СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ы-ЦИАНАЛКИЛКАРБАМИЛ- БЕНЗИМИДАЗОЛОВ12 Советский патент 1973 года по МПК C07D235/30 

Изобретение относится к области получения новых производных бензимидазола, которые могут найти применение в качестве фунгицндных биоактивных веществ и обладают улучшенными свойствами по сравнению с соединениями аналогичного действия. Предложен основанный на известной реакции способ получения со-цианалкилкарбамилбензимидазолов формулы I CQ--NH-( I --NH-R где R - водород, алкилкарбонил с 1-4 атомами углерода или алкоксикарбонил с 1-5 атомами углерода; R - водород или алкил с 1-4 атомами 20 углерода; X - целое число от 1 до 11, заключающийся в том, что бензимидазолы формулы II 10 15 25 30 где R и ,R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с изоцианатамп формулы III OCN-(CH2 СУ где X имеет указанное значение, с последующим выделением целевых соединений известными приемами. Реакцию получения целевых соединений формулы I целесообразно проводить в инертном, органическом растворителе, например диметилсульфоксиде, диметилформамнде, диметилацетамиде, ацетоне, диэтилкетоне, метилепхлориде, хлороформе, 1,2-дихлорэтане, хлорбензоле, толуоле, ацетонитриле, бензонитриле или этиловом эфире уксусной кислоты, в пределах температуры от -10 до +60°С, предпочтительно от 20 до 40°С, причем третичные амины, как например триэтиламин, диметиламин, пиридин или пиколин, могут присутствовать в качестве катализаторов. Можно осуществлять реакцию в третичном амине, а в случае применения производных 2-аминобе 13имидазолов, в которых R - алкилкарбонил или алкоксикарбоннл, - в избытке цианалкилизоцианата. Вещества, соответствующие изобретению, находятся в таутомерном равновесии и поэтому соответствуют следующим формулам:

CO-NK4CH,)raCO- IH4CH,1-CN

XX

N-ll

Пример 1.

A. Получение этилового эфира N-(6eH.3UMudизолил-2)-карбаминовой кислоты (исходное

вещество)

Гидрохлорид S - бензилизотиомочевины (2 моль) в 800 мл воды и 200 мл ацетонитрила смешивают с 302 г сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты (2,78 моль). К этой смеси прикапывают 25%-иый раствор едкого иатра с такой скоростью, чтобы температура ие превышала +25°С. Прибавление ш,елочи прекраш,ают при достижении рН 8. Дополнительноперемешивают

в течение 80 мин с контролем значения рН. В случае надобпости добавляют еш,е некоторое количество раствора щелочи. В двухфазную смесь добавляют 1,5 л воды и отделяют водную фазу. В тяжелую органическую фазу, которая содержит N-этоксикарбоннл-2-бензилизотиомочевииу и Ы Ы -бис-(этоксикарбонил) -2-бензилизотиомочевииу, вводят 0,5 л воды, 216 г о-фенилендиамина (2 моль), а также 180 г уксусной кислоты и эту смесь, перемешивая, нагревают в течеиие 15 мин до 80-90°С. Эту температуру поддерживают в течение 2 час. После охлаждения отделяют водную фазу, перемешивают пастообразный продукт реакции с водой, а потом с изопропиловым спиртом, после чего отсасывают образовавшиеся кристаллы. Кристаллы промывают изопропиловым спиртом и водой и сушат в вакууме. Получают 335 г сложного этилового эфира iN- (бензимидазолил-2) -карбаминовой кислоты, т. е. 82% от теории. Путем дистилляции промывного раствора, содержащего изопропиловый спирт, получают 156 г бензилмеркаптана (т. кип. 86°С при 16 мм рт. ст..

Б. Получение нитрила ы-изоцианатододекановой кислоты (исходное вещество)

Раствор 40 г нитрила со-аминододекаповой кислоты в 100 мл хлорбензола насыщают хлорводородом, а потом обрабатывают его в течение 2 час при 120°С 45 г фосгена. После пепродолжительпого продувания азотом реакционную смесь дистиллируют. Получают 42,5 г нитрила со-изоцианатододекановой кислоты (т. кип. 124-126,5°С при 0,1 мм рт. ст.}.

В. Получение 2-этоксикарбониламино-3-(лцианундецилкарбамилбензимидазола

7,7 г сложного этилового эфира М-(бензимидазолил - 2) - карбаминовой кислоты (0,0376 моль), 30 мл сухого ацетона и 0,1 мл пиколина смешивают с 10 г нитрила ш-изоцианатододекановой кислоты (0,045 моль) и 10 мл ацетона и перемещивают эту смесь в течение 2 час при . После стояния в течение 18 час разбавляют смесь при 23°С 40 мл ацетона, кристаллы отделяют и промывают лигроином. В отличие от сложного этилового эфира N- (бензимидазолил-2) -карбаминовой кислоты эти кристаллы полностью растворяются в метиленхлориде. Кристаллы высушивают при 40°С (0,1 мм рт. ст.). Получают 13,5 г 2-этоксикарбониламино-З-ы-цианупдецилкарбамилбензимидазола. Найдено, %: N 16,2; О 11,5. Вычислено, %: N 16,37; О 11,23.

