Изобретение относится к способу получения новых альдегидов ряда прегнана, обладающих физиологической активностью.
Известен способ получения альдегидов ряда прегнана или их производных формулы:
где RI и R2 - свободная или этерифицированная оксигруппа, или Ri вместе с Ra - кетогруппа, заключается в том, что соответствующие 1-2 насыщенные соединения дегидрируют и целевой продукт, выделяют в свободном виде или этерифицируют известными приемамн.
Дегидрирование осуществляют при помощи двуокиси селена или селенистой кислоты в третичном алифатическом спирте; посредством хннона, например, при помощи 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона в кипящем
бензоле или диоксане, микробиологическим путем. Кроме того, дегидрнрование может осуществляться при помощи культур вида Corynebacterium simplex, а также бромированием в положение 2 и ощеплением бромистого водорода.
Сложноэтерифицированные оксигруппы являются прежде всего производными органических карбоновых кислот алифатического,
алициклического, ароматического или гетероциклического ряда (в особенности с 1 - 18 атомами).
Этерифицированные в простой эфир оксигруппы являются производными спиртов с
1-7 атомами углерода как низщих алифатических, так и аралифатических, в особенности моноциклических арил-низщих алифатических спиртов, как бензилового спирта или гетероциклических спиртов, как а-тетрагидропиранола или а-тетрагидрофуранола.
Особенно интересными свойствами обладает 21-метил-геми-ацеталь ,20,21-триоксо6а, 9а-дифтор-1 IP, 17а-диокси-16а-метил-прегнадиена.
Воздействием ацилирующих средств (галогидангидридами или ангидридами карбоновых кислот) например, ангидридом уксусной кислоты, предпочтительно в присутствии сильной неорганической кислоты - серной или оргаолсульфокнслоты или третичного основания - пиридина, иолучают как из свободных альдегидов, так и из их гемиацеталей и соответствующих - 21,21 - диокои - соединений сложные эфиры 21,21-диацила.
Действуя на свободные альдегиды, их гемиацетали или на соответствующие 21,21-диоксисоединения спиртами в присутствии кислого катализатора получают соответствующие диацетали. Соответствующая реакция обмена с многовалентными спиртами приводит к названным вначале циклическим ацеталям. Для образования ацеталей можно свободные альдегиды, их гемиацетали или соответствующие 21,21-диокси-соединения подвергать реакции обмена со сложными эфирами ортомуравьиной кислоты соответствующих спиртов.
Можно перевести названные диацилаты и ацетали кислым или щелочным омылением в свободные альдегиды или в соответствующие 21,21-диокси-соединения.
Пример 1. К 2,145 3 гидрата A-ба, 9а-дифтор-16а-метил-11|3, 17а-диокси-3,20,21триоксо-прегнен прибавляют 100 мл третичного амилового спирта и, прибавив 2,22 г двуокиси селены, нагревают при размешивании 24 час на кипящей водяной бане. После этого фильтрат фильтруют и упаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в ацетоне и очищают при помощи препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле, применяя хлороформ-метанол (95 : 5) как растворитель. Элюирование основной зоны ацетон-метанолом (9:1), поглощающий в УФ-области, но не показывающей флюоресценции с гидроокисью натрия и сгущение элюата при постепенной прибавке воды, дает 1,380 г чистого , 9а-дифтор-16а-метил-11р, 17а-диокси3,20,21-триоксопрегнадиена в виде 21-метилполуацеталя с температурой плавления 129-135°С.
Повторным растворением полученного 21-полуацеталя в ацетоне, вливанием раствора в воду и полной отгонкой ацетона получают соответствующий 21-альдегидный гидрат.
