СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ1- Советский патент 1972 года по МПК C07D295/04 

Изобретеиие относится к способу получения нового тиеиинпроизводного и его солей, обладающих более высокой активностью, чем известные фармацевтические препараты аналогичного строения.

Способ основан на известной реакции взаимодействия производных тиепина с пиперазином н состоит в том, что на реакционноспособный сложный эфир 4,5-дигидротиено 2,3-6 1 -бензотиепин-4-ола формулы

ОН (1)

действуют ниперазином общей формулы

н,,-сн,

/N-X

СН2-СН2 (П)

где X - атом водорода пли остаток, который при гидролизе дает атом водород, или его производным со щелочным металлом. В качестве реакционноспособных сложных эфиров соединений формулы I используют

галогениды, например хлорид, и сложные эфиры сульфоновой кислоты.

Реакцию проводят в инертных растворителях, например в углеводородах, как бензол,

в низших спиртах, как метанол или этанол, в низших кетонах, как ацетон или метилэтилкетон.

В качестве акцептора выделяющейся кислоты используют избыток соедипения формулы II или третичное основание, например триэтиламин. Названное основание может служить и реакционной средой. В зависимости от строения унотребляемых компонентов реакции процесс ведут при комнатной температуре или при нагревании.

При использовании производного щелочного металла пиперазина формулы II, например натриевого, калиевого или литиевого, реакцию предпочтительно проводят в углеводороде, например в бензоле или толуоле. В этом случае целевой продукт выделяют нутем гидролиза в присутствии гидроокиси щелочного металла, например калия или натрия, при повышенной температуре или в высококипящем органическом растворителе, содержащем гидроксильные группы, например в этиленгликоле или диэтиленгликоле, или в низшем моноалкиловом эфире, например в гликоле и в низшем спирте. Кроме того,

.ft 91

. ii НИЯ CO спиртовым раствором соляной кислоты. Получение исходного 4-хлор-(или бром)4,5-дигидротиено - 2,3& 1 -бензотиепина онисаио в литературе. Обрабатывая 1-(4,5 - дигидротиено - 2,3-й 1 -бензотиепин - 4-ил) - пиперазин кислотой, например соляной, получают аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами. Для проведения реакции обмена нредпочтительно выбирают органические растворители, в которых образующаяся соль плохо растворяется, так что ее можно отделить фильтрованием, примером таких растворителей могут служить метанол, ацетон, метилэтилкетон, смеси ацетон - этанол, метанол - эфир или этанол - эфир. Пример 1. Раствор 12 г (0,05 моль) 4-хлор-4,5 - дигидротиепо - 2,3-Ь lJ-бензотиепина в 20 мл абсолютного бензола прибав- 2 ляют по каплям при 20°С к 17,2 г (0,2 моль) нинеразина в 30 мл абсолютного бензола, кипятят 8 час с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры прибавляют 200 мл воды и 5 мл кон-2 центрированного натрового щелока и экстрагируют смесью эфир- метиленхлорид (2:1). Органическую фазу встряхивают с 1 М раствором метансульфоновой кислоты, нодщелачивают кислые экстракты концентрирован-3 ным натровым щелоком .и экстрагируют свободное основание метиленхлоридом. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Маслянистый остаток хроматографируют на колонке, заполненной 200 г силикагеля «Merck (размер зерен 0,05-0,2 мм), иснользуя в качестве элюента смесь бензол - ацетон - триэтиламин (80:20:2). Получают чистый 1-(4,5-дигидротиено- 2,3-Ь 1 - бензотиенин-4-ил)-пинеразин, т. пл. 126-128°С. К раствору 9,1 г (0,03 моль) полученного основания в 30 мл метилэтилкетона прибавляют раствор 5,77 г (0,06 моль) метансульфоновой кислоты в 20 мл метилэтилкетона, затем добавляют 50 лгл абсолютного диэтилового эфира и отфильтровывают осадок, который перекристаллизовывают из 90%-ного этанола и этилацетата. Получают чистый 1-(4,5-дигидротиено 2,3-6 1 -бензотиепин -4-ил)-пиперазин-бисметансульфонат, т. нл. 182-184°С. Можно получить целевой продукт и другим способом. К раствору 14,04 г (0,06 моль) 4-гидрокси - 4,5-дигидротиено - 2,3-6 1 -бензотиепина в 30 мл бензола нрибавляют но каплям при -10°С раствор 7,6 г (0,066 моль) хлорангидрида метансульфюновой кислоты в 5 мл бензола. После перемешивания в течение 2 час при -10°С прибавляют смесь при 0°С по каплям к раствору 20,8 г (0,24 моль) пипераЗина в 100 мл бензола. Полученный

