Способ получения -(1-алкен-1-ил)амино-симмтриазинов Советский патент 1974 года по МПК C07D55/20 

Изобретение относится к способу получения новых производных N-(1 - алкен-1-ил)-ами-носимм-триазинов, обладающих высокой физиологической активностью. Известен способ получения производных N-алкениламино-симм-триазинов реакцией обмена хлористого цианура или его производных с алкиленаминами. Иредлагается основанный на известных реакциях способ получения новых производных Ы-(1-алкеп-1-ил)-амипо - симм - триазинов общей формулы iL N R, R где Z - хлор, алкокси или алкилтиогруппа с не более чем 4 атомами углерода; RI - алкил или алкоксиалкил с не более чем 8 атомами углерода; RS - алкил с не более чем 8 атомами углерода;Rs-1-циклоалкеп-1-ил с 5-7 атомами углерода или замещенная низшим алкилом или низшим алкоксилом 1-циклоалкен-1-ильная группа или группа где R4 - алкил с «е более чем 2 атомами углерода; Rs - алкил с не более чем 4 атомами углерода. В качестве примеров алкильных групп Ri, Ra и алкильных групп, являющихся заместителями в циклоалкенильной группе, можно привести метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и ГуОвг-бутил, пентил, гексил, октил, изооктил и т. п. В качестве примеров алкоксиалкильных групп можно привести метоксиметил, метоксиэтил, пропоксипропил, пропоксибутил, бутоксибутил, бутоксиэтил и т. п. Примерами алкокси- и алкилтиогрупп являются метокси, метилтио, этокси, этилтио, пропокси, пропилтио, бутокси, бутилтио и их изомеры. Примерами алкоксигрупп, являющихся заместителями в циклоалкенильной группе, являются метокси, этокси, пропокси, бутокси и т. д. Способ заключается в том, что хлористый цианур подвергают взаимодействию с N-алкил-Ы-алкилиденамином общей формулы ила R, -С

3

где , R4 и Rs имеют указанные значения;

Re - циклоалкилиденовая группа.

Полученный 2,6-дихлор - 4- М-алкил-N-(1алкен-1 -ил) -амино -симм-триазин подвергают взаимодействию с алкиламином общей формулы

RxNH, (III),

где Ri имеет указанные значения.

Затем полученный 2 - алкнламино-4- Naлкил-N-(l - алкен - 1 - ил) - амино -6-хлорсимм-триазин при необходимости подвергают реакции обмена с солью щелочного металла алкилмеркаптана или алкоголятом щелочного металла, «апример KSCHg или КОСНз.

Первую стадию - взаимодействие хлористого цианура с алкилиденамином формулы П - проводят в инертном органическом растворителе, необходимом для растворения хлористого триазина, при предпочтительном эквимолярном соотношении реагентов.

Для замещения только одного атома хлора в хлористом триазине на данной стадии необходимо поддерживать температуру приблизительно - 25-30°С, предпочтительно О-10°С. Для обеспечения полного удаления выделяющегося при реакции хлористого водорода температуру следует повьипать в конце стадии до 60-110°С, предпочтительно до 80 100°С. Выбор температурного зависит от температуры кипения растворителя, поскольку удаление хлористого водорода в конце этой стадии осуществляется нагреванием реакционной смеси при атмосферном давлении с обратным холодильником.

Вторую стадию реакции - взаимодействие 2,6 - дихлор-4- Ы-алкил - N-(1 - алкен - 1-ил)амино -симм-триазина с алкиламином формулы П1 - обычно проводят при температуре не выще 45°С, предпочтительно 10-35°С, в среде органического растворителя, например в диэтиловом эфире, диоксане, тетрагидрофуране и т. п.

При необходимости осуществляют третью стадию процесса - реакцию обмена атома хлора в 2-алкиламино-4- Ы-алкил-Н-(1-алкен1-ил)-амино -6-хлор-симм-триазина на алкилтио- или алкоксигруппу обычным методом.

Эту стадию, как правило, проводят в более высоком температурном режиме, предпочтительно при 60-100°С.

