СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БОРСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ Советский патент 1970 года по МПК C07F5/02 

Изобретение относится к области получения соединений, которые могут найти применение в качестве физиологически - активных веществ.

Предлагается способ получения борсодержащих гетероциклических соединений формулы, где Z-конденсированное о-фениленовое, нафтиленовое или тиениленовое кольцо, 15 замещенное алкильной группой, атомом галогена, этерифицированной окси- или меркаптогруппой, аралкильной или арилсульфонильной группой, нитро- или ациламиногруппой;20 RI-аминогруппа, ациламиногруппа, или алкильная группа, содержащая от 1 до 3 атомов углерода, преимущественно аминогруппа или ациламиногруппа; R2-атом галогена, трифторметильная 25 группа или алкильная группа, содержащая от 1 до 3 атомов углерода;

или конденсированное кольцо о-фенилена;

R4каи их солеи, полученных взаимодействием с едкими щелочами или органическими основаниями. Способ заключается в том, что соединение общей формулы ,.--N/U-- Г где Z имеет вышеуказа 1ное значение, а X и Y - одинаковые или различные, являются гидроксильной группой, этерифицированной

яХ

H,N - КН-Sо ,

Rj

где R2 и Кз имеют вышеуказанное значение, а Rs - аминогруппа, ациламиногрунпа, алкильная группа, содержащая от 1 до 3 атомов углерода, нитрогруппа или карбоксамидогруппа, в присутствии растворяющего или суспендирующего средства, например спирта диоксана, бензола, при температуре не выше температуры кипения реакционной массы с удалением образовавшихся в ходе реакции воды или соединения формулы Y-X путем азеотронной дистилляции, например с бензолом, и полученный продукт, содержащий нитрогрунпу или карбоксамидогруппу, известным приемом восстанавливают, а остаток X переводят S группу OR4, например обработкой щелочью, с последующим выделением целевого продукта известным способом.

Пример 1. Смешивают раствор 15 г о-формилфенилборной кислоты в 50 лгл горячего этанола и раствор 20 г 2,4-диметилбензолгидраз,ида сульфокислоты в 200 мл горячего этанола. Кипятят реакционную смесь в течение нескольких мин с обратным холодильнико.м, после чего охлал дают. Отфильтровывают осадок и выкристаллизовывают его из толуола. Получают 1-окси-2-(2,4-диметилфенилсульфонил)-бензо-2,3,1-диазоборин, плавящийся при 152-154°С. Выход 79%.

Пример 2. Поступают в соответствии с примером 1. Однако используют в.место 2,4-диметилбензолгидразида сульфокислоты 21,4 г 2,4,6-триметилбензолгидразида сульфокислоты и кристаллизуют лродукт из этанола. Получают 1-ОКСИ-2- (2,4,6-триметилфенилсульфонил)-бензо-2,3,1-диазоборин с т. пл. 153- 155°С. Выход 82%.

Пример 3. Смесь 149,8 г о-формилфенилборной кислоты и 265,6 г 2-хлор-4-ацетаминобензолгидразида сульфокислоты смешивают лри помешивании с 1 л нагретого до 30°С диметилформамида. После 30 лшн перемешива«ия добавляют понемногу к получившемуся раствору (при дальнейшем перемешивании) 1 л горячей ВОДЫ, после чего охлаждают и фильтруют. Осадок промывают метанолом, высушивают воздухом и растворяют в 900 гл горячего диметилформамида. При хорошем перемешивании добавляют 400 мл горячей воды, охлаждают и фильтруют. Получают плавящийся при 253-254°С с разлол ением 1-окси-2-(2-хлор-4 - ацетаминофенилсульфонил)бензо-2,3,1-диазоборин. Выход 300 г, что соответствует 75% от теории.

Пример 4. 200 г продукта из примера 3 суспендируют в 2,3 л метанола и после добавления 800 мл концентрированной соляной кислоты при хорошем перемешивании нагревают до кипения. После кипения в течение 30-35 мин реакционную смесь охлаждают льдом, снова перемешивают 1 час. Затем

|фильтруют, осадок хорошо промывают метанолом и высушивают. Продукт растворяют в 500 мл горячего диметилформамида и понемногу добавляют 300 .мл горячей воды. Оставляют остывать, фильтруют, осадок промывают метанолом, после чего сушат в вакууме. Получают 150 г (84% от теории) 1-окси-2-(2-хлор4-аминофенилсульфонил) -бензо-2,3 1-диазоборина, т. пл. 256-258°С (с разложением).

Пр.и .м ер 5. Пагревают смесь 4,8 г 2-метил4-ацетаминобензол гидр азида сульфокислоты (т. пл. 152-153°С с разложением), 3,3 г о-формилфенилборной кислоты и 10 мл диметилформамида. Получившийся прозрачный раствор выдерживают горячим еще в течение 10 мин. Медленно добавляют при помешивании 50 мл горячей воды, охлаждают, фильтруют, осадок промывают водой, затем метанолом и высушивают воздухом. Получают 4 г (53% от теории) 1-окси-2-(2-метил-4-ацетаминофенилсульфонил)-бснзо-2,3,1 - диазоборина, т. пл. 196-198°С.

