Способ получения замещенной бифенилилмасляной кислоты или ее соли Советский патент 1976 года по МПК C07C51/52 C07C63/52 

хоййт частичное или полное омыление дна груш1ы или отщепленне двуокнси углерода При этом обраэухися промежуточные дукты обпЕХ ффм}гл CHs СН-СНгСН Па 5 СООН сн-с и 6 соон в атом случае для омыления ванболее пригодны концентрированные &осшые или спиртовые гидроокиси щелочных или шелоч ноземельных меташюв, а также минераль ные кислоты. Так, например, при нагревании нигрилов общей формулы II с гидроокисями щелочных металлов в эгаиоле, выо Ших спиртах или этиленгпиколе или с ioHцентрированными галогеноводсфодными Ьвс лотами в полярном растворителе таком, как уксусный эфир, получают непосредстве но соединения сзбщей формулы 1 , Соединения общей формулы 1, которые получают не из оптически активных промежуточных продуктов, выде1ляют в виде раце Матов. Последние легко могут быть расщеп лены фракционированной кристаллизацией их солей с оптически активными основаниями на два оптически активных Изомера. Наиболее вьп одным при этом оказалось расще ление рацемата с хинином. Кислоты общей формулы 1 при желании могут быть переведены в соли, например в сЬли с неорганическими или органическими основаниями. Из последних наиболее пригод ны диэганоламин, морфолин, циклогексйламин и пиперазин. Новые исходные соединения общей формулы II получают, например, восстановлением нитрилов общей формулы где R, и Q имеют вышеуказанные значени Такое восстановление проводят действием амальгамированного динка на сильную неор ганичёскую кнолоту, например солявую или бромвстоводородаую, предпочтительво в цр сутствий растворителя, например алвфатяческого или ароматического углеводорода, такого, как бензол или толуол. Восстанов-ление также можно проводить каталитически водородом. В качестве катализаторов наиболее пригодны соединения благородных металлов, такие, как окрсь платины или палладий иа угле. На растворителей предпочтительно применяют карбинолы, такие, как метанол, атаноя, или углеводороды, в частности бензол, или простой эфир, такой, как диоксан, или смеси этих соедииений. Процесс ведут при комнатной температуре или при температурах до 1ОО°С и под давлением 1-50 атм, предпочтительно 15 атм. Пример. 3-(2 -Фтор- -бифенилил )-масляиая кислота. а)к 20 г амальгамированной цинковой пыли поочередно прибавляют 70 мл гoлyoлa 15 мл воды, 35 мл концентрированной соляной кислоты и 1О г (О,О356 моль) 2-41иан-3-( 2-фтор-4- 1 енилил )-2-бутеко- вой кислоты и иагревают эту смесь при перемешивании в течение 3,5 час с обратным холодильником, причем через ,5 час еще раз приливают 2О мл концентрированной соляной кислоты. Затем смесь охлаждают, декантируют от цинка и экстрагируют эфиром. Из эфирного раствора, который промывают водой, выпаривают растворитель. В виде остатка получают 6 г (60% от теории) 2-циан-3-(2 -фтор-4-бнфен лил )- ласляной кислоты, т. пл. 168-17О С. При использовании ксилола вместо толуола получают 2-41иан-3-(2 -фтор-4- н|)енилил)-масляную кислоту с таким же выходом. б)1 г (О,О038 моль) 2-циан-3-(2-фтор-4-бифенилил)- 1асляной кислоты, 5 мл ледяной уксусной кислоты и 5 мл концент рированной соляной кислоты нагревают 8 час с обратным холодильником, причем после 2 и 4 час добавляют по 2 мл концентрированной соляной кислоты. После охлаждения смесь встряхивают с эфиром, промывают эфирный раствор водой, сушат и отгоняют растворитель. Остается 3-()тор-4-бифенилил)-масляная кислота, которую для очистки переводят в соль циклогексиламина. Последняя после перекристаллизации из ацетона плавится при 161-162 С. Выход 0,7 г (76,8% от теории). Выделенная из соли кислота плавится при 99-101°С. П р и м ё р 2. 