СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ б-ДЕЗОКСИ-D- КСИЛОГЕКСАФУРАНОЗИДОВ Советский патент 1972 года по МПК C07C31/20 

Изобретение относится к области получения Новых Соединений - 6-дезокси-В-ксилогексафуранозидов формулы I:

5 R40HC

4 НС O-Rj iCHORi

O-Ro

пде Ri - алифатический, циклоалифатический, цикЛОалЕфатическиалифатический или аралифатический остаток;

R2-атом водорода «ли ацильный остаток органической карбоновой кислоты;

одна из rpyinn Rs и R4 - атом водорода или алифатический, циклоалифатический, циклоали фатнческиалифатический либо аралифатический остаток, а другая - алифатический, диклоаллфатический, циклоалифатическиалифатический остаток,

СНз R4-0-CH 0

CHORi 41 Ml X

X , Л/

сL

O-R

или б-дезомси-Ь-идофуранозцда формулы III:

СНз HC-0-R4

HC- O CHORj,

И СС

20

O-R

или ,их солей. В положении I зтерифицироваиная в простой эфир оксигругапа может

«меть а- или р-конфи,гу,раци;ю. Соединения, согласно изобретению, могут выступать в виде чистых аномеров или как их смеси.

Алифатические остатки Ri, Rs и/или R4 могут быть замещенными алифатическими, в чаными остатками, такими как низкоалкил- или низкоалкенилостатки. Заместителями ,)т быть, «апрямер, свОбодиые или этерифицированные в простой либо сложный эфвр оксигру1ппы, причем может быть два или несколько таких заместителей.

Циклоали фатическими остатками являются, например, замещенные циклоалифатические у1глеводородные остатки, такие как ци клОалкил- или циклоалкенилостатки. Циклоалиф атическиалифатические остатки могут быть замещеяньши циклоалифатическинизкоалифатическими углеводородными остатками, такими как замещенные циклоалкил- либо циклоалкенилнизкоалкилостатки. Вышеназванные циклоали|фатические группы содержат, например, в насыщенном остатке до 8, предпочтительно , ,и в ненасыщенном остатке 5-8 кольцевых углеродных атомов, которые могут быть МОНО-, ДИ-, полизамещены, например, ннзкоалиф,атическими у-глеводородными остатка ми, в частности низкоал.килгруппами.

Ар алифатическим и остатками являются замещенные ароматические углеводородные остатки, содержащие, к примеру, замещенные фен ильные остатки, такие как фенилнизкоалкил- либо фенилниз:коалкенилгруппы. Ароматические углеводородные остатки могут быть замещены, например, «изкоалифатическими группами, этерифицИрованными в простой или сложный эфир окситру1ппам,и либо псевдогалоидами, такими как тр.ифторметилпруппы.

Ацилостатком R2 органической карбоновой кислоты может быть остаток алифатической, ароматической ил.и аралиф,атической карбоновой кислоты, в частности низкоалканкарбонОВой кислоты, а также нивкоалкандикарбоновой или низкоалкендикарбоновой кислоты.

Низший алкил или алкенил содержит в цепи до 7, пред1почт1ительно до 4, углеродных атомов.

Низкоалкилостаткам.и являются, например, метил-, этил-, н-пропил-, изопронил-, н-бутил-, изобутил, ero/j-бутил, трег-бутил, н-пентил, нгептил ,или изОГаптилостатки, в то время как низкоаЛ|Кенилостатки обозначают, например, аллил-, металли;л- иди 2-бутенилостатки.

Циклоалифатические остатки содержат предпочтительно 5-6 атомов углерода в .кольце. Циклоалкилостатками . являются, например, циклопропил-, циклобутнл-, диклопентил-, циклогексил- или циклотептилостатки, а циклоалкенилостатками--2-, 3- или 4-ци.клогептенилостатки. В циклоалкилниз.коалкил-, а также циклоал.кенил1низ1коалке1нилгруппах циклоалжил- и ци1клоалкевилюстат1ки имеют выш.еупо.мянутые значения. Такими rjpynnaiMH являются, например, ци1КЛОПрОТ1ИЛ метил-, 2-ЦИ1Клопе;нтилэтил- или ци1кл1огек1оилмегил-, а тажже 2-1Ц,И1Клопент.анилметил- или 3-|Ц,и;клогексаиил метил oicr атки.

