СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФАМИДА Советский патент 1972 года по МПК C07C303/40 C07C307/06 

Изобретение относится к синтезу сульфамидов общей формулы

R Ri

Не

,-N-SO,-NH, R-. R.

где Ri, R2, Нз, R4, Rs - водород или хлор, причем по меньшей мере один из заместителей RI-Rs - хлор, Re - водород или Ci-С4-алкил, которые обладают высокой фармакологической активностью и могут быть использованы в медицине.

Известно получение сульфамидов из сульфогалогенидов и солей аммония.

Предлагаемый способ получения новых сульфамидов заключается в том, что амин общей формулы

где RI, R2, Rs, R4, Rs, Re имеют указанные выше значения, обрабатывают сульфамидом, предпочтительно в присутствии третичных аминов, используемых в качестве растворителя, при температуре 50-250°С, лучше 55- 125°С.

В качестве третичных аминов могут быть яспользова ны алифатические, ароматически,

аралифатические амины или их смесь.

Целевые продукты выделяют из реакционной массы обычным способом, например ректификацией. Пример. N-Meтил-N-2,4 - дихлорбензилсульфамид.

Качающийся автоклав после загрузки в него 53 г (0,3 моль) 2,4-дихлорбензальдегида, 150 г изопропанола, 25 г активированного никеля Ренея и раствора 12,4 г (0,4 моль) метиламина в 125 мл изопропанола продувают азотом, закрывают и наполняют водородом до давления 34 ат. Гидрирование продолжается 1 час при 50°С, затем реакционную массу охлаждают до комнатной температуры

и фильтруют через целит. От фильтрата отгоняют растворитель во вращающемся вакуумиспарителе. Из остатка при 77-80°С/1 мм отгоняют М-метил-2,4-дихлорбензиламин.

