СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-БЕНЗОИЛКУМАРАНОНА-2 ИЛИ ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ12 Советский патент 1972 года по МПК C07D307/83 

Изобретение относится к cnocOi6y получеш я новых соединений - 7-бензоилкумаранона-2 или его производных формулы

СбН5

в которой R - атом водорода или алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или моно- или поли-замещенный атомами галогена.

Соединения обладают ценными фармакол о гич е СКИ(М и он о ист в aaiM.

Способ основан на известной в органическом синтезе реакции получения кумаранонОгБ-2 циклИзацией соответствующих производных о-оксн4 2ннлуксусной кислоты.

Предлагаемый способ заключается в том, что а-К-замещеиную 3-бе|Нзоил-2-эксифенилуксуСНую кислоту фор.мСглы II

С«Н5-(0

Циклизацию оЬуществляют обычно нагреваниевд кислоты общей форлиулы II в уксусном ангидрнде в присутствии сершой кислоты при температуре от 40 до 100° С. Кислоту фор|мулы -II МОЖ1НО получить деметиЛИрОваанием a-R-замещенной 3-бен зон л-2мс т 01К1Сиф ей и лук су с« о и к исло т ы н а гр ев а н и ем в воднокислой среде.

При:мер 1. В суспензию 17,9 г 3-бемзо1ил-2-ОКсифенилуксусной кислоты в 14,3 г УКоусното ангидрида вносят две капля концентрированной серной кислоты и нагревают 10 мин при 50-60° С. З-Бензоил-2-оксифенилуксусная кислота растворяется, затем выпадает осадок. Реакционную смесь выливают в 200 мл Еоды и перемешивают в течеНИе 30 Л1ин. Кристаллы отфильтровывают, промьива-ют 450 мл воды и получают 16 г вещества с т. пл. 125° С, которое очищают перекристаллизацией из 195 мл этанола. Получают 14,2 г 7-беНзоил1куМара«;о1на-2 с т. п. 131°С.

Исходную З-бензоил-2-аксифенилуксусную кислоту .можно получить следующим образом.

Смесь из 198 г 3-б0нз:оил-2-1метоКСифенилзЦетонитрила, 600 мл коицентрированной серной кислоты и 600 мл воды нагревают npoi те.Мпературе кипения (с обратным холодильником) в течение 1 час. Затем приливают 1,5 л воды и экстрагируют 2 л этилового эфира. Эфирный раствор экстрагируют 1,5 л 4 н.

натра. Щелочной раствор о брабатывают 50 г ак.т1иеир01ва1Н1НОГо угля, зате-м подкисляют И н. соляной кислоты. Получают маслЯНистое вещество, которое экстр а ли piv ют 2 л хлористОГо метилана, сушат над безводHbiiM сульфатом натрия и упарива-ют под вакуумом досуха (20 мм, pt. ст.). Получают 107 г вещества в виде желтого масла, представляющего, омесь 3- бензо«локсифенилуксусной юислоты с З- бензоил-2 метоксиф ен и л у ксу сн о и ми слото и.

Полученную омесь в количестве 20 г нагревают при температуре кипения с обратньш холодилыником в течение 2 час с 200 мл 48.%-ной водиой бромистоводородной кислоты и 200 мл уксусной кислоты, упаривают под вакуумом досуха (20 мм рт. ст.), приливают 300 мл воды и отфильтровывают выпавщий кристаллический продукт. Фильтрат промывают 300 мл воды. Получают 17 г вещества, которое перекристаллизовывают из 110 мл бензола. Получают 13,5 г 3-:бе1Нзоил-2-оксифенилуксуоной кислоты, плавящейся при 154° С.

3-Бвнзо1Ил-2-)метоКсифвнилацетоН1Итрил получают следующим образом.

В 1 л диоксана растворяют 509 г 3-бромметил-2-|мето1Кси(бензофенона, приливают раствор 246 г цианйютого натрия Б 1 л воды, нагревают 2,5 час при. температуре кипения с обратным холодильником и экстрагируют 2,5 л этилового эфира. Эфирный раствор сущат над безводным сулыфатом натрия, упаривают под BaiKyyiMOiM (20 мм рт. ст.) досуха « получают 410 г вещества в виде бурого масла. Продукт очищают перегонкой под вакуумом. Получают 198 г 2-1метокси-3-бензоилфенилацетонитрила т. кип. 197° С (0,5 мм рт. ст.).

3-Бромметил-2- метокоибензофеН01Н получают следующим образом.

Е I л бромистого этилена растворяют 377 г 2-,мето1КСИ-3-метил;бензоф|енона, нагреваЪт при температуре кипения и в течение 1 час 15 мин, вливают 267 г бр01ма при ультра фи о л ето1в.01М оовещенни. Продолжают иагревать при температуре кипения еще 30 мин, затем упаривают под вакуумом (20 мм рт. ст.) досуха. Получают с количественны выходом З-бромметил-2-метоксибеизофенон, .который используют для синтеза без дальнейшей очистии.