3-(2 -Фтор-4-бифенилил)-масляная кислота. а) К 20 г амальгамированной цинковой аыли поочередно добавляют 70 мл толуола. 15 мл воды, 35 МП концентрированной со ляной кислоты и 10 г (0,0323 цмоль) эт лового эфира 2-циан-3-.{2 -фт р-4-бвфвнилш1)-2-бутвновой кислоты и полученную смесь нагревают при перемешивании в тече ние 5 час с обратным хододгаплнком. Затем процесс ведут по пункту а примера 1, Получают 3,5 г (34,8%,от теорци) это лового афира 2-циан-3-(2 Ц тор--4«б внилил)-масляной кислоты, ст. кип. 170172°С/0,15 мм рт. ст. 6) 9 г (0,0289 моль) этилового эфира 2-циан-3-(2 -фтор-4-бифенилил)-2-6утеновой кислоты с 3,4 г (0,0612 моль) гидроокиси калия в 5О мл этнленгликоля нагревают при размешивании 8 час при 160°С, После охлаждения добавляют воду и экстрагируют путем встряхивания с эфиром. Затем водный щелочный раствор подкисляют разбавленной соляной кислотой и выпавший продукт поглощают в эфире. Из промытого водой, высушенного и отфильтро ванного активированным углем эфирного ра створа отгоняют растворитель. Оставшийся остаток растворяют в уксусном эфире. В р зультате добавления циклогексиламина получают соль циклогексиламина 3-(2 .тор-4.|.ифенилил)-масляной кислоты, т. пл. 16О-162°С. Выделенная кислота плавится при 99-100°С. П р и м е р 3. 3-( 2-Фтор-4-бифеннл ил )-масляная кислота. а) К 4 г амальгамированной цинковой пыли . поочередно прибавляют 25 мл толуола, 6,5 мл воды, 12 мм концентрированной со ляной кислоты и 2 г амида 2..цциан-3-(2 -фтор-4-би 1енилш1)-2..утеновой кислоты. Затем смесь нагревают при размешивании 3 час с обратным холодильником. Далее процесс ведут по пункту а примера 1. Получают 1,8 г (89% от теории) амида 2-«йан-3-(2 .-фтор-4-бифенилил)-масляной кислоты, т. пл. 155-157°С. б) 1,4 г (О,О5 моль) полученного ами да нагревают при размешивании с 0,5 г (0,О1 моль) гидроокиси калия в 10 мл этилеигликоля в течение 3 час при 160 С Затем процесс ведут по пункту б примера 2 Получают 0,5 г (28% от теории) соли циклогексиламина 3-( 2 -фтор-4.-бифенилил)-масляной кислоты, т. пл. 161°С. Очи щенная кислота плавится при 99-1ОО С. П р и м е р 4, 3-(2- Фтор-4-€ифенилил)-масляна51 кислота. а) 6,2 г (0,02 моль) этилового эфира 2.чциан-3-( 2 -фтор-4-бифенилил)-2.-бутеновой кислоты гидрируют в 50 мл сме- си бензол - метанол (1:1) с добавлением 0,5 г окиси платины при комнатной температуре и с введением водорода при давлении 2 ата. После поглощения рассчитанно;го количества водорода отсасывают катализатор и растворитель отгоняют в вакууме. Оставщийся маслянистый остаток дистиллируют в вакууме. Получают 4,5 г (72,5% от теории) этилового эфира 2.41нан-3-( 2фтор 4 б1:8{1енилш1)-масляной кислоты в внде бесцветной жндкости , т. кип. 179180°С/О,3 мм рт. ст. При использовании палладия на угле как 1кагализатора в качестве растворителя дноксана получают тот жесамый результат. 6)2,5 г (0,008 моль) этилового эфи- ра 2-циан-3-(2Ц)тор-4-бифеннлил)-масляной кислоты в 1О мл этанола с 15 мл 2 н.натрового щелока быстро нагревают до 40°С, затем смесь выдерживают при комнатЬой температуре 4 час, смешивают с водой и подкисляют разбавленной соляной кислотой. Далее отсасывают осадок, растворяют его в эфире и после высушивания отгоняют растворитель. Получают 2 г (83,5% от теории) 2-циан-3-(2 ,.4J Top-4.-бифенилил)-масляной кислоты, т. пл. 168-169°С. в) Процесс ведут по пункту б примераi. Получают 3,4 г (77,5% от теории) ,3-( 2 -4тор-4-бифенилил).1асляной кнсло1ты, которую перекристаллизовывают из циклогексана ( т.пл. 1ОО-101°С). П р и м е р 5. 3-(2 -Хлор-4-бифенилил)-масляная кислота. а)8,15 г (0,025 моль) этилового эфира 2няиан-3.