Пример 6. 50 г продукта, полученного в примере 5, кипятят в течение 20 .мин. с обратным холодильником со смесью 600 мл метанола и 200 мл концентрированной соляной кислоты. Полученный раствор медленно при помешивании разбавляют 1,5 л горячей воды и затем охлаждают. Осадок отфильтровывают через Несколько час, промывают водой и метанолом и высушивают воздухом. Получают 23 г (52% от теории) 1-гидрокси-2-(2-метил4-аминофенилсульфонил)-бензо - 2,3,1 - диазоборипа, т. пл. 187-188°С.

Пример 7. 2,7 г трифторметил-4-нитробензолгидразида сульфокислоты (т. пл. 103- 104°С с разлол1ением) и 2 г о-формилфенилборной кислоты растворяют в 5 мл диметилформамида. Через 10 мин раствор при помешивании медленно разбавляют 30 мл горячей воды, а затем охлаждают. Осадок промывают водой, растворяют в 10 мл диметилформамида и выделяют добавкой 60 лгл воды. Получают 1,6 г (40% от теории) 1-гидрокси-2-(2-трифторметил-4-нитрофенилсульфонил)-бензо - 2, 3,1-диазоборипа, т. пл. 159-160°С.

Пример 8. 18 г продукта, полученного в соответствии с примером 7, растворяют при 50-60°С в 150 мл ледяной уксусной кислоты. Добавляют при хорошем перемешивании 10 г порошка железа, поднимают температуру до 70-80°С и выдерживают смесь при этой температуре в течение 45 мин. После добавки 200 мл воды охлаждают, а затем фильтруют. Осадок промывают водой и в заключение обрабатывают 35 мл диметилформамида. В фильтрат медленно добавляют 70 мл горячей воды, а затем охлаждают. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 10 г (60% теории) 1-окси-2-(2-трифторметил4-аминофенилсульфонил)-бензо - 2,3,1-диазоборина, т. пл. 244-246°С (с разложением).

гида и 12 г 2-хлор-4-нитробензолгидразида сульфокислоты (т. пл. 135-137 С с разложением), растворенных в 100 мл диметилформамида и нагретых до 70-80°С. Этот раствор затем .медленно при номешивании разбавляют 15 мл воды, охлаждают и фильтруют. Осадок .промывают водой и высушивают. Получают 15 г (83,5% от теории) 1-окси-2-(2--хлор-4нитрофенилсульфонил) - 7 - метилбензо - 2,3,1диазоборина, т. нл. 209-211°С.

Пр и м е р 10. 15 е нродукта, полученного по примеру 9, растворяют при 100°С в 400 мл ледяной уксусной кислоты, а затем при 90- 100°С добавляют порциями за 30 мин 10 г порошка железа. Через следуюшие 45 мин добавляют 100 мл кипящей воды, охлаждают и фильтруют. Осадок обрабатывают 75 мл диметилсульфоксида и активированным углем. После фильтрации фильтрат разбавляют 50 мл горячей воды и охлал дают. Получившийся осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме. Получают 11 г (79,6% от теории) 1-окси-2-(2-хлор-4-аминофенилсульфонил)-7-метилбензо-2,3,1-диазоборина, т. пл. 260--262°С (с разложением).

Пример 11. 7,5 г о-формилфенилборной кислоты и 10 г 2-хлор-4-нитробензолгидразида сульфокислоты растворяют в 50 мл диметилформамида. Через 10 мин добавляют активированный уголь, фильтруют и медленно при помешивании разбавляют фильтрат 40 мл горячей воды. После охлаждения фильтруют, а осадок растворяют в 50 мл диметилформамида. Этот раствор разбавляют 40 мл горячей ВОДЫ, охлаждают, а осадок отфильтровывают. Получают 12 г (82% от теории) 1-окси-2-(2хлор-4-нитрофенилсульфонил) -бензо - 2,3,1-диазоборина т. пл. 210-212°С. При восстановлении этого продукта в соответствии с примером 10 получают продукт, подобный тому, который получают по примеру 4.

Пример 12. 3 2 2-фор.мил-5-метоксифенилборной кислоты (т. пл. 165-168°С с разложением; получают, исходя из 2-бром-4-метоксибензальдегида) и 3,8 г 2-хлор-4-питробензогидразида сульфокислоты, растворенных в 20 мл диметилсульфоксида. Через 10 мин медленно при помешивании добавляют 20 мл горячей воды. Осадок после охлаждения реакционной смеси отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 4 г (67% от теории) 2,3,1-диазоборина, т. пл. 199-201°С.

