СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКАЛОИДОВ Советский патент 1973 года по МПК C07D519/02 A61K31/48 

1

Изобретение относится к способу получения новых алкалоидов, относящихся к группе алкалоидов спорыньи, которые по некоторым показателям активнее известных аналогов.

Известен способ получения алкалоидов группы алкалоидов спорыньи при взаимодействии лизергиновой кислоты с 2-амино-3,6-диоксо-10-оксиоктагидро-8Н - оксазоло - 3,2-а пирроло- 2,1-е -пиразином с последующим выделением продуктов известным способом.

Предлагаемый способ получения алкалоидов общей формулы

Н/. CHj НО

со-хн-- N

н

где R - водород, метил, или их солей, основан на известной реакции и заключается в том, что функциональное производное лизергиновой кислоты общей формулы

соон

10

где R имеет выщеуказанные значения, обрабатывают солью (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-aминo3,6-диoкco-10b-oкcи-2-изoпpoпил-5 -(пропил-1)октагидро-8Н-оксазоло- 3,2-а - пирроло- 2,1с -пиразина в среде инертного растворителя, такого, как метиленхлорид, диметилформамид, в присутствии конденсирующего агента, например слабого неорганического основания или третичного органического основания, такого, как пиридин.

Процесс обычно проводят при (-10)-0°С.

Продукты выделяют известным способом в свободном виде или в виде соли.

В качестве функционального производного используют хлоргидрат хлорангидрида лизергиновой кислоты, смешанный ангидрид этой кислоты с серной кислотой или азид этой кислоты.

Полученные соединения представляют собой кристаллические вещества, образующие с сильными органическими и неорганическими кислотами кристаллические соли, устойчивые при комнатной температуре. Для получения солей используются соляная, бромистоводородная, серная, щавелевая, малеиновая, винная и метансульфоно/вая кислоты.

Пример 1. 2-р-Изопропил-5-а-н-пропил9,10-дигилроэрго1пептин.

39 г (120 ммоль) хлоргидрата хлорангидрида 9,10-дигидролизергиновой кислоты и 20 г (58 ммоль) хлоргидрата (2R,5S, lOaS, lObS)2-амино-3,6-Д|Иоксо-10Ь - окси-2 - изопропил-5(пропил-1)-октагидро - 8Н - оксазоло - 3,2-а пирроло- 2,1-е -пиразина суспендируют в 300 мл диметилформамида и перемешивают при -10°С. В течение 15 мин .прибавляют по каплям 12 мл безводного пиридина, перемешивают еще 90 мин при 25°С, наблюдая выделение кристаллического осадка. После -прибавления 10 мл 4 н. раствора карбоната натрия выпаривают досуха при 30°С в вакууме, растворяют остаток в смеси 100 мл метиленхлорида и метанола (8 : 2) и 20 Л1л 4 н. раствора карбоната натрия. Органическую фазу промывают 3X20 мл 4 н. раствором карбоната натрия, объединенные водные фазы экстрагируют 4X50 мл смесью метиленхлорида и метанола (8:2), органические фазы сушат над сульфатом натрия и активированным углем, выпаривают досуха, перекристаллизовывают остаток из уксусного эфира и получают целевой продукт, т. пл. 218-221°С (разл.); а ° + 18° (, диметилформамед).

Пример 2. 1-Метил-2-р-изопропил-5-а-нпропил-8,10-дигидроэ;ргоп1ептин.

в растворе 1,6 г металлического натрия в 1000 мл жидкого аммиака П(ри -30°С растворяют 7,5 2 (13,4 ммоль) высушенного в высоком вакууме 2-р-изопропил-5-а-н-|Пропил9,10-дигидрозргопептина и при -30°С прибавляют по каплям раствор 11,3 г (80 мл) метнлйодида в 10 мл абсолютного эфира. Полученную суспензию перемешивают 30 мин при -40°С, отгоняют аммиак в вакууме, обрабатывают остаток охлажденным до 0°С раствором поташа и экстрагируют смесь три раза метиленхлоридом. Органические фазы промывают водой, сушат и отгоняют растворитель в вакууме. Теплый остаток перекристаллизовывают из уксусного эфира.

После повторной перекристаллизации из уксусного эфира получают чистый целевой продукт, т. пл. 256°С; -31° (,5, пиридин), который с реактивом Келлера дает фиолетово-синее окрашивание.