Инфракрасный спектр указанного соединения в КВг показывает группу N-П, протон которой находится в водородной связи, в виде широкой полосы поглощения при 3200 см- группу - (СП2)х ири 2920 сж-и 715 см-

группу С О цианупдецилкарбамилового заместителя при 1710 сл, а нитрильную группу при 2240 см-

В спектре отсутствуют полосы -.N C O.

П р и м е р 2,

А. Получение слоокного эфира (бензимидазолил-2)-карбаминовой кислоты (исходное вещество)

1050 г гидрохлорида 2,4-диизопропилбензилизотиомочевины (3,66 моль), 2,2 л ацетонитрила, 1,1 л воды и 734 г метилового эфира хлормуравьиной кислоты (7,77 моль) представляют собой исходную смесь. При наружном охлаждении добавляют 25%-ный раствор едкого натра с такой скоростью, чтобы температура не превышала +25°С и в таком количестве, что значение рН не превышает 8. В течение 30 мин дополнительно перемешивают с

контролем рП. Во время реакции выкристаллизовывается N,№-6Hc- (метоксикарбоиил) 2,4-диизопропилбензилизотиомочевина. При помощи погружного листового фильтра по возмол ности полностью отсасывают жидкую

фазу и иромывают приблизительно 5 л воды. Потом прибавляют 395 г о-фенилендиамина (3,66 моль), 330 г уксусной кислоты и 2,8 л воды в реакционный сосуд и нагревают эту смесь в течение 100 мин до 80-90°С. После

охлаждения выделяют жидкую фазу, а пастообразный продукт реакции промывают один раз водой, а потом изопропиловым спиртом, после чего выделяются кристаллы. Кристаллы отделяют, промывают изопропиловым

спиртом и водой и сушат в вакууме. Выход - 582 г сложного метилового эфира N-бензимидазолил-2)-карбаминовой кислоты. Путем дистилляции из промывного раствора, содержащего изопропиловый спирт, можно получить

480 г 2,4-диизопропилбензилмеркаптана с точкой кипения 70-73°С (0,08 мм рт. ст.).

Вместо гидрохлорида 2,4-диизопропилбензилизотиомочевины можно также применять гидрохлорид 2,5-диизопропилбензилизотиомочевины, причем в качестве побочного продукта получают 2,5-диизопропнлбензилмеркаптан с точкой кипения 88°С (0,11 мм рт. ст.).

Б. Получение 2-метоксикарбониламино-3-а)цианпентилкарбамилбензимидазола

38 г сложного метилового эфира N-(6eH3имидазолил - 2) - карбаминовой кислоты (0,199 моль), 80 мл метиленхлорида, 1 мл пиколина, 30 г нитрила ш-изоцианатокапроновой кислоты (0,218 моль) выдерживают в течение 3,5 час при температуре 40°С. После добавления 300 мл метилеихлорида продукт реакции растворяют. Отфильтровывают от нерастворенного сложного метилового эфира Nбензимидазолил-2-карбаминовой кислоты. Фильтрат смешивают с 200 мл бензина, а метиленхлорид выпаривают в вакууме, полученном с помощью водоструйного насоса, причем выпадают кристаллы. Их отсасывают и промывают небольшим количеством воды и сушат при 40°С (0,1 мм рт. ст.}. Получают 58,5 г 2-метоксикарбониламиио-З-а) - цианпеитилкарбамилбензимидазола.

Найдено, %: N 21,2; О 14,5.

Вычислено, %: N 21,26; О 14,57.

Инфракрасный спектр полученного соединения в КВг -ноказы.вает группу N-И при 3290 см- группу - (СН2)х при 2940 сл1- и 710 см, нитрильную группу при 2240 , а группу со-цпанпентилкарбамилового заместителя при 1715 слг группы O C N спектр ие показал.

П р и м е р 3.

Получение 2-эгоксикарбониламино-3-а цианпентилкарбамилбензимидазола

31,8 г сложного этилового Эхфира Ы-(бензимидазолил-2)-карбамиповой кислоты, 17 г ппколнна и 250 мл диметилформамида смешивают с 25 г нитрила т-изоцианатокапроноБой кислоты и выдерживают в течение 3 час при температуре 60°С. Раствор фильтруют, а после стояния в течение 16 час нри комнатной температуре разбавляют его 2 л воды. Выпавшие кристаллы отделяют, иромывают водой н 50%-ным водным анетонитрилом и сушат при 60°С (0,1 мм рт. ст.).