Пример 13. 4 г продукта, полученного по примеру 12, растворяют при 100°С в 100 мл ледяной уксусной кислОты. Зате.м при этой температуре, хорошо перемешивая, порциями в течение 20 мин добавляют 4 г порошка железа. Через последующие 10 мин добавляют 100 г железа, фильтруют, а осадок обрабатывают 40 мл горячей воды, охлаждают, отфильтровывают. Промывают его водой и сушат в вакууме. Получают 2,3 г (62% от теории) 1-окси-2-(2-хлор-4-аминофенилсульфонил)-7-метокси-бензо-2,3,1-диазоборина, т. пл. 258-261 °С (с разложением).

Пример 14. 6 г 2-формил-З-тиенилборной кислоты и 10 г 2-хлор-4-ацетамипобензолгидразида сульфокислоты растворяют в 60 мл диметилформамида. Через 15 мин смесь медленно при помешивании разбавляют 300 мл горячей воды. Оставляют остывать на некоторое время при комнатной температуре. Осадок отсасывают, промывают водой и сушат. Затем продукт обрабатывают диметилформаМИДОМ (30 мл) и активированным углем. После фильтрации в фильтрат добавляют 150 мл горячей воды. Этот процес очистки повторяют еще раз. Получают плавящийся с разложением при 239-241 °С 1-окси-2-(2хлор-4-ацетаминофенилсульфонил)-тиено - 2, 3,е-2,3,1-диазоборин. Выход продукта 5 г (35% от теории).

Пример 15. 4 г продукта, полученного в соответствии с -примером 7, растворяют в

75 мл диметилформамида и после добавки никеля Рэнея гидрируют при 40°С и нормальном давлении. По окончании введения водорода катализатор отфильтровывают, а объем фильтрата доводят до 30 .ил Добавляют 70 мл

воды, фильтруют и хорошо про.мывают осадок водой. Получают продукт, аналогичный примеру 8, с выходом 8,2 г (86,8% от теории).

Пример 16. 4 г продукта, полученного аналогично примеру 7, растворяют в 300 мл

ледяной уксусной кислоты и после добавки 5%-ного палладпрованного угля гидрируют при 40°С и нормальном давлении. По окончании введения водорода катализатор отфильтровывают, а фильтрат выпаривают в вакууме досуха. Осадок растворяют в 25 мл диметилформамида и разбавляют раствор 75 мл воды. Получают продукт, аналогичный примерам 8 и 15, с выходом 3,3 г (89,5% от теории). Пример 17. Из-за присутствия гидроксильной группы, связанной с атомом бора, соединения формулы 1 способны образовывать соли с основаниями, тогда R.J будет катионом. Папример, можно получать растворы солей соединения формулы 1 путе.м перемешивания

их с 1 N раствором едкого натра или едкого кали, с водными растворами аммиака или органических оснований, как например триэтиламина, этилендиамина, диэтаноламина и т. д., в течение небольшого промежутка времени.

Предмет изобретения

1. Способ получения борсодерлчащих гетероциклических соединений фор.мулы

где Z-конденсированное о-фениленовое, нафси- или меркаптоГруппой, аралкильной группой, или арилсулЬфонильной группой, нитрогруппой или ациламиногруппой;

аминогруппа, ациламиногруппа или алкильная группа, содержащая от 1 до 3 атомов углерода преимущественно аминогруппа или ациламиногруппа;

атом галогена, трифторметильная группа или алкильная группа, содержащая от 1 до 3 атомов углерода;

атом водорода, галогена, трифторметилБная группа, алкильная группа, содержащая от 1 до 3 атомав углерода или конденсированное кольцо о-фенилена;

-атом водорода, одновалентного катиона или, группы

f

-so,-

отличающийся тем, что соединение формулы

В-У

где Z имеет вышеуказанное значение, а X и Y - одинаковые или различные, и являются гидроксильной группой, этерифицированой

гидроксильной группой ИЛИ атомом галогейа, подвергают взаимодействию с гидразидом сульфокислоты формулы

H,H-NW-50

где На и Rs имеют вышеуказанное значение, а RS--аминогруппа, ациламиогруппа, алкильная группа, содержащая от 1 до 3 атомов

углерода, нитрогруппа или карбоксамидогруппа, в присутствии растворяющего или суспендирующего средства, например спирта, диоксана, бензола, при температуре ие выше температуры кипения реакционной массы с удалением образЬвавЩйХся в ходе реакции вОДы или соединения формулы Y-X путем азеотропной дистилляции, например с бензолом, и полученный при этом продукт, содержащий нитрогруппу или карбоксамидогруппу, известным приемом восстанавливают с последующим выделением целевого продукта известным способом.

2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что, соединение, содержащее нитрогруппу, восстанавливают с помощью каталитически активированного водорода.

3.Способ по п. 1, отличающийся Тем, что соединение содержащее «арбоксамидогруппу, восстанавливают по методике Гоффмана, обработкой гипохлоритом.