Замещенными в аром атическом кольце фенилнизкоалкил- или фенилнизкоалкенилгруппами являются замещенные бензилостатки, а

1- или 2-фенилэтил- либо цианамилостатки. .

Ацилостатками мо.гут быть остатки таких одноосновных низкоалканкарбоновых кислот, как уксусная, пропионовая или тивалиновая, и двуосновных - например, малоновая, 2-метилянтарн.ая, глутаровая, 3-метилглутароновая, пимелиновая либо янтарная, или низкоал кендика1р|боновых кислот преи1мущественно с 4-7 углеродными атомами, например фумаровая либо малеиновая.

Заместителями алнфатических углеводородных остатков, этерифицированных в простой эфир окситруепами, являются, иапример: низко алкокси-, как метокси-, этокси-, н-про1пилОМСИ-, «-пентилоиси- или н-гексллогксигруппы; низкоалкенилокси, как винилокси- или аллилоксигрунпы; или низкоалкилендиокси-, как, метилендиоксигрупиы. Этерифицированные в сложный э;фир оксИПруппы обозначают, например, ацетилокси- либо пропноннлоксигруппы, или, атомы галоида (фтора, хлора или брома). Циклоалифатические, а ароматические углеводородные остатки, которые могут быть замещены низкоалифатическими остатками, содержат вышеупомянутые низкоалкилгруппы в качестве заместителей.

Замещенные свободными или этерифицированнымн в простой эфир оксигруппами низкоалифатические углеводородные остатки представляют собой окси- или низкоалкоксинизкоалк лостатки, в которых свободная или этерифацированная -в простой эфир окситруппа разделена предпочтителычо, по меньшей мере, 2 углеродными атомами от замещенного такими остатками атома кислорода, , например, 2-оксиэтил, 2- или 3-оксипропил-, 2,3-диОК1СИпропил-, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил, 3-.метоксипропил- или 3-этоксипропилостатками. Замещенные этерифицированными в сложный эфир оксигруппами низкоалифатические углеводородные остатки представляют собой, например, низкоалканоилокси- или галогеннизкоалкилостатки, ,в которых этерифи цирован 1ая в сложный эфир оксигруппа отделена от замещенного такими остатками атома кислорода, но меньшей мере, 2 атомами углерода, как, например, 2-ацетилоксиэтил- либо 2-хлор-этилгруппами.

Заместителями ароматических углеводородных остатков алифатических групп являются, в частности, низкоалкил-, низкоалкилокси-, низкоалкенилокси-, низкоалкилендиокси- или трифторметилгруппа либо атомы галоида, причем имеется одна, две или несколько одинаковых или различных между со-бой групп в качестве заместителей. У монозамещенных ароматических остатков заместитель находится предпочтительно в «-положении.

Эти соединения обладают ценными фармакологическими свойствами.

