Изобретение относится к способу получения новых альдегидов ряда прегнан.а,. которые могут быть использованы в качестве лечебных препаратов.
Гидролизом минеральной кислотой нигросоединений до альдегидов получены не описанные ранее стероидные соединения, обладаг ющие ценными фармакологическими свойствами.
Предложенный способ получения альдегидов ряда прегнана или их производных фор.мулы
где RI - атом водорода или фтора;
R2 - сложноэфирная оксигруппа;
RS и R4 каждый свободная иш зтерифицированная в простой либо сложный эфир оксигруппа, или Rs вместе с R4 - кетопруппа, заключается в том, что 21-оксигруппу соединения формулы
где R и Rs имеют указанные значения, переводят в сложноэфирную группу сульфокислоты, преимущественно, с помощью п-толуолсульфоновой кислоты, затем подвергают взаимодействию с третичным ароматическим основанием, на полученную четвертичную соль действуют /г-нитрозодиалкиланилином, преимущественно «-Нитрозо.диметиланилином, с последующим гидролизом полученного соединения разбавленным водным раствором минеральной кислоты, например соляной в свободном виде или в виде гидрата, либо переводом его в эфиры известными приемами.
СложноэтерИфицированными оксигруппами служат производные органических карбоновых кислот алифатического, алидиклического, ароматического или гетероциклического ряда, особенно с 1-18 атомами углерода, например муравьиной, уксусной, пропионовой кислот .1 других, а также неорганических кислот, напрямер фосфорной или серной. Этерифицированньши в простой эфир являются оксигруппами прежде всего оксигруппы, представляющие собой про-изводные спиртов с 1-8 атомами углерода, такие как низшие алифатические алканолы, например этиловый спирт, моноциклические, а-рилнизшие алифатические спирты (бензиловый или гетероциклический) а-тетрагидропиранол или а-фуранол, так и этиленгликоль, пропилентликоль или бутилеигликоль. Оксигруппы, этерифицированные в простые эфиры, являются производными алканолов с i-3 атомами углерода. Конечные продукты получают в зависимости от условий выделения в различной форме. Образовавшиеся альдегиды выделяются из безводных Спиртов большей частью в форме полуацеталей, в присутствии же воды в форме соответствующих 21,21-диоксисоединений, которые теряют воду уже при стоянии над пятиокисью фосфора и превращаются в свободные альдегиды с окрашиванием в желтый цвет. Воздействием ацилирующих средств, как галогенангидридов или а«гидридов карбоновых кислот, например, ангидридом уксусной кислоты, предпочтительно, в присутствии сильной неорганической кислоты, например, серной кислоты, или органической сульфоновой кислоты, например п-толуолсульфокислоты, «ли третичного основания, как пиридина, как на свободные альдегиды, так и на полуацетали И 21,21-диоксисоединения, получают сложные эфиры 21,21-ДИацила. Действием спиртов в присутствии кислого катализатора на свободные альдегиды, их полуацеталИ или соответствующие 21,21-диоксисоединения получают диацетаЛИ. Реакция обмена с многовалентными спиртами приводит к циклическим ацеталям. Для образования ацеталей подвергают реакции обмена свободные альдегиды, их полуацетали или 21,21-диоксисоединения со сложными эфирами о-муравьиной кислоты и спиртов. При желании кислым -или щелочным омылением перевести диацетали и ацетали в свободные альдегиды или 21,21-диоксисоединения. Пример 1. К раствору 2,33 г , 9а-дифтор-16а-ме™л-11р, 21 - диокси-17а-пропионокси-3,20-диоксопрегнадиена в 5,0 мл безводного пиридина при О-3°С в течение I час прибавляют шестью порциями 1,80 г п-тозилбромида и оставляют на 60 час при 10-12°С. Реакционную смесь разбавляют затем смесью 7,5 мл метанола-эфира, фильтруют на нутчфильтре, промывают небольшим количеством эфира и сущат в вакууме. Таким образом, получают 2,45 г сырой пиридиниевой соли, которую употребляют без дальнейшей очистки для- последующей реакции обмена с га-нитрозодиметиланилином. 