СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНИЛИДОВ ДИАЦИЛОКСИБЕНЗОЙНОИКИСЛОТЫ Советский патент 1972 года по МПК C07C235/84 

Изобретение относится к обласМ полуЧе ния новых производных оксибензойной кислоты, в частности анилидов диацилоксибензойной кислоты, которые могут быть использованы в медицинской промышленности.

Предлагается способ получения анилидов диацилоксибензойной кислоты общей формулыO-CO-R В CO--NH О-CO-R где X - водород или галоген; R - нитрогруппа, трифторметилгруппа и (или) атомы галогена; R2 - низший алкил, который в данном случае может быть замешен галогеном, низшим алкоксн-или фенилом, водород, алкенил с 3-6 атомами углерода, циклоалкил с 4-6 атомами С, фенил, ненасышенное гетероциклическое 5- или 6-членное кольцо, алкиламиноили диалкиламино, в которых группы алкила содержат соответственно 1-5 атома С или вместе с атомом азота могут образовыйать нирролидиновое, пиперидиповое, морфолиновое или N-метилпиперазиновое кольцо.

Способ получения вышеуказанных соединений, основанный на известной реакции ацилирования гидроксильных групп, состоит в том, что анилид дигидроксибензойной кислоты общей формулы: онв у1У-со-кн- X он где X и R имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с ацилирующим агентом - карбоновой кислотой, или карбаминовой кислотой, или их ангидридом или хлорангидридом, или изоцианатом в присутствии конденсирующего средства с последующим выделением целевого продукта известным приемом. Процесс можно проводить в среде органического растворителя при нагревании не выше температуры кипения растворителя. В качестве конденсирующего средства применяют третичные амины, серную кислоту, сульфокислоту, полифосфорную кислоту или безводный хлористый цинк.

Соединения формулы I представляют собой кристаллические бесцветные вещества, нерастворимые или малорастворимые в воде.

1. 4-Хлора1-1Илид З-нитро-2,6 лиацетоксибензойной кислоты.

15,5 г 4-.хлоранилида 3-н1ггро-2,6-дигидроксибеизойиой кислоты, 40 мл уксусного ан|-идрида и три капли концеитрированиой иагревают 70 лшн до 85°С. После охлаждения добавляют 120 мл воды, отсасывают осажденные кристаллы, промывают и.х 50 мл воды, сушат и перекристаллизовывают из бензола. Получают 15,2 г 4-хлоранилида З-иитро-2,6диацетоксибензойной кислоты, точка текучести 144°С.

Пример 2. 3,5-Бнстрифторметиланилид 3-иитро-2,6-диацетоксибензойной кислоты.

60 г 3-нитро-2,6-дигидроксибензойной кислоты 5,6-бистрифторметилаиилида, 100 мл уксусиого ангидрида и 10 мл хлористого ацетила нагреваются вместе 3,5 час до 90°С. Раствор выпаривается в вакууме и маслянистый остаток растворяется в двойном объеме бензола. После выпаривания этого раствора получают твердый остаток, который сначала перекристаллизовывается из бензола, а затем из метанола. Получают 46 г 3,5-бистрифтор.метиланилида 3-нитро-2,6-диацетоксибензойиой кислоты, точка текучести 169-170°С.

Аналогичным образом получают 3,5-бистрифторметиланилид 3-нитро-2,6-динропиоиилоксибеизойной кислоты, точка текучести .

Пример 3. 3,5-Бистрифторметиланилид 3-нитро-2,6-дикапронилоксибензойнойкисЛОТ1Л.

41 г 3,5-бистрифторметиланилида 3-нитро2,6-дип1дроксибензойной кислоты, 5 г безводного хлористого цинка, 150 мл бензола и 55 г хлорангидрида капроновой кислоты нагреваются вместе 7 час с флегмой. Еще горячий раствор фильтруется и выпаривается в вакууме. Остаток нерекристаллизовывается из такого :ке объема динзонропилового эфира. Получают 30 г 3,5-бистрифторметиланилил;а 3-нитро-2,6-днкапронилоксибензойной кислоты, точка текучести 95°С.