Для синтеза исходного (2R, 5S, lOaS, lObS)2-амино-3,6-диоксо-10Ь-окси-2 - изопропил - 5(пропил-1) - октагидро-8Н - оксазоло - 3,2-а пирроло- 2,1-с -пиразин-гидрохлор1Ида к раствору 24,9 г (0,1 моль) Ы-карбобензокси-ЬпролиНаи 13,3 г (0,1 моль) свежеперегнанного сложного метилового эфира i-норвалина в

100 мл уксусного эфира прикапывают при 5- 10°С и перемешивании 22,6 г (0,11 моль) дициклогексилкарбодиимйда в 25 мл уксусного эфира, перемешивают 1 час лри 40°С, отфильтровывают дищиклогексилмочевину и промывают фильтрат 1 н. соляной кислотой и 1 н. нашатырным спиртом. После сгущения фильтрата прибавляют петролейный эфир и отфильтровывают выкристаллизовавшийся сложный метиловый эфир N-карбобензокси-Л-пролил- -норвалина, т. пл. 98°С, а о +8° (, уксусная кислота).

36,2 г (0,1 моль) полученного эфира растворяют в 400 мл метанола и гидрируют 2 г палладия (10%-ного) на активированном угле при комнатной температуре и нормальном давлении. После отделения катализатора растворитель удаляют в вакууме и маслянистый остаток растворяют в 100 мл и-ксилола. К раствору прибавляют 20 мг бензойной кислоты, отгоняют приблизительно 20 мл растворителя, килятят 5 час с обратным холодильником, охлаждают и выдерживают несколько дней при - 0°С. Получают кристаллический (3S,8aS)1,4-диоксо-З - (пропил-1) - октагидропирроло 1,2-а -пиразин, т. пл. 134°С; а -135 ±2° (, этанол).

78,4 г (400 ммоль) (35,8а5)-1,4-диоксо-3(пропил-1)-октагидропирроло- 1,2-а - пиразина растворяют в 200 мл диоксана, прибавляют 144 г N-этилдиизопропиламина и 120 г (400 ммоль) сложного этилового моноэфира хлорида й -2-бензилокси-2-изопропилмалоновой кислоты и нагревают 3 час до 70°С при перемешивании. Полученную густую массу растворяют в 600 мл ледяной уксусной 1кислоты и гидрируют в присутствии 25 г (10%-ного) палладия на угле при 50°С и нормальном давлении. По окончании поглощения водорода прибавляют еще 5 г катализатора и продолжат лидрирование. Катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают досуха, растворяют остаток в уксусном эфире, промывают

1 н. соляйой кислотой и 1 н. раствором бикарбоната натрия и выпаривают досуха. Полученный (2R, 5S, lOaS, 10Ь8)-2-этокоикарбонил-3,6-диоксо-10Ь-окси-2-изопропил-5 - (пропил-1)-октагидро-8Н-оксазоло- 3,2-а - пирроло- 2,1-с -пиразин растворяют в смеси 100 мл диоксана и 550 мл 2 н. натрового щелока и выдерживают 4 час при 25°С. После охлаждения до 0°С -подкисляют 4 н. серной кислотой до рП 7,5, упаривают наполовину, промывают

уксусным эфиром и подкисляют водную фазу 4 н. серной кислотой до рН 1 и экстрагируют уксусным эфиром. Экстракт сушат над сульфатом натрия, выпаривают досуха и перекристаллизавывают остаток из эфира. Получают

(2R,5S, lOaS, 10bS)-2 - карбокси-3,6 - диоксо10Ь-окси-2-изопропил-5-(пропил-1)- оксагидро8Н-оксазоло- 3,2-а -пирроло- 2,1-с - пиразин,

т. пл. 147-149°С (разл.); а о -29° (, диметилформамид). 27 г (130 ммоль) пятихлористого фосфора

суспендируют в 320 мл безводного диэтилового эфира и 320 мл петролейного эфира, перемешивают 60 мин при 25°С, охлаждают до 10°С, прибавляют 34 г (100 ммоль) (2R, 5S, lOaS, 10Ь5)-2-карбокси-3,6 - диоксо-lOb - окси2-изопропил-5- (пропил-1) - октагидро-8Н-оксазоло - 3,2 - а -1пИ|р:роло - 2,1 - с - пиразина и перемешивают 4 час при 25°С. Кристаллы отделяют, промывают смесью эфира и петролейного эфира (1 : 1), сушат в вакууме в отсутствие влаги и получают (2R, 5S, lOaS, 10Ь5)-2-хлорформил-3,6-диоксо - lOb - окси - 2изопропил-5-(пропил-1)-октагидро - 8Н - оксазоло- 3,2-а -пирроло- 2,1-с -пиразин, т. пл.

