(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТИЕПИНА
где X обозначает атом серы, Y - одинарную связь в пятичлен«о;м цикле или X - одинарную связь, а Y - атом серы; R - атом водорода, аллил- или алкилгруппу с 1-4 ато.мами углерода.
Предлагаемые соединения обладают фармакологическим действием.
Известен способ получения аналогичных производных, которые относятся к группе дибензотиепиплирролов взаимодействием бисбрамметилдибензотиепинОВ с аминами.
Однако соединения приведенной ф:армулы I в литературе не описа«ы. С целью получения не описанных в литературе соединений предложен, способ, который заключается во взаимодействии соединений общей формулы
где X обозначает атом серы, Y - одинарную связь в пятичленНом цикле или X - одинарную связь, а Y - атом серы, с аминами общей формулы NHjR, где R может быть атомом водорода, аллил- или аЛ(Килгруппой с 1-4 атомами углерода.
Взаимодействие осуществляют в органических растворителях, например бензоле, хло,рофор-ме, спирте, эфире, ацетоне и т. п.
Целевые продукты выделяют в виде основания или соли с неорганическими или органически1ми кислотамИ, на-пример, такими, как хлористоводородная, серная, фосфорная, алкансульфокислота, уксусная, лимонная, щавелевая, бензойная, салициловая и т. п.
Пример 1.
а) 16 г 4,5-би Сбром,метилтиено(2,3-Ь) (1) бензотиепина растворяют в 96 мл абсолютного бензола. Этот раствор прибавляют в течение 1 ч при 40° по каплям к раствору 37,5 г метиламина в 225 мл метанола. Реакционную смесь перемещивают еще 1 ч при 50° и отгоняют затем растворитель и избыточный метиламин. К остатку прибавляют 50 1мл воды и образовавшуюся эмульсию экстрагируют простым эфиром. Эфирный раствор промывают водой, сушат над карбОНато;м калия и вы1паривают. Остаток, 2-мет1ИЛ-2,3-яиги(дро-1Н-тивно (2, З:2,3) (1) бензотиепино (4,5-с)пиррол, представляет собой вязкое масло. 8,5 г полученного сырого основания растворяют в 40 мл абсолютного ацетона и остороЖНО прибавляют 3,0 г метансульфокислоты, после чего метаисульфолат выкристаллизовывается и плавится после перекристаллизации из абсолютного этанола при 224-225°. Выход 9,5 г, 64% теории.
Исходный продукт получают следующим образом.
б)К распвору 290 г тиено(2,3-Ь) (1) беизотиепи Н-4(5Н)-она, т. ил. 122-123°, в 2,870 л абсолютного бензола прибавляют по каплям в течение 30 миц суспензию 56 г амида натрия в 130 мл абсолютного толуола при 60-70° и смесь затем кипятят в течение 2 ч с обратным холод ил ьни-кОМ. После этого полученную суспензию охлаждают до 45° и в течение 1 ч прибавляют по каплям 281 г метилйодида, причем температуру удерживают при 40-45°. При этой температуре реакционную смесь перемешивают в течение 40 ч, затем еще раз прибавляют 101 г метилйодида и в течение дальнейших 24 ч «агревают до 55-60°; затем еще 24 ч кипятят с обратным холодильни1ком. Затем суспензию охлаждают до 10° и П1рибавляют по каплям 300 .мл воды. Органическую фазу отделяют, промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток, который очищается путем фракциоНированной кристаллизации из метаиола, дает 5-метилтиено (2,3-Ь) (1) бензотиепин-4(5Н)-01Н, т. пл, 107-108°; выход 162 г, 53% теории;
в)К раствару Гриньяра, приготовленно му из 30 г магния, 400 мл абсолютного простого эфира и 172 г метилйодида, прибавляют по каплям в течение 2 ч при хорошем перемешивании раствор 150 г 5-метилтиено (2,3-Ь) (1) (бензотиепин-4(5Н)-она в 600 мл абсолютного бензола, причем удерживают температуру реакции от -5 до 0°. Затем реакционную смесь .нагревают до 45° и при этой температуре перемешивают еще 15 ч. Затевд охлаждают до 0° и смесь прибавляют к раствору 340 г хлорида аммония в 1 л холодной воды. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют бензолом. Соединенные органические растворы промывают водой, высущивают над сульфатом натрия и выпаривают В вакууме. Перекристаллнзованный из .метанола остаток дает 4,5-диметил-4,5-дигидротиено (2,3-Ь) (1) бензотиепин-4-ол, т. пл. 118-120°, выход135 г, 84,5% теории.
