СССРПриоритет 08.V.1970, № р 2022503.0, ФРГ 23.IX.1970, № Р 2046848.8, ФРГОпубликовано 16.1.1973. Бюллетень № 7 Дата опубликования описания 11.VI.1973М. Кл. С 07f 9/50 С 07d 53/06УДК 547.341.07(088.8) Советский патент 1973 года по МПК C07F9/645 C07F9/53 

1

Изобретение относится к способу получения новых фосфорилированных бензодиазепинов общей формулы:

R,Ч

чается а том, что металлпроизводное бензодиазепина общей формулы

И

10

где RI и R2 - одинаковые или различные: водород, нитрогрулпа, галоген, трифторметил, - кроме того - линейный или разветвленный алкил GI-Се, Кз-алкил Ci-Сз, п 1-6.

Эти соединения ранее не известны и могут найти применение в медицине.

Предлагаемый способ получения соединений формулы (I) основан на известном взаимодействии металлпроизводных амидов с соединениями, содержащими лодвижный заместитель, например, галоидными алкилами, и заклюгде RI и R2 имеют указанное значение 15М - катион металла

подвергают взаимодействию с фосфиноксидом общей формулы

(R,),PCH, - X,

20

О

где R3 имеет указанное значение

X - галоген, остаток алкил- или арилсульфокислоты.

В зависимости от реакционной способности фосфиноксида, этот процесс проводят при температурах, лежащих в интервале между комнатной температурой и 200°С. Предпочтительнее проводить реакцию в среде ки.пящего растворителя, например, толуола, ксилола, диметилформамида, диметилацетамида, тетрагидрофурана, диоксана или ацетонитрила. Од;1ако реакция может быть осуществлена и в отсутствии растворителя. Целевые продукты выделяют известными приемами. Металлпроизводные бензодиазепина, содержащие преимущественно атомы щелочных металлов, могут быть получены из 1Н-бензодиазепинов, путе.м нагревания последних в присутствии гидрида кальция, гидрида натрия, амида лития, трет-бутилата калия, метилата латрия и т. д. Наиболее предпочтительно проводить реакцию в среде органического растворителя. Обычно синтезируемое металлпроизводное бензодиазепина .подвергают взаимодействию с фосфиноксидом без выделения из реакционной смеси. Пример 1. а) 30,5 г (0,1:1 моль} 7-хлор1,3-дигидро-5-фенил - 2Н-1,4-бензодиазепин-2она растворяют в 200 мл абсолютного ксилола и приготовленный раствор смешивают с 5 г (0,11 моль} гидрида натрия (примерно 55% в ларафиновом масле). После нагревания реакционной смеси при температуре кипення с обратным холодильником в ней в течение пяти часов прибавляют по каплям 13 г (0,13 моль} хлорметилдиметилфосфиноксида, растворенного в 50 мл абсолютного ксилола, и затем нагревают реакционную смесь, перемешивая в течение 3 час при температуре кипения. Непосредственно после этого реакционную смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. В горячем состоянии отфильтровывают от реакционной смеси нерастворимую фракцию и остаток промывают горячим ксилолОдМ. После упаривания фильтрата в вакууме остаток освобождают от остатков растворителя лосредством перегонки с водяным паром, отсасывают через активированный уголь и основательно промывают горячей водой. Фильтрат упаривают в вакууме до сухого состояния и производят удаление остаточного количества воды посредством кипячения остатка в толуоле в приборе, снабженном устройством для отделения воды. После тщательной и полной экстракции остатка в аппарате Сокслета циклогексаном и последующей перекристаллизации циклогексанового экстракта из ксилола получают 21,2 г соединения (52% от теории). В зависимости от модификации образующихся кристаллов соединение имеет температуру плавления 174-175С или 193- 195°С. Полученный указанным способом 7-хлор-1,3-дигидро - 1-диметилоксофосфинилметил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он отличается очень хорошей растворимостью в воде уже лри комнатной температуре. Структура полученного соединения подтверждение ИК-, ЯМР- и масс-спектрометрией. Найдено, %: С 59,8; Н 5,1; С1 9,7; N 8,0; Р 8,4. CisHisClNgOaP (360,5) Вычислено, %: С 60,0; Н 5,0; С1 9,9; N 7,8; Р 8,6. б)В раствор, содержащий 27,5 г (0,22 люль) хлорметилдиметилфосфиноксида -в 340 ял сухого бензола, вводят при 40°С неремешипая 50 г (0,185 моль) 7-хлор-1,3-дигидро-5-фенил2Н-1,4-бензодиазепин-2-она и примерно через 5 мин в реакционную с.месь вводят пере.мешивая 8,5 г (0,195 люль) гидрида натрия (приблизительно 55% в парафиновом масле) такими порциями, чтобы температура реакционной смеси не превышала 55°С. Непосредственно после этого реакционную смесь медленно нагревают до температуры кипения и производят кипячение в течение 4 час с обратным холодильником. Из реакционного раствора, отфильтрованного в некоторых случаях при добавлении кизельгура, после нескольких часов выдерживания при комнатной температуре выкристаллизовывалось основное количество образовавшегося в результате реакции 7-хлор1,3-дигидро-1 - диметилоксофосфинилметил - 5фенил-2Н-1,4-бензодиазенин-2-она. Дополнительную фракцию соединения можно выделить из маточного раствора. После перекристаллизации из ацетона су.ад.марно получают 53,5 г (80% от теории) продукта в виде бесцветных кристаллов ст. нл. 193-195°С. в)20 г (0,074 моль) 7-хлор-1,3-дигидро-5фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она растворяют в 150 мл днметилфорлшмида и к приготовленному раствору при.мешивают 4 г (0,092 моль) гидрида натрия (примерно 55% в парафиновом масле). Реакционную смесь выдерживают в течение 1 час, перемешивая при 50°С, а затем к образовавшейся натриевой соли прибавляют 18 г (0,097 моль) диметилоксофосфинилметилового эфира метилсульфоновой кислоты. После нагревания реакционной смеси в течение 5 час при 70°С растворитель отгоняют в вакуу.че и в дальнейшем остаток после упаривания обрабатывают, как это описано. В результате проведенных операций с 60%-пым выходом получают соедииение, которое, судя по iBceM физическим константам, полностью соответствует соединению, полученному из хлорметилдиметилфосфиноксида. При выделении и очистке полученного соединения может быть также иснользована хроматография на силикагеле, причем, в большинстве случаев 1при этом могут быть достигнуты более высокие выходы целевого продукта. Пример 2. 27 3 (0,1 моль) 7-хлор-1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она растворяют в 150 мл абсолютного ксилола и приготовленный раствор с.мешивают с 5 г (0,11 моль) гидрида натрия (примерно 55% в лара финоЕо.м масле). После кинячения в течение 5 час с обратным холодильником к реакционной смеси прибавляют по каплям 17,5 г (0,12 моль) хлорэтилдиметилфосфиноксида, растворенного в 50 мл абсолютного ксилола, и зате.м реакционную смесь нагревают в течение 3 час и перемешивают при температуре

