Изобретение относится к способу получения новых галогенпрегнадиенов, обладающих ценными фармакологическими свойствами. В результате применения широко известных реакций, в частности присоединение галоида по двойной связи стероидного соединения, получены новые соединения. Описываемый способ получения галогенпрегнадиенов формулы I где RI - атом водорода, метил или атом галогена; R2 - атом водорода, или а-, или |3-метил; Кз - свободная или этерифицированная в сложный эфир оксигруппа; X, Y - атом галогена, заключается что соединение формулы где RI, Ra, Rs, R4, X, Y имеют вышеуказанные значения, вводят в реакцию с хлором, от полученного 1,2-дихлорпроизводного отщепляют хлористый водород, целевой продукт выделяют в свободном виде или переводят его в эфиры известными приемами. Этерифицированные в сложный эфир гидроксильные группы представляют собой производные органических карбоновых кислот алифатического, алициклического, ароматического или гетероциклического ряда, в част)ости с 1 -18 атомами углерода, например муравьиной, уксусной и т. д., или сульфоновых
кислот, например бензолсульфоновых, или неорганических кислот, например фосфорных или серных, или ортокарбоновых кислот, в частности ортомуравьиной, ортоуксусной или ортопропионовой, причем эти кислоты, как и вышеуказанные дикарбоновые кислоты, могут давать циклические 17,21-сложные эфиры.
Этерифицированные в простой эфир оксигруппы являются производными низших алифатических спиртов с 1-8 атомами углерода, циклических, аралифатических или гетероциклических спиртов.
Под атомами галоидов следует понимать атомы брома, хлора или фтора.
Реакцию присоединения хлора можно проводить в инертном растворителе, например в пропионовой кислоте, при низкой температуре в темноте. Отш,епление хлористого водорода от 1,2-дихлорсоединеннй осуп1ествляют действием основания, например триэтиламина, пиридина или коллидина. Свободные гидроксильные группы этерифицируют в сложный эфир в положении 17 и 21. Можно получить также 17а- или 21-моно сложные эфиры, а также 17а, 21 сложные диэфиры. Для получения 21-сложных моноэфиров 21-оксисоединения вводят в реакцию с реакционными функциональными производными карбоновой кислоты преимущественно с ангидридом или галогепидом кислоты.
Свободную оксигруппу в 17а-положении можно селективно этерифицировать в сложный эфир. Например, получают 17а, 21-сложный диэфиры путем ацилирования ангидридом карбоновой кислоты, например ацетангидридом, в присутствии сильной кислоты, например п-толуолсульфоновой кислоты, в качестве катализатора, а затем омыляют в мягких условиях. Для этого используют, например, растворы карбоната или бикарбоната щелочных металлов в водном алифатическом алкоголе - в метаноле или этаноле.
17а-сложные моноэфиры можно также получить следующим способом.
Из соединений структурной .формулы I, имеющей в .положениях 17а и 21 свободные оксигруппы, при введении их в реакцию со сложным ортоэфиром типа
R-C(OR)3
где R означает атом водорода или алкиловый остаток, а R - алкиловый остаток, в присутствии сильной кислоты, например п-толуолсульфоновой, в качестве катализатора, в инертном растворителе, например бензоле, получают циклические 17а, 21-сложные ортоэфиры. При действии слабой органической кислотой, например щавелевой, 21-сложноэфирная группа селективно гидролизуется, при этом получают 17а-сложный моноэфир.
21-оксигруппу этерифицируют в простой эфир преимущественно реакционными производными вышеназванных спиртов, 21-тетрагидропираниловые сложные эфиры получают, например, действием дигидропирана в среде
тетрагидрофурана, диэтилового простого эфира или хлороформа в присутствии фосфороксихлорида.
Пример 1. 5,0 г Д1 -6а-фтор-9а,11р-дихлор-16а-метил-17а-окси - 21-ацетокси - 3,20 диоксопрегнадиена растворяют в 250 мл диоксана. По охлаждении до начала кристаллизации диоксана в течение 8 дней добавляют при О-5°С в темноте 215 мл раствора 72 г
хлора в 1000 мл пропионовой кислоты порциям по 20-30 мл. Затем реакционный раствор приливают к 3 .д ледяной воды, несколько раз экстрагируют хлористым метиленом и вымывают экстракты поочередно водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой. Вымытые, соединенные экстракты высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают полностью в вакууме при температуре ванны 30-35°С.