г)135 г 4,5-димегил-4,5-дкгиД|ротиаао(2,3-Ь) (1) бвнзотиепин-4-ола китятят с обратным холодильником в течение 5 ч при перемешивании в 700-мл 2 н. соляной кислоты. Затем смесь охлаждают до 20°, экстрагируют эфиром, органическую фазу промывают водой, высушивают над карбонатом калия и выпаривают. Остаток растворяют в 675 мл абсолютного этанола, прибавляют 135 г гидроокиси .калия и смесь затем кипятят в течение 36 ч с обратным холодильником. Затем реакционную смесь выливают на воду и сырье экстраги руют .простым эфиром. Раствор простого эфира промывают водой, высушивают над карбонатом калия и выпаривают. Остаток, 4,5-ди метилтиено (2,3-Ь) (1) банзотдаепин, плавится при 69-7Г после перекристаллизации из простого петролейного эфира; выход 94 г, 74,5% теории.
д) 34 г 4,5-диметилтиено (2.3-Ь) (1) бензотиепина растворяют в 630 мл четыреххлористого углерода и к раствору прибавляют 49,5 г N-бромсукцИНимида и 0,35 г перекиси бензоила. При перемещиваиии и при освещени-м
двумя лампами (200 ватт) или одной УФ-лампой смесь нагревают до кинения. Кипятят до тех .пор, пока не подвергнется взаимодействию весь Ы-брамсукциним«д, что продолжается приблизительно 2 ч. После этого реакционную омесь охлаждают до 20° и отделяют от сукщиним.ияа путем фильтрации. Фильтрат промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Перекристаллизаванный из бензола остаток дает
,4,5-|бисбром Метилтиено-(2,3-Ь) () бензотисПИ1Н, т. пл. 131-134°; выход 48 г, 86% теории.
Пример 2. Аналогично примеру 1 а) получают следующие целевые продукты:
а) из 5,5 г 4,5-бисбромметилтиено(2,3-Ь)
(1) бензотиепипа и 12 г этиламина в 75 мл
метанола 2-этил-2,3-дигидро-1Н-тивно (2,
3: 2,3) (1)|бензотиепино (4,5-с) пиррол (сырой
продукт), м.етансульфонат: т. пл. 205-207° (из
абсолютного этанола); выход 3 г, 57% теории;
б)из 6 г 4,5-бисбромметилтиено (2,3-Ь) (1) бензотиепина и 9,15 г изопропиламина в 33мл метанола 2-изопропил-2,3-дигидро-1Н-тиено (2, 3: 2,3) (1) бензотиепино (4,5-с)-пиррол
(сырой продукт), метансульфонат: т. пл. 250-252 (из абсолютного этанола); выход 4,9 г, 83% теории;
в)из 6г 4,5-|бисб;ромметилтиано (2,3-Ь) (1) бензотиепина и 9,15 г прОПИламина в 33 мл
метанола 2-прОПил-2,3-дигидро-1Н-тивно (2, 3: 2,3) (1) бензотиепино (4,5-с) пиррол (сырой продукт), мета нсульфонат: т. пл. 220-22Г (из изопропанола); выход 4,9 г, 76% теории;
г) из 6 г 4,5-бисбромметилтне110 (2,3-Ь) (1) бензотиепина и 10,95 г бутиламина в 33 мл метанола 2-бутил-2,3-дигидро- Н-тиено (2, : 2,3) (1) бензотиепино (4,5-с) пиррол (сырой продукт), метансульфонат: т. пл. 213-215
(из абсолютного этанола); выход 4,2 г, 68% теории;
д) из 20,1 г 4,5-бисбромметилтиено (2,3-Ь) (1) бонзотиепина и 28,5 г аллиламина в 74 мл метанола 2-аллил-2,3-дигидро-1Н-тиеНО
(2, З:2,3) (1) бензотиепино (4,5-с) пиррол.
