Способ получения производных тиепина Советский патент 1975 года по МПК C07D67/00 C07D99/02 

(54) СПОСЮБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТИЕПИНА

-

56 г амида натрия в 13О мя абсолютного толуола при 60-7Оji5 а.кипятят после этогр, смесь в течение 2 час с обратным холодильНИКОМ. После этого охлаждают полученную суспензию до 45°С и прибавляют по каплям Б течение 1 часа 281 г метилйодира, JJpичем температура должна быть 40-45 С,; Реакционную смесь перемешивают в течение 40 час при этой те1 шературе, после эгого прибавляют еще раз 101 г метилйодида и нагреваю г еще 24 часа до 55-60 0 после этого кипятят еще 24 часа с обратным хо- родипьником. После этого охлаждают суспензию до 1О°С и приба:вляю г по каплям 300 мл воды. Органическую фазу вьщеляют, промы вают водой, сушат над сульфатом натрия и полностью испаряют в вакууме. Остаток, ко- орый очищают фракционной кристаллизацией из мегаиола, дает 5-метиятиено- 2,3-в . (1) бенаотивпин-4(13Н)-он с т. пл. 107108 С, выход 162 г, 53% от теоретического.

.Б. К рартвору Гриньяра, приготовленному из ЗО г магния, 4ОО мл абсолютного эфира и 172 г метиИйодида, прибавляют по каплям в течение 2 час при хорошем перемешивании раствор 15О г 5-метилгиено 2,3-в(1) бензотиепин-4(5Н)-она в 6ОО мл абсолютного бензола, причем соблюдают реакционную температуру ог 5 до . После &ТОГО нагревают реакционную смесь до 45 С и перемешивают в течение 15 час при этой температуре. Потом охлаждают до О°С и перемешивают смесь с раствором 340 г

хлористого аммония и 1 л ледяной воды. Органическую фазу вьщеляют и водную фазу экстрагируют бензолом. Объединенные органические растворы промывают водой, сушат над сульфатом натрия и испаряют

в вакууме. Оста-ток, который перекристалдизовьшают из метелола, дает 4,5-диметил4 4,5-дагидротиено 2,3- (1)бензотиепи№ -4-ол с т.пл. 118-1 0 СГвыход 135 г, 84,5% от теоретического.

В. 135 г 4,5-диметил-4,5-дигидротиено- 2,3-вj {1 )бензотиепин-4-ола кипятят в 700 мл 2 и. соляной кислоты в течение 5 час при перемешивании и с обратным холодильником. Потом охлаждают смесь до 2О°С, экстрагирую .г эфиром, органическую фазу промывают водой, сушат над карбонатом калия и испаряют. Остаток растворяют в 675 мл абсолют1гого этанола, прибавляют 135 г гидроокиси шлия и кипятят потом смесь в течение 36 час с обратным холодильником. После Зтого льют реакционную смесь на воду и э :страгируют сырой продукт эфиром. Эфирный раствор промывают водой, сушат над карбона-том калия и испа-

ряют. Остаток 4,5-диметилтиено-| 2,3-в (1 )бензотиепин плавится после перекристаллязации из петролейного эфира при 69 - , выход 94 г, 74,5% от теоретического.

Г. 34 г 4,5-диметилтиено - 2,3-в (1)бензотиепина растворяют в 630 мл тетрахлорметана и к раствору прибавляют 49,5 г N -бромсукцинимида и 0,35 г дибензоилперекиси. При перемешивании и облучении двумя лампами 200 вт или ультрафиолетовой лампой нагревают смесь до кипения Кипятят до тех пор, пока весь Л -бромсукцинимид не прореагирует, что длится около 2 час. После этого охлаждают реакционную смесь до 20 С и вьщеляют сукцинимид фильрацией. Фильтрат промывают водой, сушат над сульфатом натрия и полностью испаряют в вакууме. Остаток, который перекристаллизовывают из бензола, дает 4,5-6 и с- -бромметилтиено- 2,3-в (1) бензотиепин с т. пл. 131-134°С, выход 48 г, 86% от теочретического.,