Полученный еще сырой - а - фтор 1,2,9а,11р-тетрахлор - Шсс-метил - 17-а-окси21-ацетокси-3,20-диоксопрегнена (9,5 г) растворяют в 300 мл пиридина и оставляют стоять 20 час при комнатной температуре,
причем цвет начинает постепенно переходить из желто-коричневого в темно-коричневый. Затем реакционный раствор вносят в 6 л нормальной, охлажденной льдом соляной кислоты, 4 раза экстрагируют хлористым метиленом по 1 .л и вымывают экстракты поочередно охлажденной льдом, нормальной соляной кислотой, водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой. Вымытые, соединенные экстракты высущивают над сульфатом натрия и полностью выпаривают в вакууме.
Для очистки полученный сырой продукт (6,27 г) растворяют в хлористом метилене, фильтруют через столб силикагеля и далее
элюируют хлористым метиленом. Тонкослойно хроматографически одинаковая средняя фракция перекристаллизовывается из хлористого метилена - простого эфира и дает Д -6а-фтор-2,9а,11|3 - трихлор - 16а - метил17а-окси-21-ацетокси-3,20-диоксопрегнадиен с т. пл. (247°С) 248-249°С (с разложением). Из маточного раствора получают при переработке дополнительное количество того же продукта.
Аналогичным способом из ,11р-дифтор-9а-бром - 16а-метил - 17а-окси-21 - ацетокси-3,20-диоксопрегнадиена или из соответствующего 9-хлор-соединения получают Д -6а,11р-дифтор-2-хлор - 9а - бром-16а - метил17а-окси-21-ацетокси- 3,20 - диоксопрегнадиен и Д -6а-11р-дифтор-2,9а - дихлор-16а-метил17а-окси - 21-ацетокси - 3,20 - диоксопрегнадиен. Пример 2. 2,60 г Д44-6а-фтор-2,9а,11ртрихлор - 16а - метил-17а-окси-21 - ацетокси3,20-диоксопрегнадиена растворяют в 200 мл метанола при нагревании до кипения и при пропускании азота. Полученный раствор охлаждают под азотом до 1-3°С и затем дотвор 0,50 г бикарбоната натрия в 10 мл воды. Реакционный раствор в течение ночи перемешивают при 1-3°С под азотом, причем реакционный продукт кристаллизуется. Процесс омыления контролируют путем тонкослойной хроматографии на силикагеле с толуол-этилацетатом (1:1) в качестве растворителя. После омыления в течение 10-15 час в реакционном растворе нельзя более обнаружить исходный материал. В этот момент реакционную смесь вносят в 1500 мл воды, несколько раз экстрагируют хлористым метиленом, экстракты вымывают несколько раз поочередно водой, высушивают их над сульфатом натрия, фильтруют и полностью упаривают. Выход кристаллического продукта 2,4 г, т. нл. 232- 233°С. Продукт чист с точки зрения тонкослойной хроматографии (силикагель, толуолэтилацетат, 1:1). В целях дальнейшей очистки легко желтый продукт кристаллизуют из метанола, причем сперва образуется 1,0 г - фтор-2,9а,11р - трихлор - 16а - метил17а,21-диокси-3,20-диоксопрегнадиена с т. пл. (231°С) 232-233°С. Маточный раствор дает после концентрирования дополнительное количество того же продукта.
Пример 3. 1,3 мл хлорида триметилуксусной кислоты растворяют при перемешивании в атмосфере азота в 25 мл чистого сухого пиридина при 0°С. В полученный прозрачный бесцветный раствор в течение 5 мин добавляют раствор 1,0 г Д1 -ба-фтор-2,9а,11р-трихлор-16а-метил - 17а,21-диокси-3,20 - диоксопрегнадиена ъ Ъ мл чистого сухого пиридина при постоянном перемешивании при 0°С в атмосфере азота. Реакционный раствор перемешивают 8-12 час при 0°С в атмосфере азота. После этого в реакционной смеси нельзя более путем тонкослойной хроматографии (силикагель, толуол-этилацетат, 1:1) определить исходный материал. Реакционный материал добавляют к ледяной воде и подкисляют разбавленной соляной кислотой. Продукты реакции экстрагируют этилацетатом и вымывают экстракты этилацетата поочередно разбавленной соляной кислотой, водой, разбавленным раствором соды, водой, высушивают их над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Белый мелкокристаллический остаток (1,3 г) перекристаллизовывают из этилацетата. Образуется чистый А -ба-фтор2,9а,11р-трихлор-16а-метил - 17а - окси - 21триметилацетокси - 3,20 - диоксопрегнадиен с т. пл. 215-217°С.