Пример 1. К 41,5 г (0,225 моля) хлористого цианура добавляют приблизительно 150 мл тетрагидрофурана. Температуру смеси поддерживают при О-5°С. Затем при перемешивании прикапывают Ы-метил-М-циклогексилиденамин (25 г, 0,225 моля), при этом выделяется осадок и раствор приобретает желтую окраску. Затем по каплям добавляют триэтиламин, реакционную смесь перемешивают при О-5°С в течение часа, затем греют до комнатной температуры, продолжая размешивание. Осадок отфильтровывают, а растворитель упаривают в вакууме. Оставшуюся красную вязкую жидкость растворяют в пен4

тане и элюируют через наполненную флоризилем колонну с дополнительным количеством пентана. Его затем упаривают в вакууме, твердый остаток перекристаллизовывают из пентана. Получают 4,6-дихлор-2- М-метил-К(1-циклогексен - 1 - ил)-амино-симм-триазин. К 9,1 г (0,35 моля) указанного кристаллического соединения, растворенного в диэтиловом эфире, добавляют при перемешивании

4,15 г (0,07 моля) изопропиламина, смесь разогревают до температуры кипения. После 45-мин кипячения с обратным холодильником вещество охлаждают и отстаивают в течение ночи. Соль отфильтровывают, фильтрат один

раз промывают водой и высушивают над сульфатом магния. Его отфильтровывают, растворитель упаривают в вакууме, получают сырой 2-хлор-4-(изопрониламино) - 6- Ы-метилN-(l-циклoгeкceн - 1 - ил)-амино -симм-триазин с т. нл. 86-106°С (из гексана).

Согласно описанному способу, применяя соответствующий М-алкил-Ы - циклогексилнденамин на первой стадии и соответствующий алкиламин на второй, получают следующие соединения:

2-хлор-4- Ы-(1-циклогексен-1 - ил)-М-этил амино-б-(изопропиламино) - симм - триазин с т. пл. 90-125°С;

2-хлор-4-(этиламино) - 6 - N - этил-М-(1циклогексен-1-ил) -амино - симм - триазин с т. пл. 100-138°С;

2-хлор - 4 - (3 - метоксипропиламино)-6-,М(1 - циклогексен-1-ил)-N - метил -амино-симмтриазин с т. пл.75-113°С;

2 - хлор - 4 - (г/9ег-бутиламино-6- N-(1-циклогексен - 1-ил)-1Х - этил -амино - симм-триазин с т. пл. 85-105°С.

Пример 2. 40,5 г (0,22 моля) хлористого цианура растворяют приблизительно в 250 мл

диоксана, раствор охлаждают до О-5°С, затем при перемещивании медленно добавляют N-этилциклогексилиден. По окончании добавления смесь постепенно доводят до температуры кипения и кипятят с обратным холодильником в течение 3 час для удаления хлористого водорода. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и диоксан упаривают в вакууме.

Остаток кипятят с обратным холодильником с пентаном, фильтруют, раствор упаривают, получают 49 г 4,6-дихлор-К-этил-Ы-(1циклогексен-1-ил) - амино - симм-триазина с т. пл. 77-85°С.

Пример 3. К 3 г 2-хлор-4-(изопропиламино)-6- М-метил-Ы-(1 - циклогексен - 1-ил)амипо-симм-триазина, полученного согласно примеру 1, добавляют избыток метилата натрия в метаноле. Смесь кипятят с обратным холодильником около 1 -1/2 час при приблизительно 65°С, затем отстаивают в течение ночи. Смесь фильтруют, а метанол упаривают в вакууме. Остаток растворяют в диэтиловом эфире, трижды промывают водой и высушивают над сульфатом магния. Эфир упаривают,

получают 2-изопропиламино - - метил-N{1-циклогексен-1-ил - амино - б-метокси-симм триазин с т. пл. 119-123°С.

Согласно описанному в примере 3 способу, применяя соответствующий хлортриазин в качестве исходного вещества и метилат натрия, получают следующие соединения:

2-(трет - бутиламино)-4-.Ы - (1 - циклогексен-1-ил)-Ы-этил - амино - 6-метокси - симмтриазин (смола);

(1-циклогексен-1-ил) - N - метил -амино-4 - метокси - 6 - (3 - метоксипропиламино) симм-триазин с т. пл. 55-72°С;

2-(этиламино)(1 -пиклогексен - 1-ил)N-этил -амино - 6-метокси - симм-триазин с т. пл. 103-105°С;

(l - циклогексен-1-ил) - М-этил -амипо-4- (изопропиламино) - 6 - метокси - симмтриазин с т. пл. 83-85°С.

Пример 4. 2-Хлор - 4-(изопропиламино)б- Ы-метил - N-(1-циклогексен-1-ил) - аминосимм-триазин (3,4 г, 0,0121 моля) растворяют в г/ ет-бутаноле; добавляют раствор трет-бутилата натрия (0,015 моля, 1,7 г) в грет-бутаноле, предварительно обработанном избытком метилмеркаптана. Затем смесь в течение 3 час кипятят с обратным холодильником, фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме для удаления растворителя. Остаток растворяют в эфире, трижды промывают водой и высушивают над сульфатом магния. Растворитель упаривают, получают 2-(изопропиламино) - метил-N-(1-циклогексен-1-ил) амино-6-метилтио-симм-триазин с т. пл. 30- 83°С.

