СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ D-АРАБИТОЛА Советский патент 1972 года по МПК C07C43/10 

Изобретение относится к снособу нолучеиия новых производных D-арабитола, обладающих физиологической активностью.

Известен способ получения 1,4,5-три-О-бензоил - 2,3 - О - бензилиден - D - арабитола действием бензальдегида в присутствии перхлорной кислоты, а также 2,3-, 1,3 - бензилиденовых производных О-бензоил-В-арабитола действием бензальдегида в присутствии ZnCls.

Предлагаемый способ получения производных D-арабитола формулы I

СН20Н C-H С-ОН C-OR4 CH20R5

С Но-О

c-H с-о

C-OR,.

П

где X обозначает замещенную или незамещенную метиленовую группу, подвергают взаимодействию с кислотой, например соляной или уксусной, и отщепляют при этом X. Полученные соединения выделяют в свободнм виде, или ацилируют, или переводят в соль, после чего целевой продукт выделяют известными приемами.

Под замещенными или незамещенными углеводородными остатками следует понимать, в первую очередь, органические остатки спиртов, замещенные или незамещенные алифатические, алициклические, алициклическиалифатические, аралифатические или ароматические углеводородные остатки.

Под словом «низщий указаны группы атомов, содержащие от 4 до 7 атомов углерода. Алифатическими углеводородными остатками являются, иапример, низщие алкил-, алкеВ качестве заместителей этих остатков, применяют свободные или замещенные аминогруппы, свободные ИЛ;; функционально модифицированные окси- или меркаптогруппы, а также гетероциклические остатки.

При этом алифатические углеводородные остатки могут содержать один или несколько одинаковых или различных заместителей, например низшие алкоксигрупны.

Алициклические и алициклическиалифатические углеводородные остатки могут содержать, например, до 8 кольцевых атомов углерода и могут быть МОНО-, ди- или полизамещенными, например низкоалкилостатками.

Аралифатическими углеводородными остатками являются моноциклические, бициклические арилалкил- или арилалкенил-, в особенности бензил-, фенилэтил-, а также цианамилостатки. Они могут быть моно-, ди- или полизамеш.ены в ароматическом ядре, например низшими алкилгруппами, свободными, этерифицированными в простой или сложный эфир окси- или меркапто-, например низшие алкокси- или алкилендиокси-, а также алкилмеркаптогруппами, или атомами галогена и (или) трифторметилгруипами.

Ароматическими углеводородными остатками являются, например, моноциклические или бициклические остатки этого рода, например фенилгруппы, и могут быть замешены.

Ацилостатками 0-ацилпроизводных являются остатки алифатических моно- и дикарбоновых кислот, а также алициклических или алициклическиалифатических, аралифатических или ароматических карбоновых кислот, которые могут быть замешены в аро.матическом ядре, как описано выше, или органических сульфоновых кислот, например бензолсульфоновых кислот, замешенных в ароматическом ядре, низшими алкилостатками являются, например метил-, этил-, пропил-, я-геитил- в то время, как низшие алкиленостатки означают, например, алкил-, и пропаргилостатки.

В качестве низших алкоксигрупп могут быть, например, метокси-, этокси-, пропилокСИ-, гексилокси, метилендиоксигруппы. Низшими алкилмеркаптогруппами являются метилмеркапто- или этилмеркаитогруппы. Атомы галогена имеют атомный вес от 19 до 80 (атомы фтора, хлора или брома). Низшие карбоалкоксигруппы - карбометокси- или карбоэтоксигруппы.

Замедленные фенилостатки содержат в положении 4 заместитель, причем могут иметься одинаковые или различные заместители.

В замещенных аралифатических углеводородных, в особенности в бензиловых остатках, могут быть одинаковые или различные заместители Б ароматическо.м ядре; замешенная бензилгруппа содержит предпочтительно один заместитель в положении 4 кольца.

та содержит 3-6 углеродных атомов и представляет собой малоновую или янтарную кислоту. Низший алкендикарбоновая кислота содерл ит 4-7 углеродных атомов и представляет собой малеиновую или фумаровую кислоту. Алициклической карбоновой кислотой является циклопентанкарбоновая кислота, а в то время как аралифатическая карбоновая кислота может означать фенилуксусную кислоту, а ароматическая карбоновая кислота может означать, например, бензойную кислоту, причем эти кислоты могут быть замещены в соответствующем случае в алициклическом или ароматическом ядре. Бензолсульфоновой

кислотой является толуолсульфоновая.