Способ основан на реакции отщепления сложноэфирной группы или расщепления эпоксигруппы при действии восстанавливающего агента, например на реакции отщелле«ия сульфоэфирной груитпы при действии алюмогидрида лити.я. Он заключается в том, что 5,6-быс-дезоксиО-1ксилогексафуранознд фо рмулы IV; HC-f-Rs CHOR CH-сн где имеют вышеуказанные зиачения, Z-группа RsO-, где Rs вышеуказаияые значения, и Y - грутна, отщепляемая лри восстановлении, или Y и Z вместе означают эпоксигруппу, подвергают действию восстанавливающего агента и -в лолученном соединекии насыщают ненасыщенный низко алифатический остаток углеводорода иили, если жел ательно, в полученном соединенП: 1 ацилоксиостаток в Положении 2 переводят в свободную окси- либо другую а-цилоксигруплу, н/или свободную оксигруппу в Положении 2 переводят в оксигруппу, этерифищированную в сложный эфир- При помощи органической карбоновой кислоты, целевой продукт выделяют в виде смеси аномеров либо разделяют на отдельные аномеры или же переводят в соль обыча1ьши приемами. Восстановительно-отщепл.яемой группой Y является этерифи:цирО|Ван«ая в эфир оксигруопа, в частности органическая сульфогрупла, например п-толуолсульфолрутпа, или атОМ галоида, в частности йОДа. Такие группы отщепляют восстановлением: органическую сульфогруппу - например обработкой литийалЮ|МиниЙ1гидридоМ, атом галоида, в частности йода, - например обработкой водородом в присутствии палладий.катализатОПа. В 5,6-:бис-дезокси-В-кгилогексафураНозиде формулы IV, где группу Y и Z вместе представляют собой зпоксигруопу, эта грушка может быть отщеплена восстановлением, н-апример, водородом в присутствии палладийкатализатора, или гидри1двосстановлением, например, литийалюмипийгидридом с образов анием 6-дезоКСи-В-ксилогексафуранозида, имеющего в положении 5 свободную окси.пруппу. В соединении по изобретению ненасыщенный пизкоалифатический углеводородный остаток, как ниэкоалкенил-, например алилостаток, может быть насыщен, в частности, обработкой .каталически активированным водородом, например водородом, в присутствии палл а ди йката лиз ато р а. В соединениях, согласно изобретению, где Ra - ацилостаток, последний может быть замещен водородом, например, обработкой щелочным средством, как гидроокисью или карбонатом щелочно-земельного либо щелочного металла или окисью серебра, в водной или спиртовой среде. В соединениях же, где R2-атом водорода, свободная оксигруппа может быть этерифицирована в слолшый эфир, например, обработкой ац.илирую цими средствами. Эту реакцию предпочтительно проводят с соединениями, в которых обе группы Rj и Rs - один из органических остатков. Как ацилирующие средства применяют при этом производные кислоты (при дикарбоновых кислотах, например, их произ.водные монокислоты), в частности ангидриды (и внутренние ангидриды как соответствующие кетены), а также галоидаигидриды, особенно хлор ангидриды. Реакцию обмена с ангидридами, например с ангидридом янтарной кислоты, проводят в присутствии кислых или основных катализаторов, например пиридина. Галоидангидриды карбоновой кислоты, например монохлорангидрид янтарной кислоты, подвергают реакции обмена в присутствии связывающих .кислоту конденсадионных средств, таких как третичные основания или ацетат натрия. Та.кже можно этерифицировать в сложный эфир свободную оксилруллу при помощи карбоновых кислот в присутствии таких конденсационных средств, как дициклогексилкарбодиимид, или реакционноспособных эфиров, как сложные эфиры с N-оксиавдино- или N-оксииминосоединениями. например оксисукцинимид. Солями соединений являются соли щелочного металла, например натрия или калия, СОЛИ щелочно-земельного металла, например мапния или кальция, соли аммония, тринизкоалкиламины, например триметил- или т.риэтил амин. Новые соединения можно получать как чистые а- или 3-аномеры или как их смеси. Последние можно разделить на чистые аномеры из-вестным способом, например тонкослойной хроматографией. Описанное выше проводят обычными методами в присутствии разбавителей или растворителей либо без них при охлаждении или нагревании в закрытом сосуде и/или в атмосфере инертного газа, такого как азота. Исходные вещества известны или, если они новы, могут быть из1готовлены по общепринятой методике. Так, исходное соединение формулы IV получают, если в D-ксилогексафуранозе с защищенными, например, при помощи изопропилиденгрупп омсигруплами- в положениях 1 и 2 временно защищают 6-оксигрулпу, например, тр-итилгруппой (обработкой тритилхлоридом в присутствии пиридина). Оксигруппы в положениях 3 и 5 можно этерифи.цировать в простой эфир обработкой реакционноопособйым простым эфиром соответствующего спирта, например соответствующим галоте1нидо:м,(в частности хлоридом или бромидом, а также соответствующим органическим сульфосоединеиием, такцм как п-толуолсульфосоединением,

