СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГАЛОГЕНСТЕРОИДОВ ПРЕГНАНОВОГО РЯДА1Изобретение относится к способу иолучения новых галогенстероидов прегнанового ряда, содержащи.х двойные связи в положения.х 4 и 6 и обладающих высокой физиологической активностью.5Известен сиособ получения галогенстероидов воздействием галогенводорода на соответствующий эпоксистероид, с иоследующей дегидратацией образовавщегося галоидгидрина. ю Примеиив этот сиособ, авторы получили ио- вые галогенстероиды ирегнанового ряда, обладающие ценными свойствами.Предлагаемый сиособ получения галогеи- 15 стероидов прегианового ряда формулы I\=2t L•Огде Z — два алифатических, ароматических или аралифатических углеводородных остатка, или группа ~.C==Z— циклоалкилидеиовая/ /группа и X — атом фтора или хлора, заключается в том, что в соединении формулы II' dH.FCHoF20где RI и Rj каждый — свободная или этери- ф:1щирова'Н«ая в сложный -или в простой эфир оксигруипа или Ri вместе с R2 — груипа2530где RI и R2 имеют указанные значения, расщепляют эпоксидное кольцо действием гало- геиводорода НХ, где X имеет указанное значение, или при помощи агента, выделяющего этот галогеиводород, и получаемый галоген- гндрин, одновременно или последовательно дегидратируют обработкой галоген водородной кнслотой. Советский патент 1974 года по МПК C07J7/00 

