Способ получения производных пиридина Советский патент 1976 года по МПК C07D213/24 C07D213/55 C07D213/56 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДИНА

пентилокси-, циклобутилокси- и циклопропилоксигруппа.

Аза- и оксаалкилгруппами в аза- или оксаалкоксигруппах Ri являются замещенные аминоалкильные или алкоксиалкильные группы, алкильная часть которых содержит предпочтительно 1-7 атомов С и, в частности, 1-3 атома С.

Азаалкоксигруппы Ri - это, например амиНО-, алкокси-, моно- или диалкиламиноалкОКСИ-, или алкиленаминоалкоксигруппы, предпочтительно максимум с 7 атомами С, например аминометокси-, метиламинометокси-, 2-метилмоно- и диалкиламиногруппы. Ri имеют в алкильной части 1-7 атомов С, предпочтительно 1-3 атома С, например метиламино-, этиламино-, н-пропиламино, диметиламино-, диэтиламино-, ди-«-пропиламино-, Ы-метил-Ыэтиламино-, пирролидино- или пиперидиногруппы.

Алкиленаминогруппы имеют в алкиленовой части максимум 7 атомов С, предпочтительно 2-4 или 5 атомов С, такие как бутилен-1,4, пентилен-1,5, 1,5-диметилпентилен-1,5, гексилен-1,6 и гексилен-1,5.

Прерванные гетероатомами алкиленаминогруппами RI являются, например окса-, тиаи азаалкиленаминогруппы, такие как морфолиНО-, тиоморфолино, 2,6-диметилтиоморфолино-, пиперазино-, 2,6-диметилпиперазино, N-метилпиперазино- или М-(2-оксиэтил)пиперазиногруппы.

RS и R4 независимо друг от друга могут быть водородом, галогеном, например хлором, свободной амино- или моно- или диалкиламиноалкиленамино-, окса-, аза- или тиа- низш.алкиленаминогруппами, например моно- или динизшие алкиламиногруппы, пирролидино-, пиперидино-, морфолино-, тиоморфолино-, пиперазиногруппы.

Ra и R4 - могут быть свободной окси- или алкоксигруппами, например метокси-, этоксигруппами.

Новые соединения пиридина, которые могут быть использованы в качестве лекарственных средств, получают сольволизом соединений формулы II или их солей

R

3

N

где alk, Ra и R4 имеют указанные значения, X - тригалогеиметильная, циано-, тиокарбамильная или галогенкарбонильная, или ацилоксикарбонильная группа, или их солей.

Пример 1. Гидрохлорид 2-карбокси-4-метокси-5-н-бутилпиридин.

19 г (0,1 моля) 2-циано-4-метокси-5-«-бутилпиридина нагревают в 100 мл этанола и 100мл 2 н. раствора едкого натра 5 ч с обратным холодильником. Затем раствор упаривают в вакууме, остаток подкисляют соляной кислотой до рН 5 и экстрагируют выпавшее масло хлористым метиленом; вытяжки высушивают и упаривают растворитель. Остаток растворяют в метаноле и обрабатывают активированным углем. Фильтрат подкисляют эфирным раствором хлористого водорода до сильнокислой среды. Реакционную смесь упаривают, прибавляют толуол и отгоняют соляную кислоту и воду. Остаток перекристаллизовывают

из изопропанола.