Раствор 19 г (0,1 моль) М-метил-2,4-дихлорбензиламина и 9,6 г (0,1 моль) сульфамида в 100 мл пиридина нагревают при перемешивании с обратным холодильником. После прекращения газовыделения растворитель отгоняют во вращающемся вакуум-испаритесмеси метанол-вода. Получают N-мeтил-N2,4-дихлорбензилсульфамид, т. пл. 113-115°С. Пример 2. Ы-Метил-Ы - о - xлopбeнзиv сульфамид. Проводя опыт, как в примере 1, из раствора 12,5 г (0,08 моль) N-метил-о-хлорбепзиламина и 5,8 г (0,06 моль) сульфамида в 100 мл пиридина получают целевой продукт, т. пл. 112-113°С. Пример 3. Ы-Метил-3,4 - дихлорбензилсульфамид. Аналогично примеру 1 из 15 г (0,08 моль) М-метил-3,4-дихлорбензиламина (т. кип. 131- 132°С/19 мм), полученного как в примере 1, и 7,5 г (0,08 моль) сульфамида, растворенных в 100 мл пиридина, получают целевой продукт, т. пл. 92-93°С. Пример 4. N-2,3,6-Tpиxлopбeнзилcyльфамид. В колбу, снабженную мешалкой, воронкой и обратным холодильником, загружают 19,4 г (0,1 моль) 2,3,6-трихлортолуола и нагревают до 120°С при перемешивании. Затем по каплям приливают 8,5 г (0,105 моль) брома с такой скоростью, чтобы обеспечить энергичное выделение бромистого водорода. По окончании реакции содержимое колбы охлаждают, 27,3 г (0,1 моль) 2,3,6-трихлорбензилбромидасырца растворяют в 120 мл хлороформа и охлаждают в ледяной бане. Затем приливают насыш.енный раствор 15,4 г (0,11 моль) гексаметилентетрамина в хлороформе и пере.мешивают 24 час при комнатной температуре. Отфильтровывают выпавшую кристаллическую соль, фильтрат оставляют стоять на 24 час при комнатной температуре, выпав цие кристаллы присоединяют к ранее полученным. Соль, представляющую собой неочиш,енный 2,3,6-трихлорбензилгексаметиленбромид, вносят в 55 мл б н. соляной кислоты и перегоняют с водяным паром. Остаток в колбе подш,елачивают 50%-ным едким натром и трижды обрабатывают серпым эфиром. Эфирный экстракт сушат над сульфатом натрия, отгоняют эфир и перегоняют остаток в вакууме. 2,3,6-Трихлорбензиламин перегоняется при 96-98°С/0,7-0,8 мм. 4,2 г (0,02 моль) 2,3,6-трихлорбензиламина, 3,8 г (0,04 моль) сульфамида и 80 мл воды нагревают при работающей мешалке с обратным холодильником. Затем по каплям приливают этанол до получения прозрачного раствора, перемешивают и нагревают 10 час. После охлаждения до комнатной температуры отфильтровывают выпавшие кристаллы, перекристаллизовывают из этанола и получают 2,3,6-трихлорбензилсульфамид, т. пл. 117- 119°С. сульфамида и 150 ж.л воды получают целевой продукт, т. пл. 129-130°С (метанол-вода). Пример 6. N-2,3,4,5,6-Пeнтaxлopбeнзилсульфамид. Аналогично примеру 4 из 1,53 г (0,006 моль) 2,3,4,5,6-пентахлорбензиламина (т. пл. 138- 140°С, 1,15 г (0,012 моль) сульфамида и 25 мл воды получают целевой продукт, т. пл. 204-206°С (метанол-вода). Пример 7. Ы-2,4,5-Трихлорбензилсульфамид. Как в примере 4, из 9,4 г (0,048 моль) 2,4,5трихлорбензиламина, 9,6 г (0,1 моль) сульфамида и 130 мл воды получают Ы-,2,4,5-трихлорбензилсульфамид, т. пл. 151 - 152°С (метанол-вода). Пример 8. N-2-Хлорбензилсульфамид получают, как в примере 4, из 14,1 г (0,1 моль) (0,1 моль) 2-хлорбензиламина, 9,6 г (0,1 моль) сульфамида и 300 мл воды. Т. пл. 95-96°С (метанол-вода). Пример 9. М-3,4-Дихлорбензилсульфамид получают аналогично примеру 4 из 11,0 г (0,062 моль) 3,4-дихлорбензиламина, 9,6 г (0,1 моль) сульфамида и 150 мл воды. Т. пл. 106-107°С (этанол). Пример 10. М-Метил-М-2,3,6 - трихлорбензилсульфамид. Раствор 40,9 г (0,15 моль) сырого 2,3,6-трихлорбензилбромида, полученного, как в примере 4, в 50 мл хлороформа, приливают к насыщенному раствору 16 г (0,5 моль) метиламина в хлороформе, нагревают 4 час с обратны.м холодильником. Оставляют стоять на ночь при комнатной температуре, отфильтровывают выпавшие кристаллы бромгидрата метиламина, фильтрат упаривают во вращающемся испарителе, а остаток перегоняют в вакууме. Выделяют Ы-метил-М-2,3,6-трихлорбензиламин, т. кип. 97°С/0,07 мм, т. пл. 51- 53°С. Раствор 11,25 г (0,05 моль) М-метнл-2,3,6трихлорбензиламина и 7,2 г (0,075 моль) сульфамида в 100 мл пиридина нагревают при работающей мещалке с обратным холодильником до прекращения газовыделения. Затем во вращающемся вакуум-испарителе отгоняют растворитель и перекристаллизовывают остаток из смеси метанол-вода. Получают Ы-метил-Ы -2,3,6 - трихлорбензилсульфамид, т. пл. 128,5-131°С. Пример 11. Ы-Метил-М-4 - хлорбензилсульфамид получают аналогично примеру 10 из 12,5 г (0,08 моль) Ы-метил-ге-хлорбензиламина, 5,8 г (0,06 моль) сульфамида и 100 мл пиридина. Т. пл. 132-133°С (метанол-вода). Пример 12. Ы-Метил-М-2,6-дихлорбензилсульфамид, т. пл. 148-148,5°С, получают аналогично примеру 10 из 2,6-дихлорбензилброМИДа, метиламина и сульфамида. 5 Предмет изобретения Способ получения сульфамида общей формулыЕо R,Re5 К ,/- СН.- N- IJ р где RI, Ra, Rs, R4, Rs -водород или хлор, причем по меньшей мере один из заместителей 10 6 Ri-Rs должен быть хлор; Re - водород или Ci-С4-алкил, отличающийся тем, что соединение общей формулы где RI, R2, Нз, R4, Rs, Re имеют указанные выше значения, обрабатывают сульфамидом с последующим выделением целевого продукта известным способом.