Замещенная метиленовая группа X можег быть незамещенной, моно- или дизамещенной метиленовой группой, заместителями являются замещенные или неза.мещенные моно- или

двухвалентные алифатические углеводородные остатки, например этил, н-пропил, изопропил или н-бутил, в особенности .метилостатки, а также низшие алкиленостатки с 4- 6 атомами углерода, такие как 1,4-бутиленили 1,5-пентиленостатки. Эти углеводородные остатки могут быть замещены низши.ми алкил-, окси- или алкоксигруппами, или ато.мами галогена, а также ароматическими группами, такими как фенилостатки, которые, в

свою очередь, могут в качестве за.местителей нести низший алкил-, окси- или алкоксигруппы или атомы галогена. Дальнейшими заместителями метиленовой группы могут быть также замещенные ароматические углеводородные

остатки, фенилгруппы, а также свободные или этерифицированные в сложный эфир карбоксигруппы, например карбометокси- или карбэтоксигруппы. Замещенной метиленовой группой X является, в первую очередь, изопропилиден или бензилиденгруппа, замещенная или незамещенная в ароматическом кольце.

Отщепление группы X проводят предпочтительно обработкой кислотой в присутствии воды. В качестве кислот применяют в общем кислоты Люиса, минеральные кислоты, налример серную, в особенности галогеноводородные кислоты и, в первую очередь, хлористоводородную, а также органические, карбоновые кислоты (низшие алканкарбоновые или дикарбоновые, в особенности уксусная, муравьиная или щавелевая кислоты), органические сульфоновые кислоты, например и-толуолсульфоновая кислота, или смеси кислот, например уксусная кислота в смеси с хлористоводородной или л-толуолсульфоновой, а также соли, имеющие характер кислот Люиса.

Реакцию можно проводить в гетерогенной или гомогенной фазе, причем ее можно ускорять, если нужно, подачей катализаторов, например каталитических количеств фосфорной кислоты. Нри этом работают предпочтительно в присутствии разбавителей (причем в качестве такового можно применять употребляеную), если необходимо при охлаждении, в особенности лри комнатной или повышенной температуре (нанример, от 25 до в закрытом сосуде и/или в атмосфере инертного газа, нанример азота.

В соединениях со свободными оксигрупнами их можно ацнлировать обработкой ацнлирующими средсгвами, вводяндимн ацилостаток органической кислоты. В качестве ацил11рующих средств применяют производные кислоты, в особенности ангидриды, а также галоидангидриды, в особенности хлорангидриды. Ацилирование проводят в присутствии кислых или щелочных конденсирующих средств, нанример пиридина, или ацетата натрия.

Свободную оксигрунну можно этерифицировать в сложный эфир посредством карбоповых кислот в присутствии конденсирующих средств, напри.мер дициклогексил, карбодиимида, или при .помощи реакционноспособных сложных зфиров карбоновых кислот, например N-гидроксисукцинимидом.

Соединения с ацилостатком, содержащим солеобразующие группы, например свободные карбоксильные, можно нолучить в зависимости от реакционных условий в свободной форме или в форме солей. Эти формы переводимы друг в друга общеизвестным образом. Солями соединений со свободной карбоксильной группой являются соли с металлами, в особенности, со щелочными, например натриевые или калиевые соли, а также соли со щелочноземельными металлам, например магпиевые или кальциевые, или аммониевые соли - триалкнламины.

Такие соли, в особепиости соли с щеломиы Ми металлами новых соединений, отличаются хорошей раствори.мостью в воде. Соли могут также служить как промежуточные нродукты в очистке соответствующих свободных соединений. Их получают, например, обработкой, свободных соединений с гидроокисями, или карбоната.ми металлов, или с аммиаком, амминами, а также соответствующими ионообменниками.

Соединения с основны.ми группами можно (Перевести общеизвестным образом в их соли с кислотами, в особенности с галоидводородными кислотами, например хлористоводородной или бромистоводородной, а также серной, фосфорной, азотной или надхлорпой кислотами, а также алифатическими, алициклическими, ароматическими или гетероциклическими карбоновыми, или серными кислотами.

Полученные соли можно перевести общеизвестным образом в свободные соединения, соли с основаниями - обработкой кислыми средствами, соли с кислотами - обработкой со щелочными средствами.

, в закрытом сосуде и/или в атмосфере инертного газа, такого как азот.

lip и мер 1. Раствор 1 г 1,3-О-бензнлиден2,4,5 - три - О - бензил - D - арабитола в 1и.льг

диоксапа прибавляют в 5 мл концентрированной соляной кислоты и оставляют стоять на 4 час при температуре в 20°С. Потом отгоняют главное количество диоксана и соляной кислоты при уменьшенном давлении и при

температуре 4U°C.