Полученный гидрохлорид 2-карбокси-4-метокси-5-н-бутилпиридина формулы

ОСН,

л-СаН

НС1

плавится при 177-260°С. Указанную кислоту переводят в кальциевую соль действием рассчитанного количества гидроокиси кальция. Используемый в качестве исходного материала 2-циано-н-метокси-5-н-бутилпиридин получают следуюш,им путем. К 400 мл жидкого аммиака в атмосфере азота приливают 15,6 мл (0,2 моля) 50%-ного раствора в толуоле амида натрия. Затем в течение 30 мин прибавляют при перемешивании 53,7 г (0,3 моля) 2-метил-4метокси-5-н-бутилпиридина при -35°С. Образуется темный раствор. После перемешивания в течение 30 мин прибавляют за 45 мин 10,3 г

(0,1 моля) бутилнитрита в 11 мл простого эфира. При слабой экзометрической реакции исчезает темный цвет раствора. После часовой выдержки прибавляют быстро, по каплям раствор 19,8 г (0,15 моля) сульфата аммония в

30 мл воды и реакционную массу нагревают приблизительно до 25°С. Водную фазу экстрагируют простым эфиром, эфирный экстракт высушивают и упаривают. Остаток перегоняют и получают 4-метокси-5-«-бутил-2-карбоксальдоксим, т. кип. 150°С/0,1 мм рт. ст.

20,8 г (0,1 моля) 4-метокси-5-н-бутил-2-карбоксальдоксима нагревают с 150 мл тионилхлорида 1 ч с обратным холодильником. Затем тионилхлорид отгоняют под вакуумом, остаток

растворяют в небольшом количестве воды, подихелачивают раствором едкого натра до рН 10 и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты высушивают и упаривают. Получают сырой 2-циано-4-метокси-5-н-бутилпиридин.

Пример 2. По примеру 1 можно получить следующие соединения:

а) 2-Карбокси-4,6 - дихлор - 5-н-бутилпиридин, т. пл. соли калия 285-299°С; б) 2-карбокси-4-метокси - 5-н-бутил-6-хлорпиридин, т. пл. 104-106°С;

в)2-карбокси-4 - метокси-5-н-бутилпиридингидрохлорид, т. пл. 176°С;

г)2-карбокси - 4-хлор-5-н-бутил-6-метоксипиридин, т. пл. 96-98°С;

д)2-карбокси - 5-н-бутпл-6-метокс1ширидин, т. пл. 73-74°С;

е)2-карбокси - 4-к-пропокси-5-н-бутилпиридингидрохлорид, т. пл. 156-158°С;

ж)2-карбоксн-4 - метокси-5-изоамилпиридингемигидрат, т. пл. 146-147°С (разл.);

з)2-карбокси - 4-метокси-5-н-амилпиридин, т. пл. 127-128°С;

и) 2-карбокси-4 - этокси-5-н-бутилпиридингидрохлорид, т. пл. 155-157°С (разл.);

к) 2-карбокси-4 - метокси-5-я-бутил-6-пиперидинопиридингидрохлорид, т. пл. 150-154°С;

л) 2-карбокси-4,6 - диметокси-5-н-бутилпирндип, т. пл. 113-114°С.

Пример 3. 2-Метоксикарбонил-4-метокси5-«-бутилпиридин.

К 25 мл абсолютного метанола прибавляют 5,3 г (0,02 моля) гидрохлорида 4-метокси-5-«бутилхлорангидрида-2-пиколиновой кислоты; наблюдается саморазогревание реакционной массы, затем раствор нагревают 1 ч с обратным холодильником, растворитель отгоняют досуха, остаток доводят 2 и. раствором карбоната натрия до щелочной реакции и экстрагируют простым эфиром. Эфирные фазы соединяют, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Путем дистилляции остатка в трубе с шаровым утолщением при температуре 160-180°С и 0,3 мм рт. ст. получают 2-метоксикарбонил-4-метокси-5-н-бутилпиридин формулы