Аналогичным способом из Д -ба-фтор2,9а,11 3-трихлор-16а-метил - 17ос, 21 -.диокси3,20-диоксопрегнадиена получают путем введения в реакцию с хлоридом ундециле;новой кислоты А -6а-фтор-2,9а,1 IP - трихлор - IGaметил-17а - окси-21 - ундециленоилокси-3,20диоксопрегнадиен, с ангидридом янтарной кислоты - - фтор - 2,9а,11р - трихлор16а - метил - 17а-окси-21-гемнсукциноилокси3,20-диоксонрегнадиен, с ангидридом дигликолевой кислоты - - фтор-2,9а,11р-трихлор-16а - метил - 17сс-окси-21 - гемидигликолоилокси-3,20-диоксопрегнадиен, с ангидридом хинолиновой кислоты - - фтор 2,9а, 1 lp-трихлор - Па-метил - 17а-окси-21гемихинолиноилокси-3,20-диоксопрегнадиен, с ангидридом пропионовой кислоты - Д - -бкфтор - 2,9а, 11р-трихлор-16-метил - 17а-окси21 - пропионокси - 3,20 - диоксопрегнадиен, с хлоридом бензойной кислоты - Д -ба-фтор2,9а, lip - трихлор-1 бес-метил - 17а-окси-21бензоилокси-3,20 - диоксопрегнадиен, с хлоридом р-фенилпропионовой кислоты - Д - -бссфтор-2,9а, Пр-трихлор - 16а-метил - 17а-окси21-р-фенилпропионилокси - 3,20-диоксопрегнадиен, с хлорацетилхлоридом - Д -бос-фтор2,9а, 11р-трихлор - 16а-метил - 17а-окси-21хлорацетокси-3,20-диоксопрегнадиен.
Пример 4. 4,8 г Д14-6а-фтор-2,9а, Пр-трихлор-Ша - метил - 17а, 21-диoкcи-3,20-диoкcoпрегнадиена, 0,025 г п-толуолсульфоновой кислоты, 6,0 мл диметилформамида, 6,0 мл триэтилового сложного эфира ортопропионовой кислоты нагревают совместно при перемешивании в атмосфере азота 4 час до 115°С.
Прозрачный реакционный раствор охлаждают, добавляют 0,5 мл пиридина и выпаривают полностью в вакууме. Кристаллический остаток перетирают с 25 мл метанола, фильтруют на нутче, вымывают слегка охлал денным метанолом и высушивают в вакууме при 60-70°С. Образуется чистый Д1 -6о;-фтор2,9а, 11р-трихлор-16а - метил - 17а, 21-(l-этoкcи)-припилидендиокси - 3,20 - диоксопрегнадиен в виде тонких игл.
Аналогичным способом из - фтор2,9а, 1 lp-трихлор - 16а-метил - 17а, 21-диокси3,20-диоксопрегнадиена получают путем введения в реакцию с триэтиловьш сложным эфиром ортоуксусной кислоты Д1 -6а-фтор2,9а, Пр - трихлор - 16а-метил-17а, 21-(Г-этокси)-этилидендиокси - 3,20-диоксопрегнадиен, реакцией с триметиловым сложным эфиром ортовалериановой кислоты - - фтор 2,9а, Пр-трихлор - 16а-метил - 17а, 21-(Г-метокси) - пентилиденокси - 3,20 - диоксопрегнадиен, реакцией с триэтиловым сложным эфиром ортобензойной кислоты - Д1 -6а-фтор2,9а, Ир-трихлор - 16с1:-метил - 17а, 21-(Г-эroкcи)-бензилидендиокси - 3,20 - диоксопрегнадиен, реакцией с циклопентанондиэтилацетатом - - фтор-2,9а, lip - трихлор - 16аметил - 17а, 21-циклопентилидендиокси - 3,20диоксопрегнадиен, реакцией- с бензальдегиддиэтилацеталом-Д- -ба-фтор - 2,9а, Up-трихлор - 16а-метил - 17а, 21-бензилидендиокси3,20-диоксопрегнадиен и реакцией с триметиловым сложным эфиром р-карбометоксиоотопропионовой кислоты - Д1 -6а-фтор-2,9о:, 116трихлор - 16а-метил - 17а, 21-(Г-метокси - 3карбометокси) -пропилидендиоксипрегнадиен.