Остаток нейтрализируют 10 н. водным раствором гидроокиси натрия при температуре и экстрагируют сложным эфиром; раствор сложного эфира сущат над сульфатом натрия и выпаривают в водоструйном вакууме. Тонкослойная хроматограмма (силикагель 254 фирмы МЕРК. Дармщтадт; система : хлороформ - уксусный эфир 85:15) указывает на чистый 2,4,5 - три - О - беизнл D - арабитол в виде белых иглообразных кристаллов; Rf 0,2; т. пл. 66,5-67,5°С.

Исходный материал может быть изготовлен реакцией обмена 1,2,0 - изопропилиден - 3-0бензил - а - D - глюкофуранозы с 2 моль бензонлхлорида в пиридине и обработкой полученной 1,2 - О - изолропилиден - 3 - О - бензил - 5, 6 - О - ди - бензоил - а - D - глюкофуранонозы 10%-ным раствором сухого хлористого водорода в абсолютном этаноле 16 час.

Получеппый таким образом этнл-3-О-бензил5,6-ди-О-бензоил - D - глюкофуранозил в 50%ной водной уксусной кислоте нагревают при температуре 60°С и полученную 3-О-бензил5, 6 - ди - О- бензоил - D - глюкофуранозу в

уксусной кислоте разлагают, обработкой над йодной кислотой в 2-О-бензнл-3-О-формил-4,5ди - О - бензоил-О-арабинозу. Раствор продукта в метаноле обрабатывают бораном натрия и подвергают реакции обмена полученный 2-О-бензил-4,5-ди-0-бензоил - D - арабитол с бензальдегидом в присутствии хлорида цинка, получая 1,3 - О - бензилиден - 2 - Обензил - 4, 5 - дибензоил - D - арабитол, который омыляют водным этанолипым раствором

гидроокиси натрия. Полученный 1,3 - О - бензилиден - 2 - О - бензил-О-арабитол поглощается диоксаном и обрабатывается бензиоТхлоридом в присутствии порошкообразного гидроокиси калия; полученный таким образом

1,3 - О - бензилидеп - 2,4,5 - три - О - бензил - D - арабитол после перекристаллизации плавится из этанола при температуре 143- 144°С, тонкослойная хроматограмма; Rf 0,75 (силикагель SL фирмы Мерк АГ, Дармштадт;

система сложный этиловый эфир хлороформ- уксусной кислоты 85 : 15).

Пример 2. Раствор 1 г 1,3-О-бензилидеп2-0-про,пил - 4,5 - ди - О - (4 - хлорбензил)D-арабитола в 40 мл 57%-ной водной уксусной кислоты держат в течение 12 час на температуре в 70°С. Потом выпаривают главное количество уксусной кислоты в водоструйном вакууме и нейтрализируют остаток при температуре О-5°С 10 н. водной гидроокисью паствор сложного эфира моют водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при уменьшенном давлении. Из остатка получают посредством тонкослойной хроматографии чистый 2-0-га-нропил - 4,5 - ди - О - (4-хлорбензил) - D - арабитол в виде белых кристаллов, т. нл. 84°С; тонкослойная хроматограмма; RI 0,13.

Исходный материал может быть изготовлен применяя соответствующие исходные вещества, как описывается в примере 9; 1,3 - бензилиден - 2 - О - /г-прапил-4, 5-ди-О-(4-хлорбензил) - D - арабитол плавится после перекристаллизации из смеси ацетона и петролейного эфира при температуре 132-133°С; Ri 0,7.

Пример 3. Смесь 12 г 2-О-д-пропил-4,5ди-(4-хлорбензил)-О-арабитола в 12 мл пиридина и 12 мл уксусного ангидрида оставляют стоять в течение 16 час и затем выпаривают при уменьшенном давлении.

Остаток дистиллируют и получают 1,3-ди-Оацетил-2-О-п-пропил - 4,5 - ди - О - (4-хлорбензил) - D - арабитол; при 220-225°С (0,01 мм рт. ст.); MD Ч-21±ГС 1,214 в хлороформе.

Предмет изобретения

1. Способ получения производных D-арабитола формулы

R20-G-H

Н-С-ОН I H-C-OR

tH20R5

где Rs, R4 и R5 обозначают замещелны незамещенный остаток углеводорода, а их 0-ацилпроизводных, отличающийся что от соединений формулы

СЯг-О

гО-С-Н JX Н-С-о

H-C-OR,

GHQT. д

где X обозначает замещенную или незамещенную метиленовую группу, отщепляют остаток X обработкой кислотой, полученные соединения выделяют в свободном виде, или ацилируют, или переводят в соли известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве кислоты для отщепления остатка X применяют соляную или уксусную кислоту.