СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N,N'-ДИ[ПИPИMИДИЛ- Советский патент 1974 года по МПК C07D241/04 

Изобретение относится к области получения новых соединений, которые могут найти широкое применение в качестве физиологически активных веществ.

Обмен атома галогена эфирной или меркантогруппы на замещенную аминогруппу обычно легко осуществим и применяется достаточно широко.

Основанный на известной реакции предлагаемый способ получения N,N-ди- пиpимидил(4)-аминоалкил ниперазинов общей формулы

R.-) -« J-Alk -N-Hs

«V Y, -iV

I( J

к,.,

u;

где Ri, Ri, R2, R2 - алкил, алкенил, алкоксиалкил, алкокси, алкенилоксиостаток, атом галогена, меркапто- или аминогруппа; R3, RS - водород, атом галогена или алкилгруппа;

Alk, Alk - алкиленовый остаток, содержащий 2-6 атомов углерода; R4 - водород или алкилгруппа; п : 1-4;

Rs и Rs - водород, алкил или аралкилгруппа, заключается в том, что пиримидин формулы

где R - группа, которую можно заменить на аминогруппу, такая, как свободная или этерифицированная меркантогруппа,. атом галогена, а RI, Rs и Rs имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с пиперазином общей формулы

l s-NH-Alk-K; K-A,,.H-Tl,

20 (R.l

где Alk, Alk, R4, Rs, Rs и п имеют указанные значения. Процесс проводят в среде органического растворителя при температуре 170- 190°С. Целевой продукт выделяют в виде основания или соли известными приемами.

Пример 1. 14,2 г 2,6-диметил-4-хлорпиримидина и 10 г М,Ы-ди-7-аминопропилпиперазина нагревают 2 часа при 180°. Полученный продукт растворяют в разбавленной уксусной кислоте, обрабатывают активированным углем и подщелачивают. Выпавший осадок N,N-ди -{2,6-диметилпиримидил-4-амино) - пропил пиперазина отсасывают на нутче и перекристаллизовывают из смеси метанола с водой (т. пл. 146-148°С).

Пример 2. Смесь 17,1 г 2-метил-6-диметиламино-4-хлорпиримидина, 10 г N,N-AH-Yаминопропилпиперазина и 50 мл сульфолака нагревают в течение 4 час при 190°. Охлаждают, выливают в воду и раствор слегка подщелачивают, осадок отсасывают и перекристаллизовывают из смеси метанола с водой. Полученный .Ы,Ы-ди- f- (2-метил-6-диметиламинопиримидил-4-амино) пропил пиперазин плавится при 191 -194°С.

Пример 3. Смесь 15,7 г 2-метил-6-метиламино-4-хлорпиримид,ИНа, 10 г КуН-ДИ-7-.аминопропилпиперазина, 75 г фенола и 250 мг хлористого аммония нагревают в течение 4 час при 180-190°С при перемешивании. Охлажденную массу выливают при помешивании в 1 л 2 н. раствора едкого натра. Осадок отсасывают и перекристаллизовывают из диметилформамида. Получают М,Ы-ди- 7-(2-метил-6метилам.инопиримидил -4-амино) пропил пиперазин с т. пл. 204-206°С.

Пример 4. Смесь 14,3 г 2-метил-6-амино4-хлорпиримидина, 10 г Ы,Ы-ди-у-аминопропилпеперазипа, 75 г фенола и 250 мг хлористого аммония нагревают 4 часа при 180- 190°, дают охладиться и выливают в 1 л 2 н. раствора едкого натра. Осадок отсасывают. После перекристаллизации из метанола, N,Nди- 7-(2-метил-6-аминопиримидил - 4 - амино) пропил пиперазин плавится при 200-202°С.

Пример 5. Смесь 18,8 г 2-метоксиметил-6метиламино-4-хлорпирим«дина, 10 г М.Ы-ди- аминопропилпиперазина и 23,5 г фенола нагревают 4 часа при 190°С; затем смесь охлаждают до 100°С и выливают при перемешивании в 500 мл 2 н. раствора едкого натра. Выпавший N,N- ди - Y- (2-метоксиметил-6-метилам.инопиримидил-4 - амино) пропил пиперазин плавится при 178-182°С.

Пример 6. Смесь 16,3 г 2-диметиламино-6метил-4-хлорпиримидина, 10 г М,Ы-ди-7-аминопропилпиперазина, 30 г фенола и 250 мг хлористого аммония нагревают 4 часа при 180°. Основание выделяют так же, как в примере 4. Основание растворяют в этаноле. Добавлением спиртовой соляной кислоты (этанольного .раствора соляной кислоты) получают тетрахлоргидрат ,М,К-ди- 7- (2-диметиламино6-метилпиримидил -4-амино)пропил пиперазина, который перекристаллизовывают из этанола. Т. пл. выше 300°С.