Смесь Д -6а-фтор-2,9а, Ир - трихлор-Юяметил - 17а,21-(Г-метокси-3-карбометокси)пропилидендиокси-3,20-диоксопрегнадиена в
пока путем тонкослойной хроматографнн не будет определяться исходный материал. Раствор выливают в ледяную воду, подкисляют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют хлористым метиленом. Образующийся по выпаривании маслянистый остаток растворяют в метаноле, причем выкристаллизовывается Л - -бос-фтор - 2,9а, ИР - трихлор-16а - метил17а, 21-(1-метокси - З-карбокси) - припилидеидиокси-3,20 - диоксопрегнадиен. Новое соединение растворяется в водном растворе бикарбоната натрия.
Пример 5. Взвесь А1 -6а-фтор-2,9а, Иртрихлор - 16а-метил - 17а,21-{1-этокси)-пропилидендиокси - 3,20 - диоксопрегнадиена в метаноле вводят в реакцию с 2 н. раствором щавелевой кислоты в воде при 45°С до тех пор, пока не образуется прозрачный раствор. Затем раствор выливают на насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты вымывают водой, высушивают и выпаривают. По перекристаллизации остатка из этилацетата получают А -6а-фтор-2,9а, Пр-трихлор16а-метил - 21-окси - 17а-пропионокси - 3,20диоксопрегнадиен.
Аналогичным способом из А -6а-фтор2,9а, ИР - трихлор - 16а-метил-17а,21-(1-метокси-З-карбокси) - пропилидендиокси - 3,20диоксопрегнадиена получают путем расщепления разбавленной водной щавелевой кислотой А1 -6а-фтор - 2,9а, Иp-тpиxлop-16a-мeтил-21 - окси - 17а-гемисукциноилокси - 3,20диоксопрегнадиен, растворяющийся в водном растворе бикарбоната натрия, из А -6а-фтор2,9а, ИР - трихлор - 16а-метил-17а, 21-(1-метокси) - пентилидендиокси - 3,20-диоксопрегнадиена -А -6а-фтор - 2,9а, Ир - трихлор16а-метил - 21-окси - 17а-н-валерианилокси3,20-диоксопрегнадиен, из - 6а - фтор 2,9о:, 11р-трихлор-16а-метил - 17а,21 - бензилидендиокси - 3,20 - диоксопрегнадиена - ба-фтор - 2,9а, ИР - трихлор-16а-метил - 21окси-17а - бензоилокси - 3,20-диоксопрегнадиен и из А -6а-фтор-2,9а, Ир-трихлор-1баметил-17а, 21 - (Г-этокси) - этилендиокси3,20 - диоксопрегнадиена - - 6а - фтор 2,9а, Ир-трихлор - 1ба-метил - 21-окси-17аацетокси-3,20-диоксопрегнадиен.
Пример 6. А -ба-фтор-2,9а, Ир-трихлор16а-метил - 17а, 21 - диокси-3,20-диоксопрегнадиеи растворяют в метилйодиде с добавлением диметилформамида и перемешивают при комнатной температуре после добавления окиси серебра до тех пор, пока путем тонкослойной хроматографии нельзя определить исходный материал. Серебряные соли отделяют, реакционный раствор полностью выпаривают и остаток хроматографически очищают на силикагеле. Средняя фракция дает по перекристаллизации из метанола А -6а-фтор - 2,9а, ИР - трихлор-1 бос-метил17а-окси-21-метокси-3,20-диоксопрегнадиен.
3,20-диоксопрегнадиена получают введением в реакцию с этилйодидом - фтор2,9а, ИР - трихлор - 16а-метил-17а-окси - 21этокси-3,20 - диоксопрегнадиен, с аллилйодидом - - фтор - 2,9а, Ир-трихлор - 16.аметил - 17а-окси - 21-аллилокси-3,20 - диоксопрегнадиен, с бензилйодидом - Д -ба-фтор2,9а, Ир - трихлор - 16а-метил-17а-окси - 21бензилокси-3,20-диоксопрегнадиен.