т. пл. 95-96 (из бензина); выход 10 г. 67,5% теории; метансульфонат: т. пл. 222-225° (из изопропанола);
е)из 12 г 4,5-бисбромметилтиено (2,3-Ь) (1) бензотиепина и 21,9 г изобутила мина в 66 мл метанола 2-изобутил-2,3-дигидро-1Н--тиено (2, 3: 2,3) (1) бензотиепино (4,5-с) пиррол (сырой продукт), метансульфонат; т. пл. 225-227° (из абсолютного этанола); выход 8 г, 65% теории;
ж)из 12 г 4,5-бисбромметилтиено (2,3-Ь) бензотиепина и 21,9 г вторичного бутиламина в 66 мл метанола 2-(2-:бутил)-2,3-дигидро-1Н-тиено (2, 3: 2,3) (1) б&нзотиепино (4,5-с) пиррол, т. пл. 104-106° (из петролейного эфира), выход 7,3 г, 78% теории; метансульфонат: т. пл. 238-240° (ИЗ абсолютного этанола).
Пр и м ер 3.
а)20,1 г 4,5 бисбромметилтиено (3,2-Ь) (1) бензотиепина растворяют в 100 мл абсолютного бензола. Этот раствор прибавляют по каплям при перемешивании в течение 1 ч при 40° к раствору 46,5 г ;метила%1ина в 280 мл метанола. Продолжают перемешивать реакционную смесь еще 1 ч при 50° и затем отгоняют растворитель и избыточный метиламин. К остатку прибавляют 65 мл воды и образовавшуюся эмульсию экстрагируют простым эфиром. Эфирный раствор промывают водой, высушивают над карбонатом калия и выпаривают. Остаток, 2-щетил-2,3-дитидро-1Н-тиено (3, 2: 2,3) (1) бензотиепино (4,5-с) пиррол, представляет собой вязкое масло.
6,25 г полученного сы-рого основания растворяют в 35 мл абсолютного ацетона и осторожно прибавляют 2,22 г метансульфокислоты, после чего метансульфонат выкристаллизовывается и плавится после перекристаллизации -из абсолютного этанола-простого эфира при 217-219°; выход 6,5 г, 35,5% теории.
Исходное веш,ество получают следующим образом.
б)Прибавляют по каллям при перемещивании к раствору 290 г тиено (3,2-Ь) (I) бензотиепин-4 (5Н)-она, т. пл. 138-140°, в 2,870л абсолютного бензола в течение 30 мин при 60-70° суспензию 56 г амида натрия в 130мл абсолютного толуола и смесь затем кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником. После этого полученную суспензию охлаждают до 45° и в течение 1 ч прибавляют по каплям 281 г метилйодида, причем температуру удерживают при 40-45°. При этой температуре реакционную смесь пере.мещивают еще 40 ч, затем еще раз прибавляют 101 г метилйодида, удерживают еще 24 ч при 55-60° и затем 24 ч кипятят с обратным холодильнико.м. После этого суспензию охлаждают до 10° и прибавляют по калле 300 мл воды. Органическую фазу отделяют, промывают водой, высушивают над сульфатам натрия « выпаривают в вакуу.ме. Остаток, который очищается путем фракционированной крИ1Сталлизации из метанола, дает 5-метилтиено (3,2-Ь)
(1) бензотиепин-4(5Н)-он, т. пл. ПО-ИГ; выход 168 г, 54,5% теории.
в)К раствору Гриньяра, приготовленному из 30 г магния, 400 мл абсолютного HpOiCToro
5 эфира и 172 г метилйодида, прибавляют по каплям в течение 2 ч при хорошем перемещивании раствор 150 г 5-метилтиено (3,2-Ь) (1) бензотиепин-4 (5Н) -она в 600 мл абсолютного бензола, причем удерживают температуру
0 реакции от -5 до 0°. Затем реакционную омесь нагревают до 45°, при этой температуре перемешивают еще 15 ч, охлаждают до 0° и смесь прибавляют к раствору 340 г хлорида ам1мония в 1000 мл холодной воды. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют бензолом. Соединенны-е растворы промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. В качестве остатка остаются 160 г 4,5-диметил-4,50 -дигидротиено (3,2-Ь) (1) бензотиепин-4-ола в виде вязкого масла.