Пример 7. 20 г Н,Н-ди-у-аминопропилпиперазина и 28 мл триэтиламина растворяют в 60 мл метанола. При 60 приливают по каплям раствор 2-метил-4,6-дихлорпи.римидина. 5 Смесь нагревают 8 час, с обратным холодильником. Метанол отгоняют, а осадок (остаток) обрабатывают 2 н. раствором едкого натра. Полученный .Ы,Ы-ди- 7-(2-метил-6-хлорпиримидил-4-амино) пропил пиперазин отсасывают 10 и перекристаллизовывают из смеси метанола с водой. Т. пл. 157-160°С.

Пример 8. К раствору 43,6 г 2,4,5,6-тетрахлорпиримидина в 300 мл этанола приливают по каплям раствор 20 г Ы,Ы-ди-7-аминопро5 пилпиперазина в 100 мл этанола, при комнатной температуре. Перемешивают в течение 2 час; выпавший JSI,N-ди- y-(2,5,6-тpиxлopпиримидил-4-амино) пропил пиперазин отсасывают и перекристаллизовывают из диметил0 формамида. Плавится при 280°С, при разложении.

Пример 9. Смесь il4,2 г 2,6-диметил-4хлорпиримидина, 11,4 г Ы,Ы-ди-7-аминопропил-2,5-диметилпиперазина, 35 г фенола и

5 200 мг хлористого аммония нагревают 4 часа при 190°С. Обработкой 500 мл 2 н. раствора едкого натра выделяют N,N-ди- 7-(2-6-димeтилпиримидил-4-амино) пропил -2,5 - диметилпиперазин. Т. пл. 183- 185°С.

0 Пример 10. Реакцией 15,7 г 2-метил-6-метиламино-4-хлорпиримидина, 11,4 г Ы,М-ди-7аминопроп.ил-2,5-диметилпиперазина, 35 г фенола и 200 мг хлористого аммония по методу, описанному в примере 9, получают Ы,Ы-ди5 у-(2-метил-6-метиламинопиримидил-4 -амин) пропил -2,5-диметилпиперазин. Перекристаллизовывают из смеси метанола с водой. Т. пл. 170-175°С. Пример 11. Описанным в примере 9 методом, из 17,2 г 2-метил-4-диметиламино-6хлорпиримидина, 11,4 г |Ы,М-ди-у-аминопропил-2,5-диметилпиперазина и 23,4 г фенола получают Н,|Ы-ди- у- (2-метил-6-диметиламинопиримидил-4-аминопропил - 2,5-диметилпи5 перазин. Т. пл. 136-139°С.

Пример 12. Смесь 11,4 г 2-метил-6-диметиламино-4-хлорпиримидина, 8,7 г Ы,Ы-ди-уамино-р-диметилпропилпиперазина, 15,7 г фенола и 100 мг хлористого аммония нагревают

0 3 часа при 190°, охлаждают и вливают при перемешивании в 250 мл 2 н. раствора едкого натра; выпадает 1Ы,Ы-ди- 7-(2-метилам-инопиримидил-4-амино)-р - диметилпропил пиперазин. После перекристаллизации из смеси ме5 танола с водой он плавится при 175-177°С. Пример 13. 18,3 г 2-метил-6-диметиламино-4-метилмеркаптопиримидина и 10 г М,Ыди7-ами.нопропилпиперазина интенсивно перемешивают и нагревают на масляной бане 4 час

при 190°С. Расплав растирают, растворяют в разбавленной уксусной кислоте, раствор обрабатывают активированным углем и доводят до щелочной реакции. Выпавший МЛ1-ди- у-(2NH-CH-z-CH - CHi-}/ V-CH7-CH -CH -1 H NiCH,СН,,-4 Лк1СН,,) фильтруют на нутче и нерекристаллизовывают из смеси метанола с водой, т. пл. 191 - 193°С. Продукт идентичен продукту, описанному в примере 2. Предмет изобретения 1. Способ получения М,Ы-ди пиримидил(4)-аминоалкил пиперазинов общей формулы N-Mk-H-R5 R,-K-Mk--H „„114, .4О Х/Кь Н- ц-Чт .дл. клХ, N где RI, RI, R2, R2 - алкил, алкенил, алкоксиалкил, алкокси, алкенилоксиостаток, атом галогена, меркапто или аминогруппа; Ra, Rs - водород, атом галогена или алкиль-25 ная группа; Alk, Alk - алкиленовый остаток, содержащий 2-6 атомов углерода; ,-, R4-вoдopoд или алкильная группа; п число 1-4; RS и Re - водород, алкил- или аралкилгруппа,

4 - амино)

метил-6-ди метил аминопиримидил пролил пииеразин формулы

(я 15 отличающийся тем, что пиримидин формул ы где R - группа, которую можно заменить на аминогруппу, такая, как свободная или этерифицированная меркаптогруппа, атом галогена, а Ri, Rj и Rs имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с пиперазином общей формулы R -NH-Alk-NM -Alk-NH-R. Ч где Alk, Alk, R4, Rs, Rs и n имеют указанные значения с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли известными приемами. 2. Способ по п. I, отличающийся тем, что процесс ведут нри 170-190°С. 3. Способ по цц. 1 и 2, отличающийся g-,1 ц-j-Q процесс ведут в среде органического растворителя.