Пример 2. В сосуде для взбалтывания засевают 2,5 л жидкого питательного средства, содержащего 2,5 г дрожжевого экстракта и 2,5 г пептона, с 250 мл культуры, выращенной на качалке из Corynebacterium simplex, и инкубируют 16 час при 28°С и хорощей вентиляции. Потом придают раствор 1,072 г гидрата , 9а-дифтор-16а-М€тил-11р, 17а-диокси-3,20,21-триоксо-прегнена к 100 лл метанола и взбалтывают все 48 час при 28°С и вентиляции. После этого ферментационный отвар встряхивают с этиловым эфиром уксусной кислоты (2:1). Очисткой, просушиванием над сульфатом натрия и упариванием в вакууме получают 0,968 е аморфной фракции, содержащей желаемый дегидрирующий продукт. При помощи преперативпой тонкослойной хроматографии на силикагеле, применяя как растворитель хлороформ-метанол (95:5), промыванием этилацетатом (метанолом уксусиой кислоты (9:1) и сгущением элюата в вакууме, прибавляя воду, получают 0,684 г чистого Л-6а, 9а - дифтор - 16а - метил - 1 ip, 17а-диокси-3,20,21-триоксо-прегнадиена в виде 21-метил-полуацеталя с температурой плавления 129-135°С. Повторным растворением полученного 21-полуацеталя в ацетоне, вливанием раствора в воду и полной отгонкой ацетона получают соответствующий 21-альдегидный гидрат.
Пример 3. К 1,065 г гидрата Д-6сс, 9ос-дифтор-16а-метил-1 ip, 17а-диокси-3,20,21триоксо-прегнадиена прибавляют 100 мл 1 Ясного раствора хлористого водорода в метаполе. Реакционную смесь, перемешав 16 час при комнатной температуре, упаривают в вакууме и поглощают сырой диметилацеталь в метиленхлориде. Раствор фильтруют через колонну с 25 г окиси алюминия (активность IV). Полученные посредством смеси метиленхлорид-эфир (1:1) элюаты очищают и концентрируют в вакууме. Добавляя осторожно эфир, выделяется , 9а-дифтор-16а-метил-11р, 17а-диокси-21,21-диметокси-3,20-диоксо-прегнадиен.
0,455 г полученного А -6а-9сх-дифтор-16аметил-11(3, 17а-диокси-21,21-диметокси-3,20-диоксо-прегнадиена растворяют в 25 мл тетрагидрофурана « добавляют 75 мл 2,66-молярной водной перхлорной кислоты. Растворитель медленно дистиллируют 10 час под уменьшенным давлением, причем постоянно заменяют отогнанную смесь тетрагидрофурана водой. Растворитель смещивают со 125 мл воды, сгущают для удаления основного количества тетрагидрофурана в вакууме, после чего выпадает гидрат , 9а-дифтор-16а-метил11Р, 17а-диокси-3,20,21 -триоксо-прегнадиена. 0,328 г полученного альдегид-гидрата растворяют в 30 мл метанола, прибавляют 0,08 мл ледяной уксусной кислоты, разбавляют 120 мл воды и раствор концентрируют до остаточного объема 12,5 мл. Таким путем получают , 9а-дифтор-16а-метил-11р, 17а-диокси3,20,21-триоксо-прегнадиен в форме 21-метилполуацеталя с температурой плавления 129-135С.
Предмет изобретения
il. Способ получения альдегидов ряда прегнана или их производных формулы:
f-K,
НО
V - |--OH
fW
где Ri и R2 - свободная или этерифицированная оксигруппа, или Ri вместе с Ra -кетогруппа, отличающийся тем, что соответствующие 1-2 насыщенные соединения дегидрируют и целевой продукт выделяют в свободном виде или этерифицируют известными приемами.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что дегидрируют при помощи двуокиси селена или селенистой кислоты в третичном алифатическом спирте.
3.Способ по п. 1, отличающийся тем, что дегидрируют при помощи хинона, например, при помощи 2,3-дихлор-5,б-дициано-1,4-бензохинона в кипящем бензоле -или диоксане.
4.Способ по п. 1, отличающийся тем, что дегидрируют микробиологическим путем.
5.Способ по п. 4, отличающийся тем, что дегидрируют при помощи культур вида, Согуnebacterium simplex.
i6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что дегидрируют, бромируя в положение 2 и отщепляя бромистый водород. ;