Пример 7. А -6а-фтор-2,9а, 11 р-трихлор16а-метил - 17а, 21-диокси-3,20 - диоксопрегнадиен перемешивают в 3,4-дигидропиране с добавлением моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты при комнатной температуре до тех пор, пока путем тонкослойной хроматографии нельзя обнаружить исходный материал. Вощедщую в реакцию /г-толуолсульфоновую кислоту нейтрализуют пиридином и реакционный раствор полностью выпаривают в вакууме. Остаток дает по перекристаллизации из этилацетата чистый А -ба-фтор2,9а, Ир-трихлор - 1ба-метил - 17а - окси-21(2-тетрагидропиранилокси)-3,20 - диоксопрегнадиен.
Аналогичным способом из А - -ба-фтор2,9а, Ир-трихлор - 16а-метил - 17а,2Ьдиокси3,20-диоксопрегнадиена получают введением в реакцию с 2,5-дигидрофураном (х-фтор2,9а, Ир-трихлор - 16а-метил-17а-окси - 21(2 - тетрагидрофуранилокси) - 3,20 - диоксопрегнадиен, с .простым метилвиниловым эфиром- А -ба-фтор - 2,9а, Ир - трихлор - 1баметил - 17а-окси - 21-(Г-метоксиэтокси)-3,20диоксопрегнадиен, с фенилвиниловым простым эфиром - - фтор - 2,9а, И р - трихлор-1ба - метил-17а-окси - 21- (Г-феноксиэтокси) - 3,20-диоксопрегнадиен, с н-бутилвиниловым сложным эфиром - А -ба-фтор2,9а, Ир-трихлор - 1ба-метил-17а-окси-21-(Гн-.буто.ксиэтокси) - 3,20-диок1сопрегнадиен, с изобутилвиниловым простым эфиром - А ба-фтор-2,9а, Ир - трихлор-1ба-метил - 17аокси-21-(1-изобутоксиэтокси) - 3,20 - диоксопрегнадиен, с н-цетилвиниловым простым эфиром - - фтор - 2,9а, Ир - трихлор16а - метил-17а-окси-21-(Г-цетилоксиэтокси)3,20-диоксопрегнадиен, с н-октадецилвиниловым простым эфиром - А -ба-фтор-2,9а, 11 ртрихлор - 16а-метил-17а - окси-21-(Г-октадецилоксиэтокси) - 3,20 - диоксопрегнадиен, с бензилвиниловым простым эфиром - А -бафтор - 2,9а, 11р-трихлор - 16а-метил-17а-окси21-(1-бензилоксиэтокси) - 3,20-диоксопрегнадиен.
Пример 8. 25,4 г , 11р-дифтор-2хлор - 9а-бром - 16а-метил-17а-окси-21- ацетокси-3,20-диоксопрегнадиена растворяют в 200 мл метанола при нагревании до кипения и при прохождении азота. Полученный раствор охлаждают под азотом до 0°С и в течение 30-60 M.VM добавляют по каплям раствор 0,50 г бикарбоната натрия в 10 мл воды. Реакционный раствор перемешивают при под азотом всю ночь. Процесс омыления контролируют посродствсм тонкослойной хроматографии. После 10-15 час омыления в реакционном растворе больше не обнаруживается исходный материал. Реакционную смесь выливают в 1520 мл воды, затем несколько раз экстрагируют хлористым метиленом, вьшывают экстракты несколько раз водой, высушивают их над сульфатом натрия и нолностью выпаривают. Выход сырого нродукта - , ИР - дифтор - 2-хлор-9а-бром-16а-метил17а, 21-диокси - 3,20-диоксопрегнадиена 2,5 г. Перекристаллизацией из метанола из этого продукта выделяют чистый , 11Р-ДИфтор - 2-хлор - 9а-бром-16а-метил-17а, 21-диокси-3,20-диоксопрегнадиен.