П р и м е р 4. 2,4,6-три.хлоранилид 3-нитро2,6-д| ацетоксибензойной кислоты.

В смесь из 75 г 2,4,6-трихлоранилида 3-и1ггро-2,6-дигндрооксибензойной кислоты, 160 мл тетра.метиленсульфона и 15 г безводного хлористого цинка закапывают при перемешивании 95 мл уксуспого ангидрида, так чтобы температура не превышала и перемеишвают еще 3 час при 85°С. После охлаждения добавляют 600 мл воды, прнчем осаждается .масло, которое приблизительно через 1 час становится твердым. Сырой продукт отсасывают, промывают 300 мл воды и перекристаллизовывают на метанола. Получают 46 г 2,4,6-трнхлоранилида 3-нитро-2,6-днацетоксибензойной кислоты, точка текучести 191°С.

Пример 5. 2,4,6-Трихлоранилид 3-нитро2,6-дибензоилоксибензойной кислоты.

90 мл тетраметиленсульфона, 30 мл пиридина и 38 г 2,4,6-трихлоранилида З-нитро-2,6дигидроксибензойной кислоты перемешиваются вместе при 50С. В образовавшийся раствор закапывают 34 г хлористого бензоила так, чтобы температура не превышала 70°С, и перемешивают еще 2 час при 50°С. После

охлаждения разбавляют 450 мл воды, сливают водный раствор, кипятят с 200 мл метанола и оставляют кристаллизовываться. Осажденные кристаллы отсасываются, промываются 50 лгл метанола и перекристаллизовываются из метанола. Получают 46 г 2,4,6-трихлоранилида 3-нитро-2,6-дибензоилоксибензойной кислоты, точка текучести (разложение) . П р и м ер 6. 3,5-Бистрифторметиланилид

3-нитpo-2,6-ди-(N-мeтилкapбaмилoкcи) - бензойной кислоты.

45 г 3,5-бистрифторметиланилида 3-нитро2,6-дигидроксибензойной кислоты, 350 мл ацетона, 0,5 мл пиридина и 25 г метилизоцианата

нагреваются вместе 10 мин до 40°С. Сначала образуется раствор, позднее начинается кристаллизация, которая заканчивается при комнатной температуре через 6 час. Кристаллы отсасывают и промывают 80 мл ацетона. Получают 36 г 3,5-бистрифторметиланилида 3-нитpo-2,6-ди-(N - метилкарбамилокси)-бензойной кислоты, точка текучести 226°С (разложение). П р и м е р 7. 3,5-.Бистрифторметиланилид

3-HHTpo-2,6-6HC-(N,N - днэтилкарбамилокси)бензойной кислоты.

В 50 г 3,5-бистрифторметиланилида 3-нитро-2,6-дигидроксибензойной кислоты в 135 мл пиридина закапывают нри перемешивании в

течение 25 мин 45 г хлорангидрида Ы,Н-диэтилкарбаминовой кислоты. Дополнительно перемешивают 30 мин при комнатной температуре и 3 час при 70°С. После охлаждения разбавляют 800 мл воды, твердый продукт отсасывают, промывают 150 мл воды и после сушки перекрнсталлизовывают из диизопронилового эфира. Получают 45 г 3,5-бистрифторметиланилида 3-нитро-2,6-бис- (N,Nдиэтилкарбамилокси)-бензойной кислоты, точка текучести 139-141°С.

Пример 8. 4-Хлоранилид 5-йод-З-нитро2,6-диметоксибензойной кислоты.

А. 30,8 г 4-хлоранилида 3-нитро-2,6-дигидроксибензойной кислоты, 230 мл ледяной

уксусной кислоты и 16,2 г монохлорида йода нагревают нри перемешивании 7 час до 90°С. После охлаждения осажденные кристаллы отсасываются н промываются 50 мл ледяной уксусной кислоты, затем 50 мл метанола. Получают 34,2 е 4-хлоранилида 5-йод-3-нитро2,6-дигидроксибензойной кислоты, точка текучести 190-19 ГС.

цинка нагреваются вместе 20 мин до 85°С. После охлаждения почти бесцветные кристаллы отсасываются и промываются 8 мл метанола. Получают 7,5 г 4-хлоранилида 5-йод-Знитро-2,6-диацетоксибензойной кислоты, точка текучести 201°С.

Пример 9. 4-Броманилид 3-нитро-2,6-бис(фуроидокси) -бензойной кислоты.

В смесь из 25 г 4-броманилида З-нитро-2,6дигидроксибензойной кислоты, 70 мл тетраметиленсульфона и 30 мл пиридина закапывают в течение 20 мин при перемешивании 30 г хлорангидрида фуран-2-карбоновой кислоты, так чтобы температура не превышала 40°С. Перемешивают 2 час при комнатной температуре разбавляют 400 мл воды, сливают водный раствор и перемешивают оставшееся масло 1 час с 120 мл метанола, причем начинается кристаллизация. Кристаллы отсасываются и промываются 45 мл метанола. Получают 30 г 4-броманилида-3-нитро-2,6бис-(фурилокси)-бензойной кислоты, точка текучести 19ГС.

Пример 10. 3,5-Бистрифторметиланилид З-нитро-2,6-бис - (пиперидинокарбонилокси)бензойной кислоты.

В 50 г 3,5-бистрифторметиланилида 3-нитро-2,6-дигидроксибензойной кислоты в 135 мл пиридина закапывают при перемешивании 49 г хлорангидрида пиперидин N-карбоновой кислоты так, чтобы температура держалась при 40-45°С. В заключение перемешивают еще 2 час при 70°С, охлаждают, разбавляют 750 мл воды и сливают водный раствор. Оставшееся масло разбавляется 100 мл этанола и подвергается кристаллизации. Кристаллы отсасываются и промываются 60 мл этанола. Получают 50 г 3,5-бистрифторметиланилида 3-нитро-2,6-бис - (пиперидинокарбонилокси)-бензойной кислоты, точка текучести 166°С.

Аналогичным образом получают:

3,5-Бистрифторметиланилид З-нитро-2,6дибутирилоксибензойной кислоты,

3,5-Бистрифторметиланилид - З-нитро-2,6диклогексилоксибензойной кислоты,

3,5-Бистрифторметиланилид 3-нитро - 2,6бистиенил-{3)-оксибензойной кислоты.

3,5-Бистрифторметиланилид 3-нитро - 2,6биспирролидинокарбонилоксибензойной кислоты.

Предмет изобретения

Способ получения анилидов диацилоксибензойной кислоты обш,ей формулы

0 O-CO-R

R

10

j -co--NH ;

O-CO-R

где X - водород или галоген;

R - нитрогруппа,трифторметилгруппа

и (или) атомы галогена;

R - низший алкил, который в данном случае быть замеш,ен галогеном, низшим

алкокси или фенилом, водород, алкенил с 3-6 атомами углерода, циклоалкил с 4-6 атомами С фенил, ненасыщенное гетероциклическое 5- или 6-членное кольцо, алкиламиноили диалкиламино, в которых группы алкила

содержат соответственно 1-4 атома С или вместе с атомом азота могут образовывать пирролидиновое, пиперидиновое, морфолиновое или N-метилпиперазиновое кольцо, отличающийся тем, что, анилид дигидроксибензойной кислоты общей формулы

ОН

R

J CO-NH- Ц X ОН

где X, R имеют вышеуказанные значения) подвергают взаимодействию с ацилирующим агентом - карбоновой кислотой или карбаминовой кислотой, или их ангидридом или хлорангидридом, или изоцианатом в присутствии конденсирующего средства с последующм выделением целевого продукта известным приемом.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в среде органического растворителя при температуре не выше температуры кипения растворителя.