По предлагаемому способу 6а, 7и-эпоксыды II обрабатывают фтористоводородной или .хлористоводородной кислотой или выделяющими эти кислоты агентами и дегидратируют иолучениые в качестве иромежуточных продуктов 7а-оксп-6р-галоген-А-3-кетоиы. При примеиеиии коицеит)ироваииых фтористоводородной пли хлористоводородной, кислот в иодходящих раствори гелях, наирнмер в низ1ПИХ алифатических карбоновых кислотах, как-то ледяиой уксусиой или нроиионовой кислоте, в кетонах, например в анетоне, в хлорированных углеводородах, нанр)1мер хлороформе или хлористом метилене, или, накоиеи, в ирвстых эфирах, как иаирнмер тетрагндрофуране, нолучают из названных эиоксидов непосредственно Л -б-галогеновые производные. При обработке 6а, 7а-эиоксидов выделяюии1ми галогенводородиую кислоту агента.М1И получают 7а-окси-6р-галогеиовые соедпиеиня. 7(-а-окси-6р-фторсоедииения получают также ир:И обработке эпоксидов фтористоводородной кислотой в тетрагидрофураг не. Из 7а-окси-б(3-галогеиовых соединений можно получить Л -6-галогеновые соединения путем обработки галогенводороднымн кнслотамн Б ннзшей алифатической карбоновой кислоте, например в ледяной уксусиой кислоте. Исходные вещества II иолучают общеизвестным снособом, наиример обработкой соответствующих -прегнадпенов органической иеркислотой, наиример фталомононадкислотой. Сами же Л р-ирегнадпены иолучают, дегидрируя соответствующ-ие 3-оксо-Л -ирег)1ен1,1 известным образом, наиример хлоранплом, в трет, бутаиоле пли амиловом снирте. или днхлордиипаибеизохииоиом в присутствии соляной кислоты, пли галогеиируют простые З-еиольные эфпры соединения II и отщеиляют галогенводород от 6-галогенных нроизводных, наиример действием карбоиата кальция или карбоната лития в нрисутствии галогенида лития в диметплформамиде. Пример 1. В смесь 400 мл диоксана, 10 г 3,20-дпоксо-16а, 17а-диоксн-21 -фтор-Л -прегиеи-16, 17 -аиетоиида и 7 г 2,3-дпхлор-5,6-д1 циаиобензохииоиа вводят в течение 15 мин при иеремешивании и охлаждении водой соляиую кислоту. Через 30 мин фильтруют на нутче и доиолиительно промывают толуолом, после чего фильтрат иромывают водой, высушивают и упаривают в вакууме. Остаток иерекристаллизовывают из смеси хлористого метилена и эфира, иричем иолучают 3,20-диоксо16а, 17а-диоксп-21-фтор-Д -ирегнадиен-16, 17ацетоннд, т. ил. 256-257,5°С. К раствору 11,53 г получеииого диена в 720 мл хлористого метилеиа ирибавляют при иеремещдаванчп 11,53 г 86%-ной ж-хлориербензойной .кислоты. Спустя 24 ч разбавляют толуолом, иромывают 2 н. раствором едкого натра и водой, высушивают и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в хлористо.м метилегге и фильтруЮТ через 200 г окиси алюминия (активность II). Затем дополнительно иромывают 6 л смеси толуола с этилацетатом (9:1). После упаривания элюата в вакууме остаток перекристаллизовывают из смеси хлористого метилена и эфира; 7,01 г полученного таким образом 3,20-диоксо-6,7-эпокси - 16а, 17-а-диокси-21фтор-А -ирегнен-Ш, 17-ацетонида растворяют в 700 мл хлороформа, после чего вводят при перемещивании и охлаждении льдом соляную кислоту до насыщения и затем оставляют стоять в течение 6 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливают при перемешивании в 1,2 л насыщенного раствора бикарбоната натрия, отделяют, дополнительно экстрагируют хлористым метиленом, иромывают водой, высушивают и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в толуоле и фильтруют через 210 г окиси алюминия (активность II), дополнительно промывая 9 л толуола. Повторным растворением остатка, полученного после упариваиия в вакууме фильтрата хлористого метилена и эфира, иолучают 3,20диоксо-6-хлор-16а, 17а - диокси - 21-фтор-Д прегпадиен-16, 17-ацетонид, т. пл. 238-241°С. Пример 2. К смеси 10,14 г 3,2-диоксо16а, 17а-диокси-21-фтор-Д -прегнен-16, 17-циклоиентаноипда и 300 мл н. раствора соляной кислоты в диоксане прибавляют при перемещивании при 17°С 7,5 г 2,3-дихлор-5,6-дицианобензохиноиа и доиолнительно промывают 20 мл дноксана. Через 30 мпН ф.ильтруют на нутче и дополинтельно промывают толуолом и хлористым метиленом. Фильтрат иромывают водой, 1%-ным раствором едкого натра и снова водой, высушивают и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в толуоле и фильтруют через 100 г флоризила и доиолиительно промывают смесью 3 л толуола с этилацетатом (4:1). После упаривания фильтратов в вакууме получают 3,20-диоксо-16а, 17а-диокси-21фтор- Л-ирегнадиеи-16, 17-циклопентанонид, который после иовторной перекристаллизации из хлористого метилеиа и эфира плавится при 209-214°С. К раствору полученного диеиа в 350 мл хлористого метилена ирибавляют при перемешиваиии 5,9 г 86%-иой лг-хлориербензойной кислоты. После 24-часового стояния ири комнатной темиературе разбавляют толуолом, промывают 2 н. раствором едкого натра, высуш -;вают п упаривают в вакууме. Полученный таким образом сырой 3,20-диоксо-6,7-эпокси-16а, 17а-диокси-21-фтор- прегнен-16, 17-циклопентаноиид растворяют в 590 мл хлороформа, иосле чего вводят при охлаждении льдом соляную кислоту до насыщения. После 6-часоБого стояния при комиатиой температуре разбавляют хлористым метилеиом и промывают насыи.енным раствором бикарбоната натрия и водой. Остаток высущенного и уиарениого в вакууме оргаипческого раствора хроматографируют иа 250 г флорнзила. Из элюироваиных смесью толуола и этилаиетата (49:1)

фракций получают 3,20-д11оксо-6-хлор-16а, 17а-диокс11-21-фтор-Л-прогнадиен-16, 17-uiiK.лопентанонид, который после повторной перекристаллизацпп из хлористого метилена и эфира плавится ири 233-234°С.

Пример 3. Исходное веихество можно получить следующим образом.

Раствор 45 г Зр-окси-20-оксо-21-фтор-Л прегнадиена и 48 г изоиропилата алюминия R 1,5 л толуола и 360 мл циклогексаиона кипятят в течение 2 час в токе азота. После охлаждения реакциоиную смесь выливают в насыщенный раствор сегнетовой соли и несколько раз экстрагируют толуолом. Органические растворы промывают насыщенным раствором сегнетовой соли, высушивают и уиаривают в вакууме, после чего отгоняют в высоком вакууме при 80° высококипящую часть. Путем хро.матографироваиия остатка на 2 кг флоразила получают из элюпрованны.х смесью толуола и этилацетата (9:1) фракцпй 3,20-диоксо-21-фтор-Л -прегнадиен, который после повторного растворения из смеси хлористого метилена, эфира и иетролейного эфира плавится при 163,5-165°С.