115-117°С (разл.); а о + 33° (, метиленхлорид), который быстро разлагается. При использовании пятибромистого фосфора получают соответствующее (2R, 5S, lOaS, lObS) -2-бромформилпроизводное.

К смеои 250 мл метиленхлорида, 34 мл воды и 11,3 г (173 ммоль) азида натрия при -5°С и интенсивном перемешивании постепенно прибавляют 23,5 г (67 ммоль) (2R, 5S, lOaS, 10Ь5)-2-хлорформил-3,6-диоксо - ЮЬ-окси-2-изопропил-5-(пропил-1) -октагидро - 8Ноксазоло- 3,2-а -пирроло- 2,1 -с -пиразина и перемешивают 6 MUI-I. Водную фазу экстрагируют 100 мл метиленхлорида, объединенные органические фазы промывают 1 н. раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток растворяют В 130 мл безводного и не содержащего спирта хлороформа, прибавляют 10,3 г {96мл) бензилового спирта, нагревают 90 мин с обратным холодильником, выпаривают, перекристаллизовывают кристаллический остаток из дйэтилового эфира и получают (2R, 5S,lOaS, 10Ь5)-2-бензилокси-карбониламино-3,6 - диоксо-10Ь-окси-2-изопропил-5 - (пропил-1) - октагидро-8Н-оксазоло- 3,2-а -пирроло- 2,1 -с - пиразин, т. пл. 204-205°С; а о +35° (, пиридин), который может быть синтезирован, исходя из (2R, 5S, lOaS, 10Ь5)-2-бромформил-3,6-диоксо-10Ь-окси-2 - изопропил - 5(прапил-1)-октагидро-8Н - оксазоло - 3,2-а пирроло- 2,1 -с -пиразина.

49,5 г (111 ммоль (2R,5S, lOaS, 10bS)-2бензилоксикарбониламино-3,6-диоксо - lOb-окси-2-изопропил - 5-(пропил-1) - октагидро-8Ноксазоло- 3,2-а -пирроло- 2,1-с -пИ;разина растворяют в смеси 200 мл диметилформамида и 500 мл диоксана, прибавляют 34 мл 4 н. соляной кислоты в диоксане и 12 г (10%-ного) палладия на угле и гидрируют -при нормальном давлении и комнатной температуре. По окончании поглощения водорода отделяют катализатор, промывают его метиленхлоридом и выпаривают фильтрат досуха. После кристаллизации остатка из 100 мл тетрагидрофурана получают (2R, 5S, lOaS, 10Ь5)-2-амино-3,6-диоксо-10Ь-окои-2- изопропил-5-(пропил-1)- октагидро-8Н-оксазоло- 3,2-а -пирроло- 2, пиразин-гидрохлорид, т. пл. 142°С (разл.);

+15° (, диметилформамид).

Для синтеза используемого в качестве исходного продукта сложного эт1илового моноэфира хлорида -2-бензилокси-изопропилмалоновой кислоты к 133 г (0,5 моль) сложного диэтилового эфира 2-бензилаксималоновой кислоты и ПО г (0,6 моль) диизопропилсульфата в течение 90 мин прибавляют при перемешивании и слабом охлаждении (35- 45°С) раствор алкоголята натрия, полученный

из 15 г натрия и 300 мл абсолютного этанола, перемешивают 2 час при 45°С и 1 час при 60°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, нейтрализуют ледяной уксусной кислотой, прибавляют 1,5 л воды и

экстрагируют несколько раз эфиром. Объединенные эфирные фазы промывают разбавленным раствором карбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают растворитель. Оставшееся желтое масло перегоняют при 0,1 мм и температуре ванны 200°С и получают сложный диэтиловый эфир 2-бензилокси-2-изопропилмалоновой кислоты.