П ри м е р 2. А. Прибавляют по каплям при перемешивании к раствору 290 г тиено- fe,2-в (1)бензотиепин-4(5Н)-она с т. пл. Д.38-140°С в 2,870 л абсолютного бензола в течение 30 мин при 6О-70 С суспензию 56 г амида натрия в 13О мл абсолютного толуола и кипятят после э-того смесь в течение 2 час с обратным холодильником. Потом охлаждают полученную суспензию до 45 С и прибавляют по каплям в течение 1 часа 281 г метилйодида, причем температура должна быть 4 О-45 С. Реакционную смесь перемешивают еше в течение 40 час при Этой температуре, еше раз прибавляют 101 г метилйодида, еше 24 час держат при 56-60 С и потом кипятят в течение 24 час с обратным холодильником. Потом охлаждают суспензию до 10 Си прибавляют по каплям 300 мл воды. Органичеокую фазу вьщеляют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и испаряют в вакууме. Остаток, который очишают фракик- онной кристаллизацией из метанола, дает 5-метилтиенон 3,2-в 1 (1 )бензотиепи -4 (5Н)-он с т. йл. 11(.111°С, выход 168 r 54,5% от теоретического.

Б. К раствору Гриньяра, приготовленному из ЗО г магния, 40О мл абсолютного эфира и 172 г метилйодида, прибавляют по каплям в течение 2 4ас при хорошем перемешивании раствор /50 г 5-метилтиено- з,2,-в (1)бензотиепин-4(5Н)-она в 6ОО мл абсолютного бензола, причем со&людают реакционную температуру от 5 до 0°С. После этого нагревают реакционную смесь до 45°С| перемешивают в течение il5 час при этой температуре, охлаждают до О С и перемешивают смесь с раствором 34О г хлористого аммония в 1000 мл ледяной воды. Органическую фазу выделяют и водную фазу экстрагируют бензолом. Объединенные растворы промываю т водой сушат над сульфатом натрия и испаряют в вакууме. Остается 16О г 4,5-диметил-4,5-диги фoтиeнo З,2-вJ (1)бензотиепин-4-юла в виде вязкого масла. В. 129 г полученного по п. Б сырого продукта кипятят в 645 мл 2 н. соляной кислоты в течение 5 час при перемешиванин и с обратным холодильником. Потом охлажрдакуг смесь до 20°С, экстрагируют эфиром, органическую фазу промывают водой, сушат над карбонатом калия и испаряют. Остаток растворяют в 645 мл абсолютного этанола, прибавляют 129 г гидроокиси калия к этому раствору и кипятят смесь в течение 36 час с обратным холодильником. После этого наливают реакционную смесь в воду и экстрагируют ее эфиром. Органическую фазу промывают водой, сушА- над карбонатом калия и испаряют. Остаток 4,5-дацеггилтиено-; 3,2-в (1 )бензотиепин плавится после перекристаллизации из смеси растворителей одной части эАира и двух частей при 69-70 С, выход 7О г 58,5% от тес етического. Г. 55 г полученного по п.В соединения растворяют в 1,1 ЗО л тетрахлорметана и к раствору прибавляюТ 81 г N -бромсукцинимида и 0,56 г дибеизоилперекиси. При перемешивании и облучения двумя лампами 2ОО ВТ или ультрафиолетовой лампой кипятят смесь с обратным холодильником. КипЯг тэт до тех пор, пока не прореагируе-т весь jj -бромсукцинимид, что длится о;коло J30 мин. Потом охЛйАдоКУг рвлшиютую смесь до 2О°С ылделяют сукияннММв фнл|ь1 :раш1ей. Фильтрат промьшают водой) оуШЙГ над сульфатом натрия и полностью ясшррМЮИ в вакууме. Остаток, который inepes ряста ДИК зовьюают из метанола, дает 4,б--б м с-броМх :метитиено. 3,2 - в (1 )6емзотнвпия с ТЛ.1ОО-102°С, выход 68 г, 75% от теор тического, Предмет изобрэтения Способ получения производнь{х тиепинд ;обшей формулы i t где X - атом серы, У - одинарная связь в пятичленном цикле или X - одинарная связь в пятичленном цикле, У - атом серы, отлнчающнЛс р тем, что соедин€ общей формуаь HjS | гйе X и У имеют указанные вьпиезнач&« НИИ, бромируют и целевой продукт выделяют известным способом. Приоритет по признакам: 23.12.69при У - атом серы, (№19061/69)X - одинарная связь: 23.12.69 при X - атом серы, (№19062/69)У - одинарная связь.