в присутствии ооновиОГо средства (гидроокись щелочного металла, например едкого натра или кали, карбонат щелочного металла, например карбонат натрия калия, ил.и окись серебра). Защитную грутпу отщепляют в положении 6, например, обработкой слабой кислотой. Можно освободить также 1- и 2-оксигругапы, например, обработкой спиртом в присутствии кислоты Льюиса три одновременной гли1коЗИд.ац«и Ьоксигруппы. В полученном соединении со свободными или экранированными оксигруппами в положениях 1 и 2 свободную оксигруппу в положении 6 .молшо этерифшцировать в сложный эфир, например, с органической сульфоновой кислотой или заменить галоидом, об;работав ее галогенидом, например йодидом калия, Б присутствии основания, например пиридина. Можно также освободить затем оксигруппы в положениях 1 и 2. У1потребляемое как исходный материал соединение формулы IV, где Y и Z .вместе образуют эпоксигруппу, можно -получить, исходя из этерифицированной в простой эфир в положении 3 оксипруппы О-ксИлогеисафуранозы с замещенными оксигруппами в -положениях I и 2, а также 5 и 6.

D-КСилогексафупанозид получают обработкой спиртом в присутствии кислоты Льюиса. В таких В-ксилогексафупанозах или D-ксилогексафуранозидах этерифгицируют в сложный эфир оксигруппу в положении б, например, обработкой галогенидом сульфоновой кислоты, в частности хлоридом толуолсулъфокислоты, в присутствии Основания, например пиридина, и получают 5,б-эпокси-О-к1силогексафуранозы или 5,б-Э1Покси-В-ксилогексафуранозиды с этерифипированной в простой эфир окснгруппой в положении 3 путем обработки, например, низкоалкоксидом, таким каК метоксидом или этоксидом щелочного металла (натрий или калий).

Пример I. К раствору 27,1 г этил-3,5-диО-бензил-6-0 - (4-метилбензилсульфонил) - Dглюкофура1чозида в 200 мл абсолютного лиоксана прибавляют в 4 порциях в течение 1 час при О-5° С 9,5 г литийалюминийгидрида. Реакцию ведут 15 час при комнатной температуре. После охлаждения до О-5° С в смесь вводят по каплям 100 мл этилового эфира уксусной кислоты, перемешивают 2 час и затем прикапывают 36 мл воды. После фильтрования остаток кипятят с 50 мл диоксана и снова фильтруют. Объединенные фильтраты выпаривают под пониженным давлением и остаток дистиллируют. Получают этил-3,5-ди-0бензил-6-дезокси-0-глюкофуранозид в виде светло-желтого масла с т. кип. 200° С/0,2 мм я а 2{ -48±Г (, в хлороформе).

Исходное соединение получают следующим образом.

К раствору 30 г 1,2-О-изопропилиден3-О-бензил-6-О-тритил-сс-В-глюкофуранозы в 150 мл абсолютного диоксана прибавляют 17 г размельченной гидроокиси

калия. После нагревания до 70-80°С в смесь вводят по каплям в течение 1 час раствор 33 г бензилхлорида в 50 мл абсолютного диоксана и перемешивают 3 час. Затем добавляют еще 2 раза по 17 г распыленной гидроокиси калия и 33 г бензилхлорида с интервало м в 3 час. После дальнейшего перемешивания в течение 3 час отгоняют избыток бензилхлорида с водяным паром. После охлаждения смесь экстрагируют хлороформом, промывают раствор хлороформа водой, сущат его над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Получают 1,2О-изопропилиден-3,5-О-бензил-6-О - тритил-аD-глюкофуранозу в Еиде темнобурого масла. Rf 0,73 (хлороформ: сложный этиловый эфир уксусной кислоты 85:15).

К раствору 10 г 1,2-0-изопропилиден-3,5ди-О-бензил-6-О-тритил-сс-О - глюкофуранозы

в 100 мл уксусной кислоты прИ .комнатной температуре прибавляют по каплям 21 мл 1 н. раствора соляной кислоты. После охлаждения до О-5°С ее отделяют от образовавшегося осадка и фильтрат обрабатывают 200 мл

воды. Далее его- экстрагируют простым эфиром, эф.ирный раствор промывают насыщенным водным растворолг карбоната натрия н водой, сушат сульфатом натрия и фильтруют продукт через колонну (диаметр 4,5 см, высота 30 см} окиси алюминия (нейтральной), п.ричем тритиловый спирт элюируют сначала простым эфирОМ. После элюирования метанолом и выпаривания получают чистую 1,2-Оизопропилиден-3,5-дибензил-а-0 - глюкофуранозу в виде светло-желто1го м-асла с т. кип. 220° С/0,01 мм и a,f 53±Г (с 1,057, в хлороформе).