Для получения , Ир-Дифтор-2-хлор9а-бром-16а-метил - 17а-окси - 21 - триметилацетокси-3,20 диоксопрегнадиена 1,3 мл хлорида триметилуксусной кислоты растворяют при 0°С в 25 мл пиридина. Затем приливают раствор 0,9 г , 11р-дифтор-2-хлор-9абром-1 бес-метил - 17а, 21-диокси - 3,20-диоксопрегнадиена в 15 жл .пиридина при 0°С и перемешивают 10-15 час при 0°С. Для разделения реакционный раствор выливают на ледяную воду, экстрагируют выпавшие реакционные продукты этилацетатом, вымывают экстракты поочередно разбавленной соляной кислотой, водой, разбавленным содовым раствором и водой, высушивают их полностью, упаривают. Белый мелкокристаллический остаток перерастворяют из этилацетата: он дает чистый , 11р-дифтор-2-хлор - 9абром-16а - метил-17а - окси-21-триметилацетокси-3,20-диоксопрегнадиен.
Аналогичным способом из , Ир-дифтор-2-хлор - 9а-бром - 16ос-метил-17сх, 21-диокси-3,20-диоксопрегнадиена реакцией с хлоридом н-валериановой кислоты получают , ИР - дифтор-2 - хлор-9ос-бром-16а-метил-Па - окси-21 - к-валероилокси - 3,20 - диоксопрегнадиен, с хлоридом ундециленовой кислоты - 6а, ИР - дифтор - 2-хлор - 9а бром - 16а-метил - 17а-гидрокси-21-ундециленоилокси-3,20-диоксопрегнадиеп, с бензоилхлоридом - , Ир - дифтор - 2-хлор-9абром-16а - метил-17сс-21 - бензоилокси - 3,20диоксопрегнадиен, с хлоридом р-фенилпропионовой кислоты - , Ир -дифтор - 2 хлор-9а - бром-16а - метил-17а-окси-21-р-фенилпропионилокси - 3,20-диоксопрегнадиен, с хлорацетилхлоридом - , Ир-днфтор - 2хлор-9а - бром-16а - метил-17а-окси-21-хлорацетокси-3,20-диоксопрегнадиен и с метансульфохлоридом - , Ир - дифтор-2-хлор9а - бром-16а - метил-17а-окси-21 -метилокси3,20-диоксопрегнадиен.
1,0 г Д14-6а, Иp-дифтop-2-xлop-9a-бpoм16a-мeтил-17a, 21 - диокси - 3,20-диоксопрегнадиена вместе с 1,0 г ангидрида янтарной кислоты в 25 мл пиридина нагревают несколько часов на кипящей водяной бане. Реакционный раствор охлаждают, в большой степени упаривают в вакууме, остаток раствора этилацегата по вымывании разбавленной соляной кислотой и водой концентрируют до начала
кристаллизации. Получают , 11 Р-дифтор - 2-хлор - 9а-бром-16а-метил-17а - окси21 - гемисукционилокси - 3,20 - диоксопрегнадиен.
Аналогичным способом из , Ир-дифтор-2-хлор - 9а-бром - 16а-метил-17р, 21-диокси-3,20-диоксопрегнадиена реакцией с ангидридом гликолевой кислоты получают , 11р-дифтор-2 - хлор - 9а-бром-16а-метил17а - окси-21 - гемидигликолоилокси-3,20 - диоксопрегнадиен, с ангидридом фталовой кислоты- , ИР - дифтор - 2-хлор-9а-бром16а - метил-17а - окси-21 - гемифталоилокси3,20-диоксопрегнадиен, с ангидридом хинолиновой кислоты - , Ир-дифтор - 2-хлор9а - бром-16а-метил - 17сс-окси-21 - гемихинолинилокси-3,20 - диоксопрегнадиен, с ангидридом пропионовой кислоты - , Ир-дифтор-2 - хлор-9а - бром-16а-метил-17а - окси21-пропионилокси-3,20-диоксопрегнадиен.
5,0 г , 11р-дифтор-2-хлор-9а-бром-16аметил-17а - 21-диокси - 3,20-диоксопрегнадиена, 0,02 г моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты, 6,0 мл диметилформамнда и 6,0 мл триэтилового сложного эфира ортопропионовой кислоты нагревают при перемешивании в атмосфере азота 4 час до ИО°С. Прозрачный реакционный раствор охлаждают, добавляют 0,5 мл пиридина и упаривают полностью в вакууме. Кристаллический остаток растирают с 25 мл метанола, фильтруют на нутче, вымывают слегка охлажденным метанолом и высушивают в вакууме при 60-70°С. Образуется чистый , 11р-дифтор - 2-хлор-9а-бром16а-метил - 17сс, 21-(1-этокси)-пропилидендиокси-3,20-диоксопрегнадиен в виде тонких игл.