ОСН,

н-СцН

С:.ООШ,

Используемый как исходный материал гидрохлорид 4-метокси-5-и-бутилхлорангидрид-2пиколиновой кислоты можно получить следуюшим путем. 50 г 2-метил-4-метокси-5-бутилпиридина растворяют в 160 мл бензальдегида. К этому раствору прибавляют 176 мл ацетангидрида. Реакционную смесь нагревают в течение 20 ч с обратным холодильником. После охлаждения добавляют 2 и. едкий натр и экстрагируют простым эфиром. Эфирный остаток перегоняют при уменьщенном давлении и получают 2-стирил-4-метокси - 5-бутилпиридип, т. кип. 155-165°С (0,1 мм рт. ст.). Затем 50 г (0,188 моля) 2-стирил-4-метокси-5-бутилпиридииа растворяют в 750 мл ацетона и охлаждают до -20°С при помощи смеси хлороформа идвуокиси углерода и, поддерживая температуру около -15°С, прибавляют в течение 1 ч 59,5 г (0,376 моля) перманганата калия. После прибавления компонентов образуется смолистая, коричнево-черная, вязкая кашица, Которая легко поддается перемешиванию, если прибавляют 250 мл ацетона. Реакционную смесь перемешивают еш,е 1 ч при -10°С и 2ч при комнатной температуре. Полученную темную суспензию упаривают досуха при 30°С. Остаток два раза кипятят в 1 л воды. Фильтрат концентрируют до 100 мл, подкисляют

300 мл 2 н. серной кислоты до кислой реакции и экстрагируют образовавшуюся бензойную кислоту, употребляя два раза по 500 мл простого эфира. Водную кислую фазу подщелачивают раствором едкого натра точно до рН 5 и выпавшее коричневое масло экстрагируют хлористым метиленом. Раствор хлористого метилена высушивают и упаривают. Остаток растворяют в метаноле и кипятят 2 раза

с животным углем. Фильтрат доводят эфириой соляной кислотой до сильнокислой реакции. Реакционную смесь упаривают и оставшуюся соляную кислоту и воду отгоняют с толуолом. Остаток перекристаллизовывают из

изопропанола. Полученное таким образом соединение представляет собой гидрохлорид 4-метокси-5-н-бутил-2-пиколиновой кислоты.

4,2 г (0,02 моля) 4-метокси-5-я-бутил-2-пиколиновой кислоты растворяют в 25 мл хлористого метилена, и при перемешивании прибавляют по каплям 3 г (0,025 моля) тионилхлорида, растворенного в 10 мл хлористого метилена. Реакционную массу кипятят 1 ч с обратным холодильником, затем упаривают досуха. Остаток освобождают от оставшегося тионилхлорида толуолом и получают гидрохлорид

4-метокси-5-н-бутилхлорангидрид - 2 - пиколиновой кислоты.

Пример 4. Гидрохлорид 2-карбамил-4-метокси-5-к-бутилпиридииа.

К 2,6 г (0,01 моля) гидрохлорида 4-метокси-5-н-бутилхлорангидрид-2-пиколиновой кислоты, растворенной в 50 мл диоксана, прибавляют по каплям, при охлаждении льдом,

2,5 мл концентрироваиного водного раствора аммиака. Температуру реакционной массы доводят до комнатной и выливают в 500 мл ледяной воды. Раствор подкисляют разбавленной соляной кислотой и выпавший 2-карбамил - 4- метокси-5-н-бутилпиридингидрохлорид формулы

ОСНэ i-x-,H3

N- lONHj

HCl

отфильтровывают. Т. пл. 159-162°С.

Формула изобретения

1. Способ получения производных п формулы I

ЕЗ

т 1

, о

где alk - алкильная группа с более чем двумя атомами углерода,

RI - незамещенная или замещеиная окси65 группа или амииогруппа.

Ra и R4 - независимо друг от друга могут быть водородом, или ОКСИ-, или алкокси-, или замещенной или незамещенной аминогруппой, или галогеном, или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы II

l

itatH-Y

Л-u

где alk, Нз и R4 имеют вышеуказанные значения, X - тригалогенметильная или циано-, или тиокарбамильная, или галогенкарбонильная, или ацилоксикарбонильная группа, или его соли подвергают сольволизу с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. К. Райд. Курс физической и органической химии. М., Изд. «Мир, 1972 г., 215 (прототип).