Раствор 14,7 г 1,2-О-изопропилиден-3,5-диО-бензИЛ-а-О-глюкофуранозы в 300 мл 1 н. этанольного раствора хлористого водорода оставляют на 16 час при .комнатной температуре, а затем нейтрализуют при О-5° С 10 н. водным раствором гидроокиси натрия, отгоняют большую часть этанола при пониженном давлении и экстрагируют хлороформом. Экстракты хлороформа промывают водным раствором бисульфита натрия и водой, сушат над .сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. В глубоком вакууме отгоняют оставшийся растворитель. Получают этил-3,5-ди-О-бвнзил-В-глюкофуранозид в виде светло-желтого .масл.а с т. кип. 220° С/0,1 M.V. (микродистилляция) и ос ±1° (с 1,057).К раств.ору 39,5 г этил-3,5-ди-0-бензил-Оглюкофуранозида в 250 мл пиридина прибавляют при 5° С в течение 15 мин раствор 19 г «-толуолсульфохлорида в 19 мл сухого хлороформа, не допуская присутствия следов воды,

и оставляют стоять при комнатной температуре. Затем выпаривают реакционную омесь при пониженном давлении и . Остаток экстрагируют хлороформом и промывают его 10%-ным водным раствором сульфата меди, водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают 1при 1по1ниже«ном давлении. В глубоком вакууме три 30°С отгоняют оставшийся растворитель. Получают этил-3,5-ди-0-бензил6-О- {4-.метиЛ|фаН|Илсулыф,онил) - D - глЮ1ко,фуранозид в виде желтоватого масла, которое применяют для синтеза без дальнейшей очистки. Аналогично, используя соответствующие исходные вещества, мож|11о получить следующие соединения: Этил-3,5-ди-О-(4-хлорбензил) - 6 - дезоксиD-глюкофуранозид, оветло-желтое масло с т. кип. 220° С/0,1 мм (ми кродистилляция) и а (c i, в хлороформе), элюированием смесью из хлороформа и этилового эфира уксусной кислоты (85 : 15); чистые аномеры можно разделить тонкослойной хроматографией на силикателе; значение а-аномера Rf 0,57 и а.° -13±Р (, в хлороформе) и р-аномера Rf 0,26 и -102°± ±1° (, в хлороформе); л«-Бутил-3,5-ди- (4-хлорбензил) - б-дезокси-Dглюкофуранозид , светло-лселтое масло, 88±Г (, в хлороформе); Этил-3-0-бензил-5-О - (4-хлорбензил)-6-дезокси-Ь-идофуранозид, .светло-желтое масло с т. кип. 220°С/0,02лж и (с-1,119, в хлороформе); Этил-3,5-ди-0-бензил-6 - дезокси-L - идофураяозид, светло-желтое масло, а -Hi dzl° (с 1,044, в хлороформе). Предмет изобретения Способ получения 6-дезокси-0-ксилогексафуранозидОВ формулы СН-СН

О-В,

45 ,где RJ-алифатический, циклоалифатический. или :циклоали|фатическиалифатичес1кий остаток; - атом водорода или ацильеый остаток; одна из групп Rs и R4 - атом водорода или алифатический, циклоалифатический; циклоалифати-ческиалифатический либо аралифатический остаток, а другая - алифатический, циклоалифатический, циклоалифатически.алифатический аралвфатичеюкий остаток, или И1Х изомеров -6-дезокси-0-глюкофуранозида либо б-дезокси-Ь-ндофураНОЗида, «ли их солей, отличающийся тем, что 5,6-быс-дезокси-О-ксилогексафуранозиды формулы CROR сн-сн рде имеют вышеуказанные значения, Z -группа R40-, где R.I имеет вышеуказанные значения, и Y - группа, отщепляемая при восстановлении, или Y и Z вместе означают эпокситруппу, подвергают действию восстанавливающего агента и выделяют целевой продукт в виде смеси аномеров либо разделяют его на отдельные аномеры или переводят в соль обычными приемами.