Аналогичным способом из , Ир-дифтор - 2-хлор-9а - бром-16а - метил - 17а, 21 диокси-3,20-диоксопрегнадиена реакцией с триэтиловым сложным эфиром ортоуксусной кислоты получают , Иp-дифтop-2-xлop9a - бром - 16а-метил - 17а, 21 - (1-этокси)этилидендиокси-3,20-прегпадиен, с триэтиловым сложным эфиром ортобензойной кислоты- , ИР-дифтор - 2-хлор - 9а-бром16а-метил - 17а, этокси) - бензилидендиокси - 3,20-диоксопрегнадиен, с триметиловым сложным эфиром орто-н-валериановой кислоты - , Ир-дифтор - 2-хлор - 9абром-16а - метил-17а,21-(l-мeтoкcи)-пeнтилидeндиoкcи-3,20-диoкcoпpeгнaдиeн, с циклопентанондиэтилацеталем - А - 6а -, И р - дифтор - 2-хлор - 9а-бром-16а-метил-17а, 21-циклопентилидендиокси-3,20-диоксопрегнадиен, с бензальдегиддиэтилацеталем - 6а, Ирдифтор - 2-хлор - 9а-бром-17а-21-бензилидендиокси-3,20-диоксопрегнадиен и с триметиловым сложным эфиром р-карбометоксиортопропионовой кислоты - , 11 р-дифтор-2хлор - 9а-бром - 16а-метил-17а, 21 - (Г-метокси-3 - карбсметокси)-пропилидендиокси-3,20диоксопрегнадиен.
11
окси) - пропилидендиокси-3,20 - диоксопрегнадиена в метаноле с водным раствором бикарбоната натрия перемешивают под азотом до тех пор, пока путем тонкослойной хроматографии нельзя определить исходный материал. Реакционный раствор выливают в ледяную воду, подкисляют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют хлористым метиленом. Полученный по выпаривании вымытого несколько раз водой экстракта остаток растворяют в метанол-этилацетате, причем выкристаллизовывается чистый А4-6а, 1 lp-дифтор-2-хлор - 9а-бром-16а-метил-17а,21 - (метокси-З-карбокси) - пропилидендиокси-3,20диоксопрегнадиен. Новое соединение растворяют в водном растворе бикарбоната натрия.
Взвесь , 11р-дифтор-2-хлор-9а-бром16а - метил-17а, 21-(1-этокси) - пропилидендиокси-3,20-диоксопрегнадиена в метаноле вводят в реакцию при 45°С с 2 н. раствором щавелевой кислоты в воде до тех пор, пока не образуется прозрачный раствор. Затем раствор выливают на водный раствор бикарг боната натрия и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты вымывают водой, высушивают и упаривают. По перекристаллизации остатка из этилацетата получают чистый , 11р-дифтор - 2-хлор - 9с -бром-16а-метцл21-окси - 17а-пропионокси-3,20-диоксопрегнадиен.
Аналогичным способом из , Пр-дифтор - 2-хлор-9а-бром - 1ба-метил-17а, 21 (Гметокси) - пентилидендиокси-3,20- диоксопрегнадиена получают частичным расш,еплением посредством разбавленной водной щавелевой кислотой , 11р-дифтор-2-хлор - 9а-бром16а-метил - 21-окси - 17а-«-валероилокси-3,20диоксопрегнадиен, из , 11р-дифтор-2хлор-9а - бром-16а - метил-17а,21-(Г-этокси)бензилидендиокси - 3,20-диоксопрегнадиена - , UP - дифтор-2-хлор - 9а-бром-16а-метил - 21-окси - 17а-бензоилокси-3,20 - диоксо прегнадиен, из , llp-дифтop-2тxлop-9aбpoм-16a - метил-17а,21-(Г-метокси-3-карбокси) - пропилидендиокси-3,20 -диоксопрегнадиена - , 11р-дифтор-2-хлор - 9а - бром16а-метил - 21-окси - 17а-гемисукциноилокси3,20-диоксопрегнадиен.
Пример 9. А14-6а, 11 р-Дифтор-2,9а-дихлор-16а - метил-17а-гидрокси-21 - ацетокси3,20-диоксопрегнадиен омыляют согласно примеру 2 бикарбонатом натрия в метаноле. По перекристаллизации из метанола образуется чистый , 11р-дифтор-2,9а-дихлор-16аметил-17а, 21 -диокси-3,20-диоксопрегнадиен.