45 мл воды, раствор охлаждают до комнатной температуры, прибавляют по каплям бжл метанола, 0,60 г и-нитрозодиметиланнлина и затем 15 мл (0,2 моль) раствора бикарбоната калия. Через 72 час образовавшуюся кристаллическую суспензию фильтруют на нутчфильтре, продукт красно-коричневого цвета промывают небольшим количеством 50%-ного метанола и сушат в вакууме над хлоридом кальция. Полученный сырой нитрон сусдендируют с 20 М.Л 2 н. соляной кислоты, насыщенную эфиром, и встряхивают все в течение 4 час. Отфильтровывают слабо-желтые кристаллы, хорошо промывают фильтровальную лепешку водой, насыщенной эфиром, и сушат над хлоридом кальция. Путем кристаллизации полученного таким образом сырого альдегида из метанола-воды получают , 9а-дифтор16ос-метил-11р-окси-17а - пропионокси-3,20,21триоксоорегнадиен в виде 21-метилгемиацеталя, т. пл. 222-224°С. Пример 2. 1,265 г полученного Д -6кфтор-метил-11р-окси - 17а - ацетокси-21,21-диэтокси-3,20-диоксопрегнадиена растворяют в 125 жл тетрагидрофураяа и прибавляют 375 лл 2,66-молярной водной надхлорной кислоты. В течение 24 час раствор подвергают медленной дистилляции при уменьшенном давлении, причем непрерывно заменяют смесь тетрагидрофурана-воды. Затем разбавляют реакционный материал 500 мл воды и концентрируют в вакууме для удаления тетрагидрофурана, причем гидрат Д -ба-фтор - 16а-метил-11р-окси17а-ацетокси - 3,20,21 - триоксопрегнадиена выпадает. 1,020 г полученного альдегидгидрата растворяют в 100 мл метанола и по прибавлении 0,1 мл уксусного эфира и 400 мл воды раствор концентрируют в вакууме до 50 мл. Таким образом, получают Д -6а-фтор-16а-метил-Ирокси-17а-ацетокси-3,20,21 - триоксопрегнадиен, в виде 21-метилгемиацеталя, т. пл. 251-155°С (с окрашиванием в желтый цвет « незначительным разложением). Пример 3. Па 1,210 г гидрата , 9адифтор-16а-метил-11р-окси - 17а-пропионокси3,20,21-триоксопрегнадиена выливают 125 мл 1%-ного раствора хлористого водорода в метаноле. После перемешивания реакционной смеси в течение 24 час np« комнатной температуре ее упаривают в вакууме, сырой диметилацеталь поглощается в метиленхлориде и раствор фильтруют через колонну из 25 г окиси алюминия (активность П). Остатки от упаренных тонкослойно-хроматографически объединенных элюатов метиленхлорида-эфира (1:3) собирают в тетрагидрофуране, раствор концентрируют до небольшого объема и потом осторожно прибавляют метанол. После отсасывания и высушивания получают , 9а-дифтор-16а-метил - 11р-окси-17а-пропионоПредмет изобретения 1. Способ получения альдегидов ряда прегнана или их производных формулы где RI - атом водорода или фто1ра; Нз - сложноэфирная окситруппа; Нз и R4 - каждый представляет собой свободную или этерифицированную в простой ли- 20 бо сложный эфир оксигруппу, или Rs вместе с R4 - кетогруппа, отличающийся тем, 21-оксигруппу соединения формулы 5 JQ 5 25 30 где RI и R2 имеют указанные значения, переводят в сложноэфирыую группу сульфокислоты, затем подвергают взаимодействию с третичным ароматическим основанием, на полученную четвертичную соль действуют я-нитрозодиалкиланилином, с последующим гидролизом полученного соединения разбавленным водным раствором ми-неральной кислоты и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде гидрата, либо переводом его в ацетали или эфиры известными приемами. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что для этерификации 21-оксигрулпы применяют л-толуолсульфоновую кислоту. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве /г-нитрозодиалкиланил«на применяют д-нитрозодиметиланилин. 4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве разбавленного pacTBOipa минеральной кислоты применяют разбавленный раствор солянои кислоты. 5.Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве этерифицнрующего агента для получения ацеталей применяют спирты в присутствии кислого катализатора, например метиловый спирт. 6.Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве этерифицирующего агента для получения сложных эфиров применяют ангидриды или галоидан-гидриды карбоновых кислот в присутствии сильной неорганической кислоты или органической сульфокислоты, например л-толуолсульфоки слоты.
