиен; с н-октадецилвиниловым простым эфиром - А -6сс21 - (I-октадецилоксиэтокси) - 3,20-диоксопрегаадиен; с бензилвиниловым простым эфиром- А -6а-фтор-2,9а, Ир-трихлор - 16а-метил-17а-окси-21 - (1-беизилоксиэтокси) - 3,20диоксо-прегнадиен. Пример 8. 1,17 г А1.4.«()-6а-фтор-2-хлор16а-метил-17а-окси-21-ацетокси-3,20 - диоксопрегнадиена растворяют в 75 мл диэтиловой уксусной кислоты. При перемешивании добавляют 5 мл раствора фторводорода в хлороформ-тетрагидрофуране 3:2 (0,270 г фторводорода на 1 М.Л раствора), непосредственно за этим добавляют 0,395 г N-бромацетамида. Затем перемешивают при комнатной температуре в течение 15-20 час и выливают реакционный раствор в 500 мл 10%-ного водного раствора соды. Выпавшие продукты реакции растворяют в хлористом метилене, раствор нейтрально вымывают, высушивают и упаривают. Выход сырого продукта 1,3 г , Пр-дифтор-2-хлор-9а-бром-16а - метил-17а-окси-21ацегокси-3,20 - диоксо-прегнадиена, который очищают перекристаллизацией из этилацетата. Предмет изобретения 1. Способ получения галогенпрегнадиенов формулы где RI - атом водорода, метил или атом галоида;Ra - атом водорода, а- или р-метил; R4 и Ra - свободная или этерифицированная оксигруппа; X и Y-атом галоида, отличающийся тем, что соединение формулы где Ri, R2, Кз, R4 имеют вышеуказанные значения, галоидируют в присутствии галогенанионов, от полученного 1,2-дихлорпроизводного отщепляют хлористоводородную кислоту и целевой продукт выделяют в свободном виде или этерифицируют- известными приемами. 2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве галоидирующего агента применяют N-галогенамид или N-галогенимид. 3.Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что в качестве N-галогенимида применяют N-бром- или N-хлор-сукцинимид или фтальимид. 4.Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что в качестве N-галогенамида применяют, например, N-бром- или N-хлор-ацетамид.