Указанный эфир можно получить и другим

способом. Для этого раствор 5,75 г (0,25 моль) натрия в 125 мл абсолютного этанола прибавляют за 2,5 час по каплям при 45°С в токе азота и интенсивном перемешивании к смеси 53,2 г (0,2 моль) сложного диэтилового эфира

2-бензилоксималоновой кислоты и 51,0 г (0,3 моль) изопропилйодида и желтый, как золото, вязкотягучий реакционный раствор перемешивают 2,5 час при 45°С. После охлаждения до комнатной температуры прибавляют

50 мл ледяной воды, доводят рН до 5 10 н. фосфорной кислотой и экстрагируют эфиром. Эфирную фазу нейтрализуют насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Остаток после отгонки в высоком вакууме при разделении незначительного головного погона дает бесцветное масло с т. кип. 125-127°С/0,03 мм; п о 1,4827. Масло газохроматографически чисто, ЯМР-спектр подтверждает структуру соединеВИЯ.

По другому способу получения сложного диэтилового эфира 2-бензилокси-2-изопропилмалоновой кислоты к 6,3 г (1,3 моль) 50%-ной дисперсии гидрида натрия в парафиновом

масле при 20-30°С прибавляют по каплям 218 г (1 моль) сложного диэт1илового эфира 2-окси-2-изопропилмалоновой кислоты. По окончании выделения водорода реакционную смесь нагревают до 70°С, прибавляют то каплям при слабом охлаждении 205 г (1,2 моль) бензилбромида, нагревают 2 час до 75°С, прибавляют 130 мл абсолютного спирта -: выдерживают 30 мин при 75°С. После охлаждения до комнатной температуры нейтрализуют ледяной уксусной кислотой, прибавляют 4 л воды, экстрагируют эфиром и промывают экстракт водой и раствором бикарбоната натрия. Эфирную фазу сушат над сульфатом натрия, отгоняют эфир и перегоняют остаток в высоком вакууме при температуре бани 180°С. Получают чистый сложный диэтиловый эфир 2бензилокси-2-изопроп1ИлмалоноБОЙ кислоты, т. .кип. 120-140°С/0,2 мм.

924 г (3,0 ммоль} сложного диэтилового эфира 2-бензилокси-2-изоиропилмалоновой кислоты растворяют в 2400 мл этанола, при перемешивании прибавляют 4400 мл (6,15 ммоль} 1,40 н. едкого кали в этаноле и перемешивают 16 час при 25°С. После прибавления 3000 г льда доводят рН до 8,0 с помош,ью 120 мл концентрированной фосфорной кислоты и удаляют этанол в вакууме при 30-40°С. После прибавления 3000 мл дистиллированной воды доводят рН до 8-9, тарибавляя 180 мл 4 н. натрового шелока. Полученный светло-желтый раствор экстрагируют 3X1000 мл эфиром, эфирный экстракт каждый раз экстрагируют 60 мл 10%-ного раствора бикарбоната натрия и объединенные неорганические фазы охлаждают до -5°С, добавляют 3000 мл эфира, подкисляют при интенсивном перемешивании - 840 мл концентрированной фосфорной кислоты до рН 2, разделяют фазы « водную фазу еще раз экстрагируют 2X600 мл эфиром. Соединенные эфирные экстракты промывают 4-5x600 мл водой до рП 4, причем воду каждый раз экстрагируют 100 мл эфира. Объединенные эфирные экстракты промывают 2X600 жл 30%-ным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, сгушают и сушат в высоком вакууме до постоянного веса. Получают вязкотягучее желтоватое масло, п. о 1,4988, которое являегся гомогенным по данным тонкослойной хроматографии на силикагеле в системе хлороформ : метанол (7:3). Это вешество представляет собой сложный этиловый моноэф|ир 2-бензилокси-2-изопропилмалоновой кислоты.