Получают 46,5 г 2-этоксикарбониламиио-Зю-цианпеитилкарбамилбензпмидазола.

Найдено, %: N 20,5; О 14,2.

Вычислено, %: N 20,4; О 13,98.

Инфракрасный спектр получе1П Ого соединения в КВг показывает сильно ассоциированную группу N-П при 3200 см- группу - (СПгЬ при 2930 слг и 720 см- нитрильпую группу при 2240 см , а группу С 0 цианпентилкарбамилового заместителя при 1715 еж-.

Пример 4,

Аналогично примерам 1-3 получают нз метилового эфира Ы-(5-метнлбензимпдазолил2)-карбаминовой кислоты смесь 2-метокснкарбониламино-З-со-цианпентилкарбамил-5- метилбензимидазола и 2-метокснкарбониламппо3-сй-цианпентилкарбамил - 6 - метилбензимидазола с точкой плавления (разложения) при 122°С.

Инфракрасный спектр смеси указанных соединений показывает группу -(СН2)х прп 2930 см, нитрильпую группу при 2240 см и две полосы со-цианпентилкарбамилового заместителя при 1710 см и 1735 с., группы 0 C N спектр не показал.

Пример 5.

Диалогично нрпмерам 1-3 нолучают 2-пропиониламиио-3 - со - цианпентилкарбамнлбензнмпдазол.

Найдено, %: N 21,4; О 9,82. Вычислено, %: N 21,38; О 9,77. Инфракрасный спектр полученного соеднисиия в КВг иоказывает сильно ассоцннрованную полосу N-П при 3200 c.«-, грунпу

-(СН2)х ири 2935 см-., нитрильиую группу при 2240 , а группу С О ш-цианпентилкарбамилового заместителя ири 1710 .

П р и м е р 6.

}олучение 1-а -цианпен.тилкарбамил-2-аминобензимидазола

К 13,3 г 2-амииобензимидазола (0,1 моль) в 140 мл ацетоннтрпла н 0,1 мл пиколнна прп

-10°С добавляют 14 г нитрила ш-изоциапатокапроповой кислоты. Сначала перемешивают в течение часа при , потом медленно повышают температуру. После стояния в течение 18 час при комиатной темиературе отделяют кристаллы, промывают их небольипвт количеством ацетонитрнла и водой и сушат при 50°С (0,1 мм рт. ст.}.

Получают 25,5 г 1-ш-цианпентнлкарбамил-2аминобепзпмидазола; т. нл. (разложение) 110°С.

Найдено, %: N 25,9; О 6,17. Вычислено, %: N 25,85; О 5,9. Инфракрасный спектр полученного соедпнення в КВг показывает двойную полосу группы N-На при 3418 см и 3430 слг а также при 1600 см- группу - (CHs) при 2930 с.«-, питрнльную группу при 2245 см- группу С О со-циаипентилкарбамилового заместителя в виде плеча прп 1705 см-. Спектр не показывает группы O C N.

Пример 7.

Получение 2-амино-3-к -цианпентилкарбамил5-метил бензи.мидазол а

29,4 г 2 - axiiHiio - 5 - метилбензимидазола (0,2 моль и 250 мл метнлеихлорида смешивают нри -15°С с 28 г нитрила ю-изопианатокапроновой кислоты (0,203 моль}. Перемешивают приблизительно в течение 90 мин при 0°С, потом повышают температуру и поддерживают в течение суток комиатпую температуру. Кристаллы отделяют при 0°С и промывают 150 мл метпленхлорида и водой. Получают 52 г 2-амиио-3-й)-циаппентилкарбамил-5метилбензимидазола, т. пл. (разложение) 110°С. Найдено, %: N24,2; О 5,66. Вычислено, %: N 24,54; О 5,61. Инфракрасный спектр полученного соединения в КВг показывает группу N-Н2 при 3430 сж-1 и 1608 см- группу - (СН2)х нри 2940 см и 705 , нитрильную группу при 2240 см-, а группу С 0. т-цианпентилкарбамилового заместителя в виде плеча при 1705 см-. Группы 0 спектр не показал. Предмет з о б р е т е п и я Способ получения ш-цианалкилкарбамилбензимидазолов формулы I CO-NH-(CH7)rilif I Л C-NH-K где R - водород, алкилкарбонил с 1-4 атомами углерода или алкоксикарбонил с 1-5 атомами углерода; R - водород или алкиловый радикал с 1-4 атомами углерода; X - целое число от 1 до 11, отличающийся тем, что бензимидазолы формулы I где R и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с изоцианатами формулы III 001-(СН7).-СК где X имеет указанные значения, с иоследующим выделением целевых продуктов известными приемами.