кипения. Обработку реакционной смеси в дальнейшем производят, как описано в примере 1. Продукт перекристаллизовывают из смеси лигроина и ксилола (1:1) и получают 15,8 г (42% от теории) 7-хлор-1,3-дигидро-1диметилоксофосфинилэтил - 5-фенил-2Н-1,4бензодиазепин-2-она в виде соединения, хорошо растворимого в воде и имеющего температуру плавления 170-175°С ИК-, ЯМР- и масс-спектрометрия отчетливо подтверждают структуру соединения.

Найдено, %: С 61,1; Н 5,5 С1 9,4; N 7,4; Р 8,0.

CisHaoClNzOaP (374,5).

Вычислено, %: С 60,8; Н 5,3; С1 9,5; N 7,5; Р 8,3.

Пример 3. К 24 г (0,089 моль} 7-хлор1,3-дигидро-5-фенил-2П - 1,4-бе1130диазепи11-2она в 400 мл а-бсолютного толуола .прибавляют 4,4 г (0,1 моль} гидрида натрия (примерно 55% в парафиновом масле) и реакционную с.месь нагревают в течение 15 час при температуре кипения с обратным холод 1ль 1иком. После добавления 15 г (0,097 моль} 3-хлорпропилдиметилфосфиноксида реакционную смесь -продолжают кипятить с обратным холодильником, перемешивая в течение 8 час и затем отфильтровывают от выделившейся в осадок поваренной соли. Растворитель упаривают в вакууме, а остаток перемешивают с водой, нагретой до 50°С. Непосредственно после этого обрабатывают отфильтроваиный водный раствор активированным углем. С помошью исчерпываюшей экстракции этиловым эфиром уксусной кислоты выделяют бензодиазепин. После сушки над сернокислым натрием с помош,ью перегонки в вакууме удаляют растворитель. При стоянии реакционного продукта происходит кристаллизация 7-хлор-1,3-дигидро-1-диметилоксофосфинил -«-иропил-5-фенил2Н-1,4-бензодиазенин-2-она (16 г 47% от теории). Растворимое в воде соединение перекристаллизовывают с целью очистки из смеси бензола и циклогексана (1 : 1). Структура соедииения, которое имеет температуру плавления 154°С, находилась в полном соответствии с данными, полученными при ИК-, ЯМР- и масс-спектросконических исследованиях.