К раствору 7 г полученного 3,20-дпоксо-21фтор-Д -прегнадиена в 100 мл бензола п 10 мл пиридина прибавляют при охлаждении льдом 5,8 г четырехокиси осмия и оставляют стоять в течение 14,5 ч при комнатной температуре. Затем выливают в раствор 89,5 г сульфита натрия п 89,5 г бикарбоната калия в 875 мл воды и 575 мл метанола, и дополнительно промывают 100 мл бензола. После 5-часового перемешивания прибавляют 3,75 л хлороформа и в течение 30 мин продолжают перемешивать. Затем отделяют п еще два раза дополнительно экстрагируют хлороформом.

Органические фазы иромывают полупасыщенным раствором поваренной соли, высушивают и упаривают в вакууме. После повторного растворения остатка в хлористом метилене-ацетоне крнсталлизат фильтруют в растворе хлористого метилена через 100 г флоризила и дополнительно промывают смесью 3 л толуола и этилацетата (4:1). Путем кристаллизации остатка, получеиного иосле уиаривания в вакууме элюата, представляющего собой смесь хлористого метилена, метанола и эфпра, получают 3,20 диоксо-16а, 17а-диокси21-фтор-Дпрегнен. После повторной кристаллизации он плавится при 220,5-221,5°С.

К кипящему раствору 38,32 г 3,20-диоксо16а, 17а-диокси-21-фтор-Л-прегнеиа в 9,5 л ацетона прибавляют 38 мл концентрированной соляной кислоты. После трехминутного кипепия оставляют стоять еи,е 21 ч при комнатной температуре. Затем выливают в 20 л полунасыщенного раствора бикарбоната натрия и несколько раз экстрагируют толуолом. Органические растворы промывают водой, высушивают и упаривают в вакууме. Путем кристаллизации остатка из смеси хлористого метилена, эфира и небольшого количества пиридина получают 3,20-диоксо-16а, 17а-диокси-21-фторА -прегнен-Ш, 17-ацетонид, т. цл. 260-263,5°С.

Пример 4. Исиользуемое в примере 2 исходиое соединение можно получить следующим образом.

К смеси 10 г 3,20-дпоксо-16а, 17а-д110кси-21фтор-A-nperHeiia i 100 мл циклопентанона прибавляют ири иеремешивании 0,5 мл 70%ной иерхлорноватой кислоты. Через 20 мин все растворяется, затем через 80 мин выливают в 200 мл Hacbimeinioro раствора бикарбоната натрия, экстрагируют хлористым метиленом, иромывают водои, высушивают н уиаривают в вакууме. Растворенный в смеси толуола и эти.пацетата (4:1) остаток фильтруют через 100 г флоризила и доиолнительно иромывают той же самой смесью растворителей. Пз унаренно1о в фильтрата получают 3.20-диоксо-16и, 17а-Д1Юкси-21-фторЛ- прегие11-16, 17-циклопентаноиид, который плавится после повторной перекристаллизации из хлористого метилена и эфира при 218-229°С.

П р е д м е т и з о б р е т е н н я

Сиособ иолучения галогенстероидов прегнанового ряда формулы I

Б., .

где RI н Ro каждый -свободная или этерифнцнрованная в сложный илн в иростой эфир оксигрупиа, ПЛИ Ri вместе с Ro-груииа

О

Рде Z -два алифатических, ароматических или аралифатических углеводородиых остат-цик.юплкилидено50 ка, или груииа

c z

вая груииа и X - атом фтора или хлора, отличающийся тем, что в соедипеиии формулы II,

где RI и R2 11.еют указанные значения, расщепляют эпоксидное кольцо действием галогенводорода формулы НХ, где X имеет указанные значения, или ири помощи агента, вы78

деляющего этот галогенводород, и получаюттельно дегидратируют обработкой галогенвогалогенгидрнн, одновременно или носледова-дородной кнслотой.

453832