г)129 г полученного в примере Зв сырья кипятят с обратнььм холодильником в течение 5 ч при перемешивании в 645 мл 2 н. соляной
5 кислоты. Затем смесь охлаждают до 20°, экстрагируют простым эфиром, органическую фазу промывают водой, высушивают над карбонатом калия и выпаривают. Остаток растворяют в 645 ,мл абсолютного этанола, прибавляют 129 г гидроокиси калия к раствору и смесь кипятят в течение 36 ч с обратным холодильником. Затем реакционную смесь выливают на воду и экстрагируют простым эфиром. Органическую фазу промывают водой, 35 высушивают над карбонатом калия и выпаривают. Остаток, 4,5-диметилтиено (3,2-Ь) (1) бензотиепин, плавится лри 69-70° после перекристаллизации из смеси растворителей из одной части простого эфира и двух частей 40 метанола; выход 70 г, 58,5% теории.
д)55 г полученного в примере 3 г соединения растворяют в 1,130 л четыреххлористого углерода и к раствору прибавляют 81 г N-бромсукцинимида и 0,56 г перекиси бензои45 та. При перемешивании и при освещении двумя лампами (200 ватт) илн одной УФ-ламиой смесь кипятят с обратным холодильником до тех пор, пока не подвергнется взаимодействию весь N-бромсукцинимид, что продолжается
50 приблизительно 30 мин. После этого реакционную смесь охлаждают до 20° и отделяют от сукцинимида путем фильтрации. Фильтрат промывают водой, высушивают над сульфата.м натрия и выпаривают в вакууме. Пере55 кристаллизованный из метанола остаток дает 4,5-бисбром..метилтиено (3,2-Ь) (1) бензотиепин, т. пл. 100-102°; выход 68 г, 75% теории. Пример 4. Аналогично примеру 3 а) получают следующие целевые продукты:
60 а) из 10,0 г 4,5-бисбромметилтиено (3,2-Ь) (1) бензотиепина и 22,5 г этиламина в 100мл метанола сырой 2-этил-2,3-дигидро-1П-тиено (3, 2: 2,3) (1) бензотиепино (4,5-с) пиррол; метансульфонат: т. пл. 208-210° (из абсолют65 ного этанола); выход 3,1 г, 32,6% теории;
б)из 10,0 г 4,5-бисбрамМетилтие«о (3,2-Ь) (I) бензотиепина и 14,8 г изопропиламина в 55 мл метанола сырой 2-изопропил-2,3-ди гидро-1Н-тиено (3, 2: 2,3) (1), бензотиепино (4,5-с) пиррол; метансульфонат: т. пл. 232- 234° (из изопропанола); выход 4,4 г, 45% теории;
в)из 10,0 г 4,5-бисбрамметилтиено (3,2-Ь) (1) бензотиепина и 14,8 г про1шла,мина в 55мл метанола сырой 2-1Про-пил-2,3-дигидро-1Н-тиено (3, 2:2,3) (1) бензотиепино (4,5-с) ПИррол; метаасульфонат: т. пл. 211-213° (из абсолютного этанола - простого эфира); выход 4,5 г, 45,5% теории;
г)из 10,0 г 4,5-бисбром.метилтиено (3,2-Ь) (1) бвнзот(иепи«а и 18,25 г бутиламина в 55 мл метанола сырой 2-бутил-2,3-дигид;ро-1Н-тиено (3, 2: 2,3) (1) бенз отиепино (4,5-с) пиррол; метансульфОНат: т. пл. 206-208° (из абсолютного этаеола - простого эфира); выход 4,4 г, 43% теории;
д)из 22,1 г 4,5-бисбром;метилтиено (3,2-Ь) (1) бе1нзотиепина и 31,5 г аллиламина iB ЮОмл метанола сырой 2-аллил-2,3-дигидро-1Н-тиено (3, 2: 2,3) (1) бензотиепино (4,5-с) пвррол; метансульфонат: т. пл. 217-220° (из абсолютного этанола - -простого эфира); выход 11,5 г 53,5% теории.
Предмет изобретения
Способ получения производных тиелина общей формулы
где X - атом серы, Y - одинарная связь в пяти.члвнном цикле или X - одинарная связь в пятичленном цикле, Y - атом серы и R - атом водорода, аллил- или алкилгруппа с 1-4 атомами углерода,
отличающийся тем, что соединение общей
СН-гВГ .-Х
формулы где X и Y имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с аадииом NH2R, у которого R имеет указанное значение, и целевой продукт выделяют в виде основания или соли неорганической или органической КИ1СЛОТЫ.