Найдеио, %: С 61,5; Н 5,6; Р 7,8.

C2oH22ClN2O2P (388,5).

Вычислено, %: С 61,7; Н 5,6; Р 7,98.

При м е Р 4. 30,5 г 7-хлор-1,3-дигидро-5-2хлорфенил - 2Н-1,4 - бензодиазепин - 2 - она (0,1 моль) растворяют в 200 мл абсолютного ксилола и приготовленный раствор смешивают с 5 г (0,11 моль) тидрида натрия (приблизительпо 55% в парафиновом масле). После кипячения в течение 5 час с обратным холодильником к реакционной смеси ирибавляют 13 г (0,1 моль) хлорметилдиметилфосфиноксида, пастворенного в 50 мл абсолютного ксилола, л нагревают реакционную смесь при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 час. Непосредственно после этого реакционную смесь выдерживают в течение ночи

при комнатной температуре. Последующую обработку реакционной смеси производят, как описано в примере 1.

В.место хлорметилдиметилфосфиноксида может быть также использован и бром.метилдиметилфосфиноксид. Физические константы, полученные при анализе продукта реакции, полностью соответствуют структуре 7-хлор-1,3-дигидро-1 - диметилоксофосфин 1лметпл-5-2-хлорфенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она. Т. пл. полученного продукта составляет 240°С при разложении. Выход продукта 15,8 г (40% от теории). При комнатной температуре соединение характеризуется умеренной растворимостью в

воде, однако ири температурах 40-50°С проявляет хорошую водорастворимость.

Найдено, %: С 54,4; Н 4,5; С1 18,2; Р 7,8.

СиЛ. (395).

Вычислено, °lf,: С 54,7; Н 4,3; С1 18,0; Р 7,9.

Нример 5. 19 г (0,061 моль) 7-хлор-1,3дигидро-5,4 - изонропилфенил-2Н-1,4 - бепзодиазеиин-2-она растворяют в 200 мл абсолютного ксилола и приготовленный раствор смешивают с 3,1 г (0,068 моль) гидрида натрия

(приблизительно 55% в парафиновом масле). После кипячения с обратным холодильннком в течение 5 час к реакцио;11 ой смеси прибавляют по капля.1 9 г (0,09 моль) хлорметилдиметилфосфиноксида, растворенного ,в 30 мл

абсолютного ксилола, и затем нагревают реакционную смесь при температуре кипения в течение 3 час. Непосредственно после этого реакцио ную смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре и затем подвертают обработке, как описано в примере 1. Выход 7-хлор-1,3-дигпдро-1-диметилоксофосфинилметил-5,4 - изопронилфенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она 11 г (45% от теории), т. пл. полученного продукта 150-158°С. При 40-

50°С соединенне нроявляет хорошую раствори1 гость в воде.

Найдено, %: С 62,3; Н 5,8; С1 8,6; N 6,8; Р 7,5.

CaiHoiClNoOoP (402,5).

Вычислено, %: С 62,5; Н 6,0; С1 8,8; N 7,0; Р 7,7.

Пример 6. 27 г (0,1 моль) 7-хлор-1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она перемешивают в 200 мл абсолютного ксилола с

5 г (0,11 моль) гидрида натрия (приблизительно 55% Б парафиновом масле) в течение 5 час с обрат}1ым холодильником. После этого реакцнонную смесь охлаждают и прибавляют к ней по каплям 22 г (0,11 моль) бромметилдиэтилфосфииоксида, растворенные в 100 мл абсолютного нагретого кс 1лола. Непосредственно после этого реакцнонную смесь перемешивают в течение 3 час с обратным холодильником. Горячий раствор отфильтровывают, отфильтрованный бро.мистый натрий промывают горячим толуолом и затем производят упаривание объединенных фильтратов. Остаток после упаривания растворяют в горячей воде, раствор обесцвечивают активироваиным угле.м и затем производят отгонку воды