-(2-хлор-4 ифенилил)-2-бутеновой кислоты в 100 мл этанола иа 2,5 г палладия на угле (приблизительно 10%-ного) каталитически гидрируют при комнатной температуре и равлении водорода 4 ата. За- тем отделяют катализатор, сгущают раствор в вакууме и дистиллируют остаток в среднем вакууме. Получают 5,7 г этилового эфира 2.-«иан-3-( 2 -хлор-4-бифенилил)-масляной кислоты в виде вязкого, бесцветного масла, т. кип. 17О-172°С/О,О7 мм рт.ст. Выход 69% от теории. б)54,0 г (0,165 моль) полученного эфира в ЗОО мл этанола размешивают с 2ОО мл 5%-ного натрового щелока (0,25 моль) в течение 2,5 час при 60 С. Затем отгоняют этанол, водный раствор подкисляют и многократно обрабатывают эфиром. Эфирные экстракты после сгущения состагл- ляют 40,0 г 2.-ииан-3-( 2 -хпор-4-би{)енилил)-масляной кислоты, которую декарбокси-пируют при температуре бани 150-180 в вакууме (15 мм рт. ст.). Путем дистилляции (т. кип. 145-148°С/0,05 мм рт. с- ) 1 получают 26,5 г ( 62, от теории) нитрила 3-( 2 -хлор- -6вфевшшл)масляиов кислоты который плавится после ггерекресталлизапии на этанола при бб-бТ С. в) 5,0 г (0,195 моль) полученного ни-г рнла нагревают в 12О мл гликоля с 32,5 г (л7О,39 моль) гидроокиси калия (85%) в те чеиие 6 час до 19О-2ОО°С. Охлажденный раствор смешивают с 25О мл воды, подкис- яяют разбавленной соляной кислотой и извлекают эфирк. Сухой остаток эфирного раствора перекрисггаллизовывают из цнклогексана и получают 4,6 г (83% от теории) 3-(2 -хлор-4-бифенилил)-масляНой кислоты, т. пл. 129-13О°С. Аналогично получают 3-(4Цгг р- - й- ,4ренилш1)-масляную кислоту,, т.пл. 141- 143°С (этанол), и 3-(3-хлор-4-бифенвлил)-масляную кислоту,; т. пл. 1О6-108 С Примере, Разделение рацемической 3-(2 фтор-4-бЕфенш1кл)-масяяной кис лоты на оптически актнвные составные части.. . 77,5 г (0,3 моль) 3-(2-фтор-4-бифенилил)--масляной кислоты растворяют в 1,5л эфанояа и смешивают с раствором 97,2 г (О,3 моль) хинина в 1,5 л этанола. Получают бесцветный осадок А, который отсасывают, и фильтрат Б, Осадок А 15 раз перекристаллизовывают из этанола (всего ЗО л) причем получают правоврашающуюся 3-(-2-фтор-4-€ифенилил)-масляную кислоту, т.пл, 87-88 С (из циклогексана). С -3 i);+34,5 .Выход 5,5 г. Из фильтрата Б удаляют растворитель и остаток поглощают в горячем метаноле (5ОО мл). При охлаждении осаждается осадок, который -отсасывают: и выкидывают. Затем фильтрат еше 4 раза | обрабатывают таким же образом метанолом. Оставшийся при выпаривании метанола остаток pacтвopяю в 50О мл теплого уксусного эфира и при стоянии получают осадок, который отсасыва ют и перекристаллизовывают приблизительно из 50О мл уксусного эфира. Получают левоврашающуюся 3-(2-фтор4.ш| екнлил )-масляную кислоту, т. ал. 85« 7.С (из, циклогексана).t«t-5i),5°. Выод 2,3 г. Формула изобретения Способ получения замещенной бифенилиласляной кислоты обшей формулы СНз CH-CHj-COOfl I де , - атом галогена, ЕЛИ ее соли, отличающийся ем, что .бутиронитрилы общей формулы С11-СН( К, - атом галогена; Q циан - или карбоксамидгрулпа или карбоксильная группа, этерифицированная при необходимости алифатическим или аралвфа- гическим спиртом или фенолом, подвергают омылению и декарбоксилированшп, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, или в виде рацемата, или в виде оптически активных изомеров. 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и и. с я тем, что омыление проводят в среде полярного растворителя в щелочной или кислой среде. Приоритет по признакам: 17.08.72по признаку: Kj - атом галогена. 03.05.73но признаку: способ получения замещенной бифенилилмасляной кислоты или ее соли.