Пример 2. В суспензию из 38 г 2- (3.бензоил-2-оксифеиил) -иропкововой кислоты в 250 мл yiKcycHO.ro аагидрида вливают 5 мл концентрированной серной .кислоты. Исход.ный продукт растворяется. Раствор нагревают 10 мин при 50° С и выливают в 1,5 л ледяной воды при перемешивании. Вещество выделяется в виде масла, которое затем кристаллизуется.

иезема. Элю.ируют 3 л хлористого .метилена и растворитель отгоняют .под ва.куумом (20 мм рт. ст.). Получают 27,6 г кристалличеокого остатка.

21,6 г вещества очищают перекристаллизацией из с.меои 120 мл эт1илового. эфира и 200 мл окися изопропила.

Получают 13,1 г 3-а1етил-7-:бензоилкумара)нона-2, т. пл. 75° С.

Ис.ходную 2-(3-бензо1Ил-2-окоифенил)-а1ро.пионовую кислоту можно получить следующим .образом.

Омесь 19,4 г 2-(3-бензоил-2-метоксифенил пропионовой кислоты, 190 мл 43%,-ной

водиой бромистоводородно.й кислоты и 190 мл уксусной кислоты нагревают 17 час при температуре кипения с о.брат1ным Х10лодильникОМ, упаривают под вакуумом (20 мм рт. ст.) досуха, приливают 100 мл метанола & 100 мл

4 н. едкого натра и нагревают в течение 1 час при температуре кипения с обратным холодильником.

Упаривают по.д вакуумом (20 мм рт. ст.) досуха. Прилива.ют 250 мл воды, щелочной

расфвор обрабатывают 3 г активированного угля «. подкисляют 12 н. соляной кислотой до рН 1. Выделившееся масло эК|Страгируют 900 мл окиси изопропила. Эфирный раствор промывают ГОО мл воды, сущат над безводньрм сульфатом натрия, обрабатывают 3 г аквироваиного угля и упаривают под вакууМО.М (20 мм рт. ст.) досуха. Получают 16,8 г вещества в виде желтого масла, которое очищают перекристалливаЦией из смеси 60 мл

окиси изопронила и 90 лгл петролейного эфира (т. 1КИП. 40-65° С) Получают 13 г 2-(3,бензоил-2-оксифенил) -пропионовой кислоты, т. пл. 102° С. 2-(3-бензоил-2-метоксифенил)пропионовую кислоту получают следующим

образом.

Растворяют 19,5 г 2-(3-бензил-2-метоксифенил)-пропионовой кислоты в 722 мл 01 н. едко1ро натра, к раствору приливают 1 л воды, затем в течен.ие 10 мин pacTiBop 45,6 г пермаиганата калия в 1,9 л воды и перемешивают 16 час при 20° С. Реакционную смесь подкисляют 200 мл 4,5 н. серной кислоты, вносят 50 г метабисульфита натрия, трилоды экстрагируют в общей сложности 900 мл хлористого метилена, сущат над безводным сульфатом натрии, обрабатывают 5 г активированного угля и зпаривают под .вакуумом (20 мм рт. ст.) досуха. Получают 19,4 г 2-(3-бензоил2-метоксифенил)-пропионовой кислоты, т. пл.

124° С.

2- (3-бензоил-2-метокс1ифенил) -пропионовую кислоту получают следующим образом.

Смесь f8,l г 7-бензоил-3-метилку1маранона-2,76 мл 4 н. едкого натра и 225 мл во.ды напревают до тем.пературы кипения, приливают одновременно в течение 1 час 77 г диметилсульфата и 152 мл 4 н. едкого, натра, по.ддержива.я температуру реакционной смеси в интервале 50-80° С, затем нагревают 3 час при

нийом и охлаждают. Реаюциокн.ую смесь подкисляют 300 мл 4 н. соляной кислоты, трижды экстрагируют в «бщей сложиости 450 мл этилового эфира, эфирный экстракт сушач над безводным сульфатом натрия, затем обрабатывают 3 г а.ктииИроваННого угля, упаривают под (вакуумоА (20 мм рт. ст.) досуха. Получают 19,5 г 2-(3-1бензоИЛ-2-1метоксифеН1ил)-1пропионо.вой (КИСЛОТЫ в виде масла.

7-Бензил-3-метил1ку мара нан-2 получают с л еду ЮЩИМ об р азо м.

Нагревают при температуре кипения в течение 2 час 63 г 2-это;ксикарб01НИлаМ|И«о-3Метил-7 бензилку-маро-на в 450 мл 12 н. соляной кислоты, раствор охлаждают и трижды экстрагируют 1,5 л (IB Общей сложности) этилового эфира. ЭфИрный ipacTBOp сушат над безводньгм сульфатОМ натрия, затем обрабатывают 3 г активированного угля, отфильтровывают и упаривают досуха под вакуумом (20 мм рт. ст.). Получают 52,8 г кристаллического остатка, который очищают перекристаллизащией из 200 мл циклогексаеа. Получают 34 г 7-1бензил-3- метил ку|маранона-2, т. п. 93° С.

2-Этоксикарбонилам«но -З-метил -7-.бен3 Илкумарои получают следующим образом.

PacTBiOp 48 г азида 2-1карбо1Н1Ил-3-метил-7б|е«зилкумарона в 500 мл этаиола нагревают 2 час при температуре кипения, затем упаривают досуха под Ba«yiyiMOtM (20 мм рт. ст.) и получают 52 г 2-это1ксикарбон.ила1Мино-3-метил-7-бенэил1ку1марона, т. пл. 116-117° С.

Азид 2-1кар,бонил-3-;метил-7-ббНзилку марона получают следующим образом.

Растворяют 51,4 г 2-хлоркарбойил-3--метил-7-бвнзилкуМарона в 900 мл ацетона и полученный раствор доливают в течение 1 час при температуре реакционной смеси около 10° С к раствору 13 г азида натрия в 480 мл воды. Вьшадает кристаллический продукт. Доливают 2 л воды, кристаллы отфильтровывают, промывают в 1 л воды и сущат на воздухе. Получают 48 г азида 2-1карбон1Ил-3-метил-7-бензилкумарона, т. пл. 88° С.

2 -Хлоркар,бюнил -3-|Метил-7 -бензилкума ро получают следующим образом.

Нагревают при температуре кипения в течение 3 час 127,6 г 2-карбокси-3-метил-7-бензилкумарона в 350 мл хлористого тионила, упаривают досуха под вакуумом (20 мм рт. ст.), приливают 200 мл бензола и вновь упаривают досуха под вакуумом (20 мм рт. ст.). Получают 125 г 2-хлоркарбонил-3-а1етил-7бе1нзил1кумарО1на, т. пл. 78° С.

2-Карбо,кси-3-метил-7-бензилкумарон получают .следующим образам.

экстрагируют 900 мл (в общей сложности) окиси (изопропила.

Водный щелочной раствор подкисляют 200 мл коиц. соляной кислоты (уд. вес 1,19), выделившийся продукт в виде масла экстрагируют 2,1 л хлористого метилена, хлорметиленовый экстракт сушат над безводным сульфатом натрия, затем обрабатывают 30 г активированного угля, отфильтровывают и упаривают досуха под вакуу.мом (20 Л1м рт. ст.). Получают 315 г кристаллического остатка, который очищают перекристаллизацией из 800 мл ацетонитрила.

Получают таким образОМ 102 г 2-карбоксиЗ-метил-7-бензилкумарона, т. пл. 174° С.

Упаркой маточников до /з объема получают еще 45 г 2-карбоксн-3-метил-7-5ензилкумарона, т. пл. 174° С.

2-этокси1карбОНИЛ-3-1мет1ил-7-ббнзилкумарон получают следующим образом.

Смесь 360 г этилового эфира а-(-2-бепзилфенокси)-ацетоуксусной кислоты и 3 кг полифосфорной кислоты нагревают 2 час при 00°С при перемешивании. Затем выливают в 15 уг ледяной воды, экстрагируют 6 л окиси изопропила, органический раствор трижды промывают 2 л (в общей сложности) воды и сушат над безводным сульфатом натрия. Обрабатывают 50 г активированного угля, от:фильтровывают и упаривают под вакуумом (20 мм рт. ст.) досуха. Получают 298 г 2-эт оксикарбонил-3-метил-7-бензилкумарона в виде масла.

Этиловый эфир- (2-бензилфенокси) -адетоуксусной кислоты получают следующим образом.

Растворяют 334 г 2-о,ксидифенилметана в 2,5 л диметилформамида, в атмосфере азота в течение 1 час загружают 80,5 г масла с гидридом натрия (54% гидрида), нагревают до температуры кипения, доливают 298 г этилового эфира а-хлорацетоуксусной кислоты и выдерживают полтора часа при те1мпературе кипения. Упаривают под вакуумом досуха, приливают paiCTBOp 200 мл кон-ц. серной кислоты в 1,5 л воды, экстрагируют трижды 2,5 л (общей сложности) хлористого метилена, сушат над безводным сульфатом натрия, отфильтровывают и упарпвают под вакуудюм (20 мм рт. ст.) досуха. Получают 675 г вещества в виде бурого масла.

Масло растворяют в 600 Л1Л циклогексана и хроматографируют на 2 кг окиси кремния.

Элюируют б&нзоло1М и собирают фракцию в 10 л, которую упаривают под вакуумом досуха. Получают 513 г этилового эфира (2бенз илфенокси)-ацетоуксусной кислоты в виде масла. У UQ О СбН5-СО 5 i в которой R - атом вадорода или алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный, или моно- или полизамещенный атомами галоге- 10 на, отличающийся тем, что 3-бе1Нзоил-2-оксифенилуксусную кислоту формулы II А СбН5-( I 4 П в которой R имеет вышеуказанные значени-я, подвергают циклизации, с выделением целевого продукта обычными приемами, 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что циклизащию проводят в уксусном ангидриде в присутствии серной кислоты При температуре от 40 до 100° С.