, Пр-Дифтор - 2,9а-дихлор-1ба-метил17а, 21 - диокси-3,20-диоксопрегнадиен дает при введении в реакцию с триметилацетилхлоридом в пиридине, аналогично примеру 3, , up - дифтор-2,9а-дихлор-16а - метил17а - окси-21-триметилацетокси - 3,20-диоксоирегнадиен, с бензоилхлоридом - , llpдифтор-2,9а - дихлор-16а-метил-17а-окси - 21бензоилокси - 3,20-диоксопрегнадиен, с хлори12
дом каприновой кислоты - , llp-дифтop2,9a-диxлop-16a - метил-17а-окси-21-каприноилокси-3,20-диоксопрегнадиен, с ундециленовой кислотой - , 11 р-дифтор-2,9а-дихлор - 16а-метил - 17а-окси-21-ундециленонлокси - 3,20-диоксопрегнадиен, с хлоридом рфенилпропионовой кислоты - , 11 Р-ДИфтор-2,9а - дихлор-16а-метил-17а-окси - 21-рфенилпропионилокси-3,20-диоксопрегнадиен, с
метансульфохлоридом - , lip - дифтор2,9а - дихлор-16сс - метил-17а-окси-21 -мезилокси - 3,20-диоксопрегнадиен, с ангидридом дигликолевой кислоты - , 11 р-дифтор2,9а-дихлор - 16а - метил-17а-окси-21-гемидигликоилокси - 3,20-диоксопрегнадиен, с ангидридом янтарной кислоты - , 11 Р-ДИфтор - 2,9а-дихлор-16а-метил-17а-окси-21-гемисукциноилокси - 3,20-диоксопрегнадиен, с ангидридом тетрагидрофталевой кислоты -
, UP - дифтор-2,9а-дихлор-16а - метил17а-окси - 21 - гемитетрагидрофталоилокси3,20-диоксопрегнадиен, с ангидридом фталевой кислоты - , 11 р-дифтор-2,9а-дихлор16а-метил - 17а-окси-21 - гемифталоилокси3,20-диоксопрегнадиен, с ангидридом хинолиновой кислоты - , 11 р-дифтор-2,9а-дихлор-1ба - метил-17а-окси-21-гемихинолиноилокси-3,20-диоксопрегнадиен, с ангидридом пропионовой кислоты - , 11 р-дифтор2,9а-дихлор-16а - метил-17а - окси-21 - пропионилокси-3,20-диоксопрегнадиен, с хлорацетилхлоридом - , 11 р- дифтор - 2,9а - дихлор - 16а-метил-17а-окси-21 - хлорацетокси3,20-диоксопрегнадиен, с хлоридом циклопентилпропионовой кислоты - , 11 р-дифтор2,9а-дихлор - 16а-метил-17а - окси-21 - циклопентилпропионилокси-3,20-диоксопрегнадиен.
, 11р-Дифтор-2,9сс-дихлор - 16а-метил17а, 21 - диокси-3,20-диоксопрегнадиен дает
при введении в реакцию с метилйодидом в присутствии окиси серебра и диметилформамида , 11р-дифтор - 2,9а-дихлор-16аметил-17а-окси-21-метокси - 3,20-диоксопрегнадиен, с этилйодидом - , 11 р-дифтор2,9а-дихлор-16а-метил - 17а-окси-21 - этокси3,20-диоксопрегнадиен, с аллилйодидом - , up - дифтор-2,9а-дихлор-16а-метил - 17аокси-21-аллилокси - 3,20-диоксопрегнадиен, с бензилхлоридом - , 11 р -дифтор - 2,9а дихлор-1ба - метил-17а-окси-21 - бензилокси3,20-диоксопрегнадиен.
, llp-Дифтор - 2,9а-дихлор-1ба-метил17а, 21-диокси - 3,20-диоксопрегнадиен перемешивают в 3,4-дигидропиране с добавлением
моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты при комнатной температуре до тех пор, пока путем тонкослойной хроматографии нельзя определить исходный материал. По нейтрализации д-толуолсульфоновой кислоты пиридином реакционный раствор полностью упаривают в вакууме. После перекристаллизации остатка из атилацетата получают чистый , up - дифтор-2,9а-дихлор-16а-метил17а-окси - 21 - (2 - тетрагидропиранилокси) 