- - - fc-nii,.,

335840 натрового щелока в бензоле. Бензольные экстракты 6 раз промывают водой и выпаривают в вакууме досуха. Остаток обрабатывают бензолом и встряхивают со 150 мл 1 М водного раствора метансульфоновой кислоты. Кислые водные вытяжки подщелачивают натровым щелоком, встряхивают с бензолом и промывают водой. После сушки над сульфатом магния удаляют бензол в вакууме и очищают остаток на колонке, заполненной 100 г силикагеля, как указано выше. Получают чистый 1-(4,5-днгидротиено- 2,3-Ь 1 бензотиепин-4ил)-пиперазин, т. пл. 126-128°С (из смеси бензол - петролейный эфир). Пример 2. 10,4 г (0,0278 моль) сложного этилового эфира 4-(4,5-дигидротиено- 2,3-Ь 1 -бензотиепин - 4-ил)-1-ниперазинкарбоновой кислоты прибавляют к раствору 18 г (0,316 моль) едкого кали в 100 мл абсолютного этанола, нагревают до кипения в течение 12 час с обратным холодильником, разбавляют 50 мл воды, этанол выпаривают в вакууме и остаток экстрагируют смесью эфир - метиленхлорид (2:1). Органическую фазу сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из смеси лигроинэтилацетат, получают 1 - (4,5 - дигидротиено- 2,3-6 1 -бепзотиенин-4ил)-пиперазин, т. пл. 126-128°С. Для получения исходного сложного этилового эфира 12,6 3 (0,05 моль) 4-хлор-4,5-дигидротиено- 2,3 - 6 1 -бепзотиепина прибавляют к раствору 23,6 г (0,15 моль) сложного этилового эфира 1-пиперазинкарбоновой кислоты в 20 мл бензола. Смесь кипятят 5 час с обратным холодильником, добавляют 200 мл воды и 5 мл концентрированного натрового щелока и экстрагируют смесью эфир - метиленхлорид (2:1). Органическую фазу промывают 4 раза водой, сушат над сульфатом магния и вынаривают в вакууме. Получают сырой сложный этиловый эфир 4- (4,5-дигидротиено- 2,3-6 1 -бензотиепин - 4-ил)-1-пиперазинкарбоновой кислоты, т. нл. 118-125°С, после перекристаллизации из смеси изопропапол - петролейный эфир т. пл. 136-138°С. .Это соединение молсно получать и другими способами. Раствор 3,5 г (0,015 моль) 4-гидрокси-4,5дигидротиеио- 2,3-6 1 -бензотиепина в 8 мл пиридина нрибавляют но каплям при -10°С к раствору 1,9 г (0,016 моль) хлорангидрида метансульфоновой кислоты Б 2 мл абсолютного бензола. Перемешав 2 час при -10°С и прибавив но каплям при 0°С к раствору 9,5 г (0,06 моль) сложного этилового эфира 1-пиперазинкарбоновой кислоты в 40 мл абсолютного бензола, нагревают полученный раствор 1 час до комнатной температуры и затем кипятят 4 час с обратным холодильником. Реакционную смесь выливают на 100 мл

кууме досуха. Полученный кристаллический остаток сушат в высоком вакууме и перекристаллизовывают из смеси изонронанол - петролейный эфир. Выделяют чистый сложный этиловый эфир 4-(4,5-дигидротиено 2,3-6 1 -бензотиенин - 4-ил) -1-ииперазинкарбоновой кислоты, т. пл. 136-138°С.

Или раствор 7,9 г (0,05 моль сложного этилового эфира 1-пиперазинкарбоновой кислоты в 50 мл абсолютного бензола прибавляют по каплям при 0°С в атмосфере азота к раствору 3,5 г (0,055 моль бутиллития в 20 мл гексана.

Реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры и затем перемешивают 2 час при 40°С. Полученную смесь охлаждают до 0°С, прибавляют по каплям раствор 12,6 г (0,05 моль} 4-хлор-4,5-дигидротиено- 2,3-6 1 -бензотиепина в 50 мл абсолютного бензола. Нагрев реакционный сосуд в течение 3 час до комнатной температуры, кипятят смесь 4 час с обратным холодильником и после охлал дения выливают на 200 мл ледяной воды. Прибавив 25 мл 2 н. натрового щелока, смесь встряхивают с бензолом, органическую фазу промывают водой и сушат над сульфатом магния. Растворитель упаривают в вакууме, полученный остаток перекристаллизовывают из смеси изопропанол - петролейный эфир, получают чистый сложный этиловый эфир - 4-(4,5-дигидротиено- 2,3-6 1 бензотиепин-4-ил)-1-пиперазинкарбоновой кпслоты, т. пл. 136-138°С.

6 Предмет изобретения

Способ получения 1-(4,5 - дигидротиено 2,3-6 1 -бензотиепин-4-ил) - пиперазина, отличающийся тем, что реакционноспособный

сложный эфир 4,5-дигидротиено- 2,ЗЬ 1 -бензотпепин-4-ола формулы

10

ОН ({}

подвергают реакции обмена с пиперазином общей формулы

.СН2-СНп

1ьк:

.;

Ш

где X - атом водорода нли остаток, который можно заменить при гидролизе атомом водорода, или с производным щелочного металла соединения общей формулы П, с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли с неорганическими или органическими кислотами обычным способом.