Согласно описанному в примере способу, применяя соответствующий хлортриазин в качестве исходного материала и метилмеркаптид натрия, получают следующие соединения:

2- Ы-метил - N - (1-циклогексен-1-ил)-амино - 4 - (3 - метоксипропиламино) - 6 - (метилтио) -симм-триазин с т. пл. 27-85°С;

2-(этиламино) - (1 - циклогексен-1-ил)Ы-этил -амино-6-(метилтио)-симм - триазин с т. пл. 84-116°С;

2- М-этил-Ы - (1-циклогексен - 1 - ил)-амино - 4-.(изопропиламино)-б-метилтио - симмтриазин.

Пример 5. 40 г (0,217 моля) хлористого цианура в 200 мл диоксана охлаждают до О- 5°С, затем по каплям добавляют 19,3 г (0,217 моля) М-этил-Ы-изобутилиденамина при тщательном перемешивании. По окончании добавления амина смесь разогревают и в течение 3 час кипятят с обратным холодильником, затем ей дают охладиться. Диоксан отгоняют при температуре около 80°С/0,5 мм рт. ст. Остаток растворяют в пентане и элюируют им через колонну, наполненную флоризилем. Затем пентан отгоняют в глубоком вакууме.

12 г (0,0485 моля) 2,4-дихлор-б- М-этил-М(2-метил-1-пропен-1-ил)-амино - симм - триазина растворяют в эфире и охлаждают до 10-15°С ледяной водой. При тщательном размешивании прикапывают 4,35 г (0,097 моля) этиламина. Температуру повыщают до кипения, смесь кипятят с обратным холодильником около 45 мин, затем в течение ночи отстаивают. Эфирный раствор фильтруют, промывают водой и высушивают над сульфатом магния, эфир отгоняют. Постепенно затвердевший маслянистый остаток перекристаллизовывают из пентана. Получают 2-хлор-4-этиламиHO-6- N - этил-N - (2-метил-1-пропен-1-ил)амино-симм-триазин.

Пример б. 2,5 г (0,0098 моля) указанного в примере 5 вещества растворяют в трет-бутаноле. Затем при комнатпой температуре

добавляют его раствор, содерл ащий около 1,45 г (0,013 моля) КОС(СНз)з, обработанного избытком СНзЗН. Реакционную смесь в течение 3 час кипятят с обратным холодильником. Раствор отгоняют, остаток растворяют в

эфире, трижды промывают водой и высушивают над сульфатом магния. Его отфильтровывают, растворитель отгоняют. Оставшийся отвердевающий остаток перекристаллизовывают из пентана, охлаждают в ванне из сухого льда и ацетона. Получают 2-(этиламино)-4- М-этил - N - (2-метил - 1-пропен-1-ил)амино -б-метилтио-симм-триазин.

Согласно описанным в примерах 1 и 3 способам получают следующие Ы-(1-алкен-1-ил)амино-симм-триазины:

2-метиламино - 4 - N-этил - N-(2-метил-1пропен-1-ил)-амино -б - метилтио - симм-триазин;

2-изопропиламино - 4 - Ы-метил-М-(метил1-пропен- 1-ил) -амино - 6 - метилтио - симмтриазин;

2-изопропиламино-4- Ы - этил-N-(2-метил-1пропен-1-ил)-амино - б - метилтио-симм-триазин;

2-хлор - 4 - N - изопропил-N- (2-метил-1пропен - 1 - ил)-амино -б-метиламино - симмтриазин;

2-хлор - 4 - (изопропиламино)-б- М-этил-Ы(2-метил-пропен - 1 - ил)-амино - симм-триазин;

2-трет-бутиламино - 4- М-метил - N-(2-метил-1-пропен-1-ил)-амино - б-метилтио-симмтриазин;

2-хлор-4-грет-буталамино - б - Н-метил-Ы(2-метил-1-пропен-1-ил)-амино - симм - триазин;

2-изопропиламино-4- Ы - изопропил - N-(2метил-1-пропен - 1-ил)-амино - б - метилтиосимм-триазин;

2-хлор-4 - изопропиламино-б- N-изопропилN-(2-метил-1-пропен - 1 - ил) - амино -симм-триазин;

2-хлор - 4 - мeтилaминo-б- N-этил-N-(2-мeтил-1-пропен - 1-ил)-амино - симм-триазин;

2-метиламино-4 - N - изопропил - N-(2-метил - 1 - пропен-1 - ил)-амино - б - метилтиосимм-триазин;

2-этиламино-4- М - мстил-N - (2-метил-1пропен-1-ил)-амино - метилтио-симм-триазин.