К раствору 2330 г (8,32 моль} полученного моноэфира в 15 л н аходящегося над натрием эфира при интенсивном перемешивании и в отсутствие влаги прибавляют 1460 г (8,83 моль} высушенного в течение 16 час при 50°С в высоком вакууме 1-псевдоэфедрина, добавляют 1 г полученного из 1-псевдоэфедрина и сложного этилового моноэфира S(-)-2-бензилокси2-изопропилмалоновой кислоты диастереомера и выдерживают 2 дня при 0°С. Образовавшуюся кристаллическую корку декантируют, промывают 1000 мл безводного эфира, к эфирному раствору прибавляют 300 г льда и осторожно подкисляют концентрированной фосфорной кислотой при интенсивном перемешивании. После разделения фаз водную фазу экстрагируют ЗХЮОО мл эфиром, объединенные эфирные фазы промывают 5X2000 мл водой (рН последней промывной воды должно быть 4) и промывную воду каждый раз экстрагируют 500 мл эфира. После промывания 2000 мл 30%-ного раствора поваренной соли эфирную фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают. Вязкотягучий остаток сушат в высоком вакууме при 30°С в течение 16 час в ротационном испарителе до постоянного веса. Масло, обогащенное сложным этиловым моноэфиром К(-4-)-2-бензило1КСи-2-изопропилмалоновой кислоты, растворяют в 12 л находящегося над натрием эфира, прибавляют в отсутствие влаги и при интенсивном перемешивании 1127 г (6,81 моль} высушенного в течение 16 час при 50°С в 1высоком вакууме с -псевдоэфедрина. После растворения (2-3 мин} и

введения диастереомера, образованого из of-псевдоэфедрнна и -сложного этилового эфира R (-f )-2-бензилокси-2-изопропилмалоновой кислоты, выдерживают раствор 2 дня при 0°С. Кристаллическую корку декантируют, промывают 5X1000 мл безводным эфиром, суспендируют в 500 мл эфира, прибавляют при перемешивании 300 г льда и 685 мл концентрированной фосфорНой кислоты, разделяют фазы и экстрагируют ЗХЮОО мл эфиром. Соединенные эфирные растворы промывают 5X1000 мл водой, промывая каждый раз промывные воды 300 мл эфира. рП последней промывной воды должно быть 4. Объединяют эфирные растворы, промывают 1000 мл 30%-ного раствора

поваренной соли, сушат над сульфатом натрия, выпаривают досуха и сушат в высоком вакууме при медленном вращении в ротационном испарителе. Остаток является гомогенным по данным тонкослойной хроматографии

на оиликагеле в системе хлороформ : метанол (7:3). Разделение осушествляют с помощью перманганата калия. Получают сложный этиловый моноэфир R ( + )2-бензилокси-2-изоПропилмалоновой кислоты, а о 8,2° (с 5,0 этанол).

Раствор 981 г (3,5 моль} сложного этилового моноэфира R ( + )-2-бензилокси-2-изопропилмалоновой кислоты в 1500 мл метиленхлорида охлаждают до -20°С, прибавляют раствор 560 мл (3,85 моль} диметилформамида в 530 мл метиленхлорида, приливают ло каплям при интенсивном перемешивании раствор 328 мл (4,55 моль} тионилхлорида в 328 мл

метиленхлорида и перемешивают 16 час при 25°С. Мет1иленхлорид выпаривают в вакууме при 30°С, температуру ванны повышают до 70°С и по окончании отгонки выдерживают 3 час в высоком вакууме при 70°С, наблюдая

сублимацию белого побочного продукта, бурно реагирующего с водой. Остаток - гетерогенную темно-коричневую смесь выдерживают в течение ночи при -15°С. Образуется темная кристаллическая масса. Жидкость декантируют в отсутствие влапи и перегоняют два раза в BbicoKOM вакууме в отсутствие влаги без фракционирования при температуре ванны 140°С, причем желательно, чтобы каждая дистилляция не длилась дольше 3 час (температура дистилляции 120С/0,3 мм и 105°С/ 0,5 мм}. Получают слабо-желтую жидкость, представляющую собой сложный этиловый моноэфир хлорида S(-f )-2-бензилокси-2-изопропилмалоновой кислоты, п 1,5008; а о

51,3° (с 5,0, бензол). Предмет изобретения Способ получения алкалоидов общей формулыН,С СН: СН о CO-NH--V н где R - водород, метил, или их солей, отличающийся тем, что реакционноспособное функ- 20 15 циональное производное лизергиновой кислоты общей формулы где R имеет вышеуказанные значения, обрабатывают солью (2R, 5S, lOaS, 10Ь5)-2-амино3,б-Д1ИОксо-10Ь-окси-2-нзопропил-5 -(пропил-)октагидро-8Н-оксазоло- 3,2-а -пирроло - 2,1с -пиразина в присутствии конденсирующего агента, с последующим выделением продуктов известным способом